Гомоцистеинемия, ишемическая болезнь сердца и её основные факторы риска в Сибирской городской популяции – часть 1

Медицина      Постоянная ссылка | Все категории

На правах рукописи

Мотина

Оксана Викторовна

ГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ, ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА И ЕЁ ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА В СИБИРСКОЙ ГОРОДСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ

14.00.06кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Новосибирск – 2007

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательский институт терапии Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук (Новосибирск)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Симонова Галина Ильинична

Научный консультант:

доктор медицинских наук Рагино Юлия Игоревна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Бондарева Зоя Геннадьевна

доктор медицинских наук, профессор Аверко Нина Николаевна

Ведущая организация: ГУ Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра СО РАМН

Защита диссертации состоится «_____» _________ 2007 г. в _____часов на заседании Диссертационного совета Д 001.029.01 при ГУ Научно-исследовательский институт терапии СО РАМН по адресу: 630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова 175/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научно-исследовательский институт терапии СО РАМН.

Автореферат разослан «____»_________ 2007 г.

Секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук Кузнецов А. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) атеросклеротического генеза и их осложнения продолжают оставаться основной причиной заболеваемости и смертности среди населения во всем мире (Stander O., Herrmann W. et al., 2003) и в России (Оганов Р. Г. и др., 2004; Харченко В. И. и др., 2005). Поэтому, продолжается поиск новых факторов риска, своевременное выявление которых позволило бы снизить уровень смертности от этих заболеваний. Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) представляет собой один из новых метаболических факторов риска ССЗ, который, на сегодняшний день, активно изучается (Костюченко Г. И., Баркаган З. С., 2004; Баранова Е. И., Большакова О. О, 2004; Lewis S. J., Ebrahim S. et al., 2005; Wald D. S. et al., 2005).

В 1964 году был выявлен генетический дефект фермента цистатионин-ß-синтетазы, который вызывал выраженную ГГЦ и гомоцистинурию (Mudd S. H. et al., 1964). Пациенты с таким дефектом ещё в детском возрасте имели ранний атеросклероз, окклюзирующие заболевания артерий и частые рецидивирующие тромбоэмболии. Более чем у 50% пациентов были ССЗ с осложнениями и около 25% пациентов умирало от них в возрасте до 30 лет (Gibson J. B. et al., 1964; Schimke R. N. et al., 1965). В 1969 году K. McCully при описании у пациентов с ГГЦ сосудистой патологии отметил выраженную пролиферацию гладкомышечных клеток, прогрессирующий аортальный стеноз и изменения в системе гемостаза (McCully К., 1969). Вообще гипергомоцистеинемия, гомоцистинурия, атеросклероз, а также психические расстройства наблюдались практически у всех пациентов с генетическими дефектами метаболизма кобаламина (витамина В12) и у пациентов с дефицитом цистатионин-ß-синтетазы (Mudd S. H. et al., 1981; Rosenblatt D. S. et al., 1990, 1999; Rozen R., 1996, 2000).

Эпидемиологические популяционные исследования продемонстрировали связь выраженного повышения уровня гомоцистеина (ГЦ) крови с ССЗ, а также с осложнениями беременности, дефектами нервной трубки и другими врожденными дефектами развития, разными нервно-психическими заболеваниями, когнитивными расстройствами у пожилых людей и с увеличением сердечно-сосудистой смертности (Wald N. et al., 1998; Ridker P. M. et al., 1999; Tribouilloy C. M. et al., 2000; Willinek W. A. et al., 2000; Nygard O. et al., 2001). Однако, данные проведенного мета-анализа при изучении связей ГГЦ с ишемической болезнью сердца (ИБС) и полиморфизмом метилтетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) 677C→T (Lewis S. J., Ebrahim S., Smith G. D., 2005), не показали наличие какой-либо связи между этими параметрами в Европе, Северной Америке и Австралии. Поэтому, вопрос о связи гипергомоцистеинемии с ИБС остается открытым.

К настоящему моменту изучена взаимосвязь ГГЦ с дефицитом фолиевой кислоты и витаминов группы В (Verhoeff B. J. et al., 1998; McQuillan B. M. et al., 1999; Bolander-Gouaille C., 2002). Известно также, что гомоцистеин, окисляясь, может потенцировать окисление липопротеинов низкой плотности (ЛНП), нарушение эндотелиальной функции, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, активацию тромбоцитов и коагуляционного каскада (Mayer Е. et al., 1996; Booth G., Wang E., 2000). Однако, связь уровня ГЦ с жирорасворимыми антиоксидантами, играющими важную роль в процессах окисления липидов и липопротеинов, практически не изучена. Обозначенные вопросы делают актуальными дальнейшие исследования в этой области.

Цель исследования

Изучить уровни гомоцистеина крови и распространенность гипергомоцистеинемии в городской сибирской популяции, исследовать возможную связь гомоцистеинемии с ишемической болезнью сердца и ее основными факторами риска.

Задачи исследования

1. Изучить уровни гомоцистеинемии и распространенность гипергомоцистеинемии у взрослых мужчин и женщин (45-69 лет) на примере популяционной выборки г. Новосибирска.

2. Исследовать возможные связи гипергомоцистеинемии с ИБС и ее основными факторами риска, а также с мозговым инсультом в анамнезе.

3. Исследовать связь гомоцистеинемии с некоторыми окислительно-антиоксидантными параметрами в разные периоды года.

4. Изучить возможные связи гомоцистеинемии с потреблением растительной пищи, содержащей фолиевую кислоту и витамины группы В.

Научная новизна

Впервые в Сибирском регионе проведено исследование уровней гомоцистеинемии, как, безусловно, нового и значимого фактора риска развития и прогрессирования ССЗ атеросклеротического генеза и оценка распространенности гипергомоцистеинемии на популяционном уровне. Установлена высокая распространенность гипергомоцистеинемии в популяционной выборке жителей г. Новосибирска.

Подтверждена положительная корреляционная связь гомоцистеина крови с ИБС, а также с такими факторами ее риска как возраст, курение, повышенные уровни систолического и диастолического артериального давления. Установлена отчетливая положительная корреляционная связь гомоцистеинемии с мозговым инсультом в анамнезе.

Впервые показана связь уровня гомоцистеинемии с уровнем гаммаглутаминтранспептидазы крови.

Впервые продемонстрирована положительная корреляционная связь гомоцистеинемии с уровнем продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности и отрицательная – с уровнем альфа-токоферола в липопротеинах низкой плотности.

Впервые исследована связь гипергомоцистеинемии с дефицитом фолиевой кислоты и витаминов группы В, согласно проведенному анализу суточных рационов питания в разные по уровню потребления витаминов периоды года (зимне-весенний и осенний). Выявлено, что в городской сибирской популяции независимо от сезонного потребления витаминов, имеет место высокая распространенность гипергомоцистеинемии, преимущественно умеренной её формы.

Практическая значимость

Выявленная в Сибирском регионе высокая распространенность гипергомоцистеинемии, являющейся одним из новых факторов риска развития атеросклероза, имеет важное значение для совершенствования подходов к профилактике и ранней диагностике сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза. Исследование витаминов, вовлеченных в метаболизм ГЦ, в рационах питания и в крови у населения, будет способствовать профилактике гипергомоцистеинемии и её своевременной коррекции путем витаминотерапии комплексами В6, В12 и фолиевой кислоты.

Учитывая положительную связь гомоцистеинемии с ИБС и мозговым инсультом, следует признать гипергомоцистеинемию одним из значимых факторов риска этих заболеваний в сибирской популяции. Опираясь на выявленную связь гомоцистеинемии с ИБС и увеличение частоты случаев ИБС при уровнях гомоцистеинемии выше 12 мкМ/л, следует считать оценку гомоцистеинемии и коррекцию гипергомоцистеинемии целесообразной для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В мужчин и женщин в возрасте 45-69 лет распространенность умеренной гипергомоцистеинемии (15-30 мкМ/л) высокая (33,3%). У мужчин уровень гомоцистеинемии выше, чем у женщин, и не зависит от сезонных различий в потреблении растительной пищи.

2. В популяционной выборке жителей Новосибирска уровень гомоцистеинемии положительно связан с наличием ИБС и мозговым инсультом, а также с такими факторами риска ИБС как возраст, мужской пол, курение, повышенные уровни систолического и диастолического артериального давления.

3. В популяционной выборке мужчин уровень гомоцистеинемии положительно связан с уровнем продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности и отрицательно – с содержанием в них альфа-токоферола.

Внедрение. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации внедрены в работу научных лабораторий и поликлиники ГУ НИИ терапии СО РАМН. Они используются в обучающих школах для врачей терапевтов, кардиологов, эндокринологов ЛПУ города Новосибирска.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на Российских национальных Конгрессах кардиологов (Москва, 2005, 2007), I-м съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), региональной конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2005), всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов (Москва. 2005), всероссийской конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, кардиолога» (Москва, 2006).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 12 научных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 50 таблиц и 11 рисунков. Состоит из введения, глав обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 231 источник (33 отечественных и 198 зарубежных).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Скринирующее обследование репрезентативной выборки г. Новосибирска выполнено в рамках международного проекта HAPIEE «Детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний в Восточной Европе (руководитель – д. м.н., академик РАМН Никитин Ю. П., д. м.н. Малютина С. К.). Исследование было одобрено Этическим Комитетом ГУ НИИ терапии СО РАМН, протокол № 1 от 06.02.2002 г. От всех обследуемых лиц было получено информированное согласие на участие в исследовании, включая проведение биохимических анализов крови и молекулярных исследований. Объектом исследования стали представительные популяционные выборки жителей 45-69 лет в двух районах города – Октябрьском и Кировском. Всего в период 2002-2005 г. было обследовано 9413 мужчин и женщин в возрасте 45-69 лет. Для исследования уровней ГЦ крови в пилотной части проекта случайным методом была сформирована репрезентативная выборка мужчин 45-69 лет (n=243), на которой изучали уровни гомоцистеинемии и распространенность гомоцистеинемии, а также их связь с суточными рационами питания в зимне-весенний (февраль-март 2004 г.) и осенний (сентябрь-октябрь 2004 г.) периоды года. Для дальнейшего исследования уровней ГЦ крови была использована репрезентативная выборка мужчин (n=371) и женщин (n=285) того же возраста (n=656). При статистическом анализе использована совокупная выборка мужчин (n=614) и женщин (n=285) (n=899).

В программу обследования входили валидизированные анкеты и опросники, включая кардиологический опросник Роуз, опросники по питанию, курению, потреблению алкогольных напитков, которые были стандартизированы и соответствовали требованиям протоколов проектов HAPIEE и MONICA.

Сбор диетологических сведений осуществляли с помощью диетологического опросника (частотная таблица), стандартной анкеты «Суточная диетическая форма», разработанной специалистами лаборатории питания Центра профилактической медицины МЗ РФ для популяционных исследований фактического питания в России. В срок, охватываемый суточным опросом, включали учет питания в течение суток накануне обследования. Суточные продуктовые наборы изучали у 243 мужчин в разные по уровню потребления растительной пищи периоды года, при этом рекомендуемой минимальной величиной потребления растительной пищи считали >400 гр./сут. (рекомендации Европейского общества кардиологов, 1998).

Опрос о курении проводили в соответствии с требованиями протокола HAPIEE, при этом регулярным курильщиком считался обследуемый, выкуривавший хотя бы одну сигарету в сутки, а некурильщиком – обследуемый, который не курил или отказался от курения в течение 12 месяцев на момент обследования.

Опрос по потреблению алкогольных напитков выполняли с помощью градуированной частотной таблицы. Критерием злоупотребления алкоголем считали потребление алкоголя в суточной дозе, превышающей 30 грамм чистого этанола, что соответствует 60 мл водки, 250 мл сухого вина, 600 мл пива (Европейские рекомендации, 2003).

Проводимая антропометрия включала измерение роста с помощью вертикального ростомера (с точностью до 0,5 см), массы тела с помощью рычажных медицинских весов (с точностью до 100 граммов), ОТ и ОБ – сантиметровой лентой. Далее рассчитывали: ИМТ по формуле Кетле: (масса тела в кг) / (рост в м)² и индекс ОТ/ОБ (в условных единицах). За избыточную массу тела считали значение индекса Кетле ≥25 кг/м2 и <30 кг/м2 , за ожирение – значение индекса Кетле ≥30 кг/м2 (согласно классификации ВОЗ, 1998 и Европейским рекомендациям III пересмотра, 2003). Абдоминальным ожирением считали показатели: ОТ для мужчин ≥102 см, для женщин ≥88 см, и ОТ/ОБ>0,9 условных единиц (ВОЗ, 1998 и Европейские рекомендации III пересмотра, 2003).

Измерение АД выполняли автоматическим тономером Omron M5-I путем трехкратного с 3-минутным интервалом измерения АД на правой руке в положении сидя после 5-минутного отдыха с точностью до 2 мм. рт. ст., при этом в анализе оценивали среднее значение 3-х измерений (HAPIEE Manual, 2002). Повышенными цифрами АД считали САД³ 140 мм. рт. ст. и/или ДАД³ 90 мм. рт. ст., принятые для популяционных исследований (ВОЗ/МОАГ 1999, Европейские рекомендации III пересмотра, 2003).

Электрокардиограмму записывали в 12 стандартных отведениях в покое и на вдохе с помощью электрокардиографа CARDIMAX FX-326U. Кодирование ЭКГ проводили по Миннесотскому коду (МК) (Prineas R. et al., 1992). Кодирование выполняли два кодировщика, в случае несогласия по результатам, финальную оценку проводил третий (старший кодировщик). На основании оценки результатов опроса на выявление стенокардии напряжения (Роуз) и стандартизованной оценки ЭКГ выделяли категории ИБС, принятые в эпидемиологических исследованиях (Оганов Р. Г., 1990). “Определенная ИБС” включала определенный ИМ (МК 1-1 – 1-2-7); стенокардию напряжения по опроснику Rose; безболевую ИБС, отличную от ИМ и стенокардии напряжения (МК 4-1, 4-2, 5-1, 5-2 при отсутствии 3-1,3-3). “Возможная ИБС” включала возможный ИМ (МК 1-2-8 – 1-3); возможную ишемию (МК 4-3, 5-3); аритмическую форму ИБС (МК 6-1,6-2, 7-1, 8-3 при отсутствии порока сердца и тиреотоксикоза); ишемию в сочетании с гипертрофией левого желудочка (МК 4-1, 4-2, 5-1, 5-2 в присутствии 3-1, 3-3).

Биохимическими методами исследовали показатели липидного профиля крови, уровни ГЦ и ГГТП крови, уровень продуктов ПОЛ в ЛНП, устойчивость ЛНП к окислению in vitro, уровни a-токоферола и ретинола в ЛНП. Пробы крови брали однократно из локтевой вены утром натощак через 12 ч после приема пищи.

Показатели липидного профиля крови (ОХС, ТГ, ХС-ЛВП) и концентрацию ГГТП в крови измеряли энзиматическими методами с использованием стандартных реактивов «Biocon» (Германия) на биохимическом автоанализаторе FP-901 «Labsystem» (Финляндия). Показатель ХС-ЛНП рассчитывали по формуле Friedewald W. T. et al. (1972): ХС-ЛНП=ОХС – ХС-ЛВП – ТГ/2,2 (в ммоль/л); ОХС – ХС-ЛВП – ТГ/5 (в мг/дл). Показатель «ХС-не ЛВП» определяли расчетным методом как разницу ОХС и ХС-ЛВП. Гиперхолестеринемией считали ОХС>5,0 ммоль/л, ХС-ЛНП>3,0 ммоль/л, гипертриглицеридемией – ТГ>1,7 ммоль/л, гипоальфахолестеринемией – ХС-ЛВП<1,0 ммоль/л (на основании Европейских рекомендаций III пересмотра, 2003).

Уровень гомоцистеинемии определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) по Sundrehagen E. (1999) на иммуноферментном автоанализаторе «Униплан» с помощью диагностических наборов «AXIS» (Норвегия). При анализе уровней гомоцистеинемии мы ориентировались на классификацию гомоцистеинемии (Kang S., 1991, C. Warren, 2002, H. Refsum et al., 2004), согласно которой уровень гомоцистеинемии <15 мкМоль/л – нормогомоцистеинемия, 15-30 мкМоль/л – умеренная ГГЦ, 30-100 мкМоль/л – средняя ГГЦ и >100 мкМоль/л – выраженная ГГЦ.

Определение динамики окисления ЛНП in vitro и определение концентрации жирорастворимых антиоксидантов в ЛНП (a-токоферола и ретинола) проводили способами Рагино Ю. И. и соавторов (1998, 2002). Концентрацию белка в ЛНП оценивали по методу Лоури и соавторов (1951). Концентрации a-токоферола, ретинола, МДА в ЛНП детектировали флуориметрическими методами на спектрофлуориметре «Hitachi» F-300.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ SPSS для Windows. При статистических расчетах использовали частотный, дескриптивный, корреляционный и регрессионный анализы. Определяли базовые статистические показатели: среднее арифметическое (М), ошибку среднего (m), стандартное отклонение (δ). Статистическую значимость различий оценивали с помощью t-критерия Стьюдента и U-критерия Манна-Уитни. Критерием статистической достоверности считали уровень р<0,05.

Медицина      Постоянная ссылка | Все категории
Мы в соцсетях:




Архивы pandia.ru
Алфавит: АБВГДЕЗИКЛМНОПРСТУФЦЧШЭ Я

Новости и разделы


Авто
История · Термины
Бытовая техника
Климатическая · Кухонная
Бизнес и финансы
Инвестиции · Недвижимость
Все для дома и дачи
Дача, сад, огород · Интерьер · Кулинария
Дети
Беременность · Прочие материалы
Животные и растения
Компьютеры
Интернет · IP-телефония · Webmasters
Красота и здоровье
Народные рецепты
Новости и события
Общество · Политика · Финансы
Образование и науки
Право · Математика · Экономика
Техника и технологии
Авиация · Военное дело · Металлургия
Производство и промышленность
Cвязь · Машиностроение · Транспорт
Страны мира
Азия · Америка · Африка · Европа
Религия и духовные практики
Секты · Сонники
Словари и справочники
Бизнес · БСЕ · Этимологические · Языковые
Строительство и ремонт
Материалы · Ремонт · Сантехника