Актуальные типы лучевой терапии

Оглавление

Введение. 6

1. Актуальные типы лучевой терапии. 8

1.1. Адронная лучевая терапия. 9

1.2. Радионуклидная терапия. 11

1.3. Нейтронная терапия. 12

1.3.1. Терапия быстрыми нейтронами. 13

1.3.2. Борная нейтрон-захватная терапия. 14

2. Центры ядерных медицинских технологий. 18

2.1. Установка для нейтрон-захватной терапии на высокопоточном реакторе HFR в Петтене, Нидерланды. 18

2.2. Опыт использования установки для лечения методом БНЗТ на исследовательском реакторе FiR 1 TRIGA, Финляндия. 22

2.3. Быстрые нейтроны для лечения опухолей и техническое применение реактора FRM-II, Германия. 30

3. Создание центра БНЗТ на основе мирового опыта. 32

3.1. Физические аспекты. 32

3.2. Химические аспекты. 35

3.3. Медицинские аспекты. 35

3.4. Планирование лечения с использованием метода БНЗТ. 35

3.5. Система размещения пациента. 36

3.6. Обучение персонала. 36

3.7. Административная стратегия. 37

3.8. Регулирующая нормативная база. 37

3.9. Финансирование. 39

3.10. Разрешительные процедуры метода БНЗТ. 40

3.10.1. Клинические протоколы. 44

4. Создание центра НЗТ в России. 47

4.1. Социальный аспект развития ядерной медицины в России. 47

4.2. Состояние ядерной медицины в России. 48

4.3. Нейтрон-захватная терапия на ИРТ МИФИ.. 53

4.4. Достижения, проблемы и перспективы. 55

4.4.1. Физико-технические аспекты. 55

4.4.2. Медицинские и химические аспекты. 59

4.4.3. Сочетанные технологии. 62

4.4.4. Обучение персонала. 64

4.4.5. Административная стратегия. 65

4.4.6. Регулирующие факторы. 66




4.4.7. Финансирование. 68

4.4.8. Международное сотрудничество. 71

Заключение. 73

Список использованной литературы. 75

Приложение 1. Список сокращений. 80

Приложение 2. Презентация. 81


Введение

Во всем мире онкологическая заболеваемость растет, рак назывался "болезнью ХХ века", он стал и "болезнью XXI века". [1] Десять миллионов пациентов проходят лечение (диагностику и терапию) каждый год в Европе с помощью ядерной медицины и 80% из них – с применением продуктов, полученных на исследовательских реакторах. Это количество возрастает с каждым годом и не конкурирует с другими методами. [2]

Однако основным недостатком существующей лучевой терапии является то, что при облучении опухоли существенному воздействию излучения подвергаются здоровые ткани, особенно в тех случаях, когда опухоль имеет сложную или множественную форму. [19] Как правило, в существующих методах лучевой терапии нет достаточной избирательности воздействия излучения на злокачественные новообразования. В настоящее время в мире широко развивается новая технология лучевой терапии – нейтрон-захватная терапия (НЗТ), которая является перспективным методом.

Нейтрон-захватная терапия – это истинно многопрофильная дисциплина, в которой участвуют специалисты разных направлений. Необходимо подчеркнуть, что все текущие разработки по нейтрон-захватной терапии пока находятся на стадии исследований, целью которых является доказательство эффективности клинических испытаний. [18]

Очевидно, что многие институты, заинтересованные в разработке установок НЗТ, не полностью знакомы с большим объемом, сложными регулирующими инструкциями, управлением качеством и с организационными нуждами для создания «инфраструктуры» реализации метода НЗТ. Что касается технической части, в каждой группе есть физики по разработке пучка и проведения дозиметрических работ. Тем не менее, полные технические требования, включая строительство помещения для облучения, планирование лечения, расположение пациента, необходимый инструментарий, мониторинг, область подготовки пациентов разработаны недостаточно. [2]




Основная тенденция развития НЗТ в мире заключается в использовании пучков эпитепловых нейтронов для обработки глубоколежащих опухолей и, прежде всего, тяжелых опухолей головного мозга. [40] На реакторе ИРТ МИФИ силами специалистов МИФИ, ГНЦ Института биофизики и Российского Онкологического Научного Центра имени создается клиническая база НЗТ с использованием эпитепловых и тепловых нейтронов, ведется наработка и изучение новых препаратов и развитие сочетанной технологии лечения злокачественных опухолей на основе НЗТ. [23]

Реализация этих целей позволит создать в России первую клиническую базу НЗТ и откроет возможность перехода к устойчивому развитию.

Данная работа посвящена оценке перспективы создания центра нейтрон-захватной терапии на базе реактора ИРТ МИФИ при сотрудничестве с ведущими российскими научными центрами.

В соответствии с целью работы можно выделить следующие основные задачи:

1. Проведение анализа мировой практики организации исследовательских центров ядерных медицинских технологий.

2. Выявление основных аспектов создания центра нейтрон-захватной терапии с учетом отечественных условий.

3. Выработка рекомендаций по эффективной и устойчивой жизнедеятельности центра нейтрон-захватной терапии на базе ИРТ МИФИ.

1. Актуальные типы лучевой терапии

Лучевая терапия — метод лечения опухолевых и ряда неопухолевых заболеваний с помощью ионизирующих излучений. Такое излучение создается с помощью специальных аппаратов, в которых используется радиоактивный источник. Эффект лучевой терапии основан на повышенной чувствительности раковых клеток к ионизирующему излучению. [5] Под действием этого излучения в клетках развивается огромное количество мутаций, и они погибают. Нормальные клетки организма не подвергаются таким изменениям, так как более устойчивы к облучению. Гибель опухоли происходит также за счет специальной методики облучения, когда лучи подводятся к опухоли с разных сторон. В результате в опухоли накапливается максимальная доза.




Наиболее распространенной причиной назначения лучевой терапии является наличие новообразований различной этиологии. В зависимости от локализации опухоли различаются типы воздействия и доза излучения.

Выделяют два способа воздействия:

1.  Контактный (контактное воздействие производится при непосредственно приложении источника излучения к ткани опухоли, производиться интраоперативно или при поверхностно расположенных новообразованиях; в связи с этим данный метод, пусть и менее вредный для окружающих тканей, используется значительно реже).

2.  Дистанционный (при дистанционном воздействии между очагом воздействия и источником излучения лежат здоровые ткани; чем их больше, тем сложнее доставить необходимую дозу излучения к очагу, и тем больше побочных эффектов терапии. Несмотря на наличие серьезных побочных эффектов, этот метод наиболее распространен; это обусловлено тем, что он наиболее универсален и доступен в использовании).

1.1. Адронная лучевая терапия

Под термином “адронная терапия” в широком смысле подразумевается применение для лечения пучков ускоренных тяжелых частиц - адронов, к которым относятся протоны, нейтроны, мезоны, однако на сегодняшний день принято включать в данное понятие только протоны и ионы атомов некоторых химических элементов (гелий, углерод, неон, аргон). [20]

Наибольшее распространение в клинической практике получили протоны. В мире насчитывается более 20 центров, использующих для лучевой терапии пучки протонов. При этом отмечается тенденция к увеличению их числа. Мировой опыт протонной терапии насчитывает более 30 тысяч пациентов, из них на долю российских центров приходится более 5 тысяч.




В России история применения протонных пучков для лучевой терапии насчитывает более 35 лет.

В настоящее время действуют центры в Новосибирске, в Дубне – на базе ускорителя Объединенного института ядерных исследований (ОИЯИ), в Москве – в Институте теоретической и экспериментальной физики (ИТЭФ) и в С.-Петербурге – в Институте ядерной физики (ИЯФ).

Идеальная терапия должна воздействовать на больные ткани и совсем не затрагивать здоровые, в особенности так называемые “органы риска”. Во всех случаях при традиционной радиотерапии облучение тканей ограничивается допустимым пределом дозы на критические органы, которые могут быть затронуты при лечении.

Терапия протонными и углеродными пучками признана на сегодня одной из наиболее эффективной и самой прецизионной (точной) формой лучевой терапии глубоко расположенных опухолей, в том числе и так называемых радиорезистентных (плохо поддающихся фотонной терапии). [4]

Углерод в лучевой терапии

Применение ионов углерода в лучевой терапии несет следующие уникальные преимущества:

1.  быстро движущиеся ионы можно легко сформировать в хорошо направленные узкие пучки, проникающие в живую ткань на необходимую глубину, которая зависит от выбора энергии пучка;

2.  максимальное повреждение клеток происходит в тканях опухоли, при этом живые ткани, расположенные рядом с опухолью практически не затрагиваются;

3.  проникновение ионов углерода проходит почти без рассеяния и можно точно нацеливать их на нужное место. Обеспечивается контролируемое сканирование пучка ионов по всей опухоли даже в случае ее глубокого расположения. При этом точность контроля места остановки иона составляет 1 мм;




4.  “кислородный эффект” в случае ионов углерода не важен. Происходят многократные двойные разрывы спирали ДНК, после которых шансов на выживание у клеток опухоли не остается.

Использование адронной терапии стало возможным вследствие достижений ядерной физики и физики высоких энергий, стимулировавших на протяжении второй половины XX века развитие ускорительной техники, разработку новейших уникальных детекторов, вычислительных систем и информационных технологий для нужд фундаментальной науки.

Развитие центров протонной и углеродной терапии в мире

В настоящее время в Европе совместными усилиями нескольких стран и при общей координации крупнейшей в мире научной лаборатории - Европейского Центра Ядерных Исследований (ЦЕРН) - создается международная исследовательская сеть новейших центров адронной терапии (ENLIGHT), призванная обеспечить высокоэффективное и быстрое лечение онкологических пациентов.

При адронной терапии планирование облучения, контроль сканирования опухоли в процессе сеанса, включая отслеживание возможных смещений опухоли, - все это достигается на основе современных диагностических систем и соответствующего программного обеспечения.

К числу опухолей, для лечения которых наиболее пригодна адронная терапия, относятся опухоли головы (саркома, аденома гипофиза, менингиома), опухоли печени, поджелудочной железы, желчных проток, а также органов малого таза, области грудной клетки (легкие и пищевод), опухолей крестцовой области, позвоночника и некоторые опухоли груди. Первый опыт использования протонных пучков в клинических условиях стартовал в 1990 году в медицинском центре протонной терапии в университете Loma Linda, в Южной Калифорнии (США).




В развитых странах новым методам лучевой терапии оказывается планомерная государственная поддержка. С 1992 года исследовательские медицинские пучки ионов углерода применяются для лечения пациентов в Германии. Два современных центра адронной терапии на основе пучков ядер углерода работают уже несколько лет в Японии, и планируется создание новых. Ведется строительство двух новых высокотехнологичных центров адронной терапии в Германии и Италии. Еще два центра находятся в стадии проектирования при выделенном национальном финансировании (в Австрии и Франции). Проектируется создание таких центров в Китае, Бельгии и в Швеции. Каждый из таких центров предназначен для региона примерно с 10-миллионным населением (что приблизительно соответствует населению Северо-Западного региона России). [3]

1.2. Радионуклидная терапия

Отдельным разделом современной лучевой терапии является радионуклидная терапия, основанная на введении в организм пациента с терапевтической целью радиофармпрепаратов (РФП), представляющих собой химические и биохимические соединения, меченные радионуклидами. Применение радионуклидов в клинической медицине имеет более чем полувековую историю.

При радионуклидной терапии отмечаются высокая толерантность нормальных тканей при несущественных побочных эффектах (в основном это нарушения деятельности системы кроветворения), полная реализация энергии бета-частиц на расстояниях не более нескольких миллиметров, а альфа-частиц на расстояниях нескольких десятков микрон, а также возможность формирования в патологических очагах больших поглощенных доз (100–1000 Гр).




Для полноценного использования радионуклидной терапии необходимы специализированные центры или отделения. Средний показатель обеспечения радионуклидной терапии в Европейских странах составляет 1 койко-место на 340 тысяч населения, в наиболее развитых (Германия, Австрия) – 1 койко-место на 100-200 тысяч населения, в то время как в России имеется всего 24 койко-места и этот показатель составляет 1 койко-место на 6 млн человек. Даже в Японии, где применение открытых радиоизотопов ограничено жесткими нормативами, разрешено применение йода-131 для лечения тиреотоксикоза и рака щитовидной железы в 77 больницах. [4]

1.3. Нейтронная терапия

Нейтронная терапия привлекает все возрастающее внимание благодаря высокой биологической эффективности нейтронов в лечении злокачественных новообразований. В настоящее время нейтронная терапия реализуется в 2-х вариантах: проводятся клинические испытания терапии быстрыми нейтронами и развиваются методы нейтрон-захватной терапии. [5]

1.3.1. Терапия быстрыми нейтронами

При терапии быстрыми нейтронами основной терапевтический эффект достигается за счет протонов отдачи и более тяжелых ядер отдачи. Применимость нейтронов для лечения злокачественных образований и их преимущества были осознаны сразу же после открытия нейтрона. С 1938 по 1943 год были впервые применены нейтроны для лечения и получены блестящие результаты - опухоль в большинстве случаев исчезала. Однако вскоре от такой методики пришлось отказаться, т. к. итог оказался печальный - большинство облученных больных погибло от различных язв и общих лучевых осложнений. Поэтому интерес к нейтронной терапии на долгое время был утрачен. Только после того, как были получены хорошие результаты при использовании нейтронной терапии не как самостоятельного средства, а в сочетании с гамма-терапией, вновь возрос интерес к нейтронной терапии. С 1985 года уже более двадцати центров в разных странах ведут исследования по нейтронной терапии и уже около 20 тысяч больных в мире прошли такое лечение. [6]




В России клинические испытания терапии быстрыми нейтронами ведутся в 3-х научных центрах: Обнинск, Томск и Снежинск. В каждом из этих центров для генерации нейтронов реализуются различные подходы.

В 1999 году был открыт Центр нейтронной терапии в российском ядерном центре Снежинск. Генерация 14 МэВ-ных нейтронов осуществляется сбросом 200 кэВ 8 мА дейтериевого пучка на тритиевую охлаждаемую мишень. Система коллиматоров-отражателей формирует на расстоянии 70 см от мишени, в месте расположения пациента, широкий спектр нейтронов со средней энергией 10 МэВ. Облучению подвергаются пациенты после прохождения гамма - или химиотерапии. Доза 2,4 Гр достигается равными порциями за 8 сеансов, каждый из которых продолжается в течение 20-40 минут в зависимости от качества мишени. К настоящему времени проведено лечение 80 больных злокачественными новообразованиями головы, щитовидной железы и лимфатических узлов области шеи, которое показало ее большую эффективность по сравнению с использованием только гамма - или химиотерапии.

Можно выделить следующие преимущества нейтронной терапии:

1.  Нейтронное излучение чувствительно как для делящейся клетки, так и для клетки, находящейся в состоянии покоя, в то время при некоторых циклах развития клетки нечувствительны к радиационно-фотонному излучению, которое применяется в современной медицине.

2.  Малая зависимость от насыщения клеток опухоли кислородом. Как известно, когда клетка делится и растет, у нее ухудшается питание кислородом и она находится в состоянии гипоксии.




1.3.2. Борная нейтрон-захватная терапия

Борная нейтрон-захватная терапия (БНЗТ) – это методика, разработанная для избирательного облучения опухоли на клеточном уровне. Концепция БНЗТ впервые была предложена вскоре после открытия нейтрона Чедвиком в 1932 г. и разработок Голдхабера о необычно большом сечении захвата тепловых нейтронов у естественно встречающегося изотопа 10B в 1934 г. Он обнаружил, что 10B проявлял необычно высокую активность в поглощении тепловых нейтронов (энергия <0,1 эВ). Сразу после захвата теплового нейтрона 10B становится 11B, а затем немедленно распадается на энергетическую альфа-частицу и ион отдачи 7Li. Эти частицы имеют совместный пробег в ткани 12-13 мкм (сопоставимый с размером клетки) и совместную среднюю кинетическую энергию 2,33 МэВ. На рис. 1 показана ядерная реакция, лежащая в основе БНЗТ. [7]

Рис.1 Ядерная реакция, используемая в БНЗТ. Ядро 10B поглощает тепловой нейтрон и мгновенно испускает в противоположных направлениях ион 7Li и частицу 4He (альфа-частицу).

Сегодня исследования в этом направлении интенсивно ведутся во многих странах мира (США, Евросоюз, Япония, Аргентина, Тайвань и др.). Основное применение НЗТ находит для лечения неоперабельных и радиорезистентных злокачественных новообразований. Следует отметить, что НЗТ используется в случаях, когда другие методы лечения оказываются бессильными. 47 стран мира проводят исследования по этой проблеме на базе специализированных или переоборудованных ядерных реакторов. К настоящему времени в мире функционирует 14 центров по НЗТ, где несколько тысяч пациентов успешно прошли процедуру НЗТ (см. рис. 2).




Рис. 2. Исследовательские Центры НЗТ в мире (фото c презентации доклада K. J. Riley, P. J. Binns, O. K. Harling, W. S. Kiger III et al. The International Dosimetry Exchange for BNCT: A Basis for Pooling and Collectively Analyzing Clinical Results на 12 конгрессе НЗТ, Япония, 2006).

Через клинические испытания метода НЗТ прошли около 2000 человек. Самые впечатляющие результаты получили итальянец Пинелли и японец Хатанака. В Италии разработали технологию лечения печени: ее вырезают у больного человека, облучают в реакторе и реимплантируют обратно пациенту. Полтора года назад таким образом пролечили больного с 14 метастазами в печень. Подобный диагноз — это смертный приговор без права отсрочки, но итальянский пациент жив до сих пор. Японский профессор Хатанака проводил экспериментальное лечение безнадежных больных с опухолями мозга III-IV стадий. Он вскрывал им череп, удалял 70% опухоли, насыщал оставшуюся часть борсодержащим препаратом, облучал хирургическое поле — и добивался практически полного излечения. Именно опыт Хатанаки дал толчок для развития НЗТ во всем мире. [7]

В настоящее время общепризнано, что для реализации технологии НЗТ необходимо иметь:

1.  Пучок тепловых нейтронов для обработки поверхностных опухолей или/и эпитепловых нейтронов (с энергией 0.5 < E < 10 кэВ) высокой интенсивности (плотность потока нейтронов не менее 109 нейтрон/см2с). Такую плотность потока в настоящее время можно получить лишь с использованием ядерного реактора. Спектр нейтронов пучка должен быть таким, чтобы в месте расположения опухоли получить максимум плотности потока тепловых нейтронов.




2.  Борсодержащий препарат с обогащенным нуклидом 10В или гадолинийсодержащий препарат, которые должны накапливаться в опухоли в концентрациях более 20 мкг/г опухоли для 10В или 5.5 мг/г для Gd при отношении их концентраций в опухоли и нормальной ткани ~ 3 и выше во время процедуры облучения.

Пучок нейтронов должен быть максимально очищен от сопутствующего фотонного излучения и быстрых нейтронов с энергией E >10 кэВ, так, чтобы максимальная суммарная доза, создаваемая этим излучением в опухоли за все время облучения не превосходила 9-12 Гр. [3]

2. Центры ядерных медицинских технологий

2.1. Установка для нейтрон-захватной терапии на высокопоточном реакторе HFR в Петтене, Нидерланды

Первые клинические испытания в Европе по лечению глиобластомы методом БНЗТ были начаты в июле 1997 г. на высокопоточном реакторе HFR (High Flux Reactor) (корпусной, тепловая мощность 45 МВт, пуск в 1961 г.). Первый пациент проходил лечение в октябре 1997 г.; к 2004 г. лечение прошли 10 пациентов.

Это первый случай реализации клинического применения метода БНЗТ на многонациональном уровне, когда установка БНЗТ расположена в одной стране (Нидерланды) и при этом используется международной командой экспертов под руководством радиотерапевта из Германии, осуществляющего лечение пациентов из различных европейских стран. При этом необходимо создать четко специализированную организацию и структуры на контрактной основе при поддержке административных органов различных стран, которые должны находить и принимать решения в рамках существующих законов.




Уже на начальных стадиях разработки данного проекта было очевидно (особенно в ходе многочисленных обсуждений с органами здравоохранения), что качество и обеспечение качества (Quality Assurance) станут критическими моментами всех испытаний с применением терапии БНЗТ. [2]

Радиотерапевтические аспекты обеспечения качества и безопасности

Согласно директиве совета по защите здоровья 97/43/EURATOM (на основе рекомендации Международной комиссии по радиологической защите ICRP-60) требуется наличие соответствующих программ по контролю качества (Quality Control) при эксплуатации и для обеспечения безопасности радиотерапевтических блоков, включая регулярное тестирование эксплуатационных характеристик.

Как известно, для клинических исследований понятие «обеспечение качества» означает все планируемые и систематические действия, которые устанавливаются для обеспечения того, что исследование проводится и данные обобщаются, документируются (записываются) и представляются в форме отчета в соответствии с надлежащей клинической практикой (Good Clinical Practice), а также соответствующими регулирующими требованиями.

Что касается надлежащей клинической практики, то она представляет собой стандарт по проектированию, выполнению, мониторингу, аудиторской проверке, записи, анализу, а также отчетности в отношении результатов клинических исследований, что дает уверенность в том, полученные данные и представленные результаты заслуживают доверия и точны, а также в том, что все права, целостность и конфиденциальность в отношении целей исследований защищены. Часть руководства по надлежащей клинической практике содержит «Стандартные рабочие инструкции» (Standard Operating Procedures) для достижения единообразия описания каждой конкретной функции.




Ядерные аспекты обеспечения качества и безопасности

Проведение клинических испытаний в центре ядерных исследований Петтен само по себе не налагает обязательства в отношении того, что должны выполняться руководящие указания по надлежащей клинической практике согласно системе качества и обеспечения качества. Ядерные установки включают собственные системы обеспечения качества. На высокопоточном реакторе HFR существует политика по качеству и безопасности для подержания ключевого положения этого реактора среди исследовательских реакторов во всем мире, которое может быть достигнуто и поддерживаться, оставаясь на высоком уровне безопасности и качества во всех аспектах работы этого реактора. Система качества базируется на принципе стандартов ISO 14000 (Международная организация по стандартизации). Будучи частью «Системы обеспечения качества» «Руководство по обеспечению качества высокопоточного реактора» дает описание системы обеспечения качества и ссылается на руководящие указания по качеству, рабочие инструкции, детально сопоставленные с системой качества Международной метрологической ассоциации (International Association of Metrology), Немецкими правилами по ядерной безопасности, Руководящими указаниями по обеспечению качества МАГАТЭ и Техническим руководством по эксплуатации HFR.

В результате сравнения было показано, что имеет место большое количество перекрывающихся аналогий, существующих как в медицинских, так и ядерных системах обеспечения качества. Отсюда следует, что требования по выполнению руководства по надлежащей клинической практике для клинических экспериментов на ядерных установках не являются какими-то особенными, при этом лечение методом БНЗТ в Петтене выполняется с учетом европейских, голландских и, при возможности, немецких правил безопасности и инструкций по обеспечению качества для исследовательских реакторов, защиты от излучений, радиотерапевтических установок и проведения клинических испытаний. В частности, система обеспечения качества для заданных условий по безопасности и характеристик функционального применения соответствует большинству последних концепций и правил Международной электротехнической комиссии (International Electrotechnical Commission) и/или стандарта Немецкого института норм и стандартов DIN (Deutsches Institut fur Normung) для медицинских ускорителей электронов и для систем планирования лечебных процедур.




Все соответствующие процедуры, касающиеся выполнения клинических испытаний, описаны в файле «Стандартные рабочие инструкции», включающем около 55 инструкций, охватывающим деятельность в случае аварии, например эвакуация из реакторного зала в случае ядерной аварии. [10]

Облучающая установка для БНЗТ на реакторе HFR (Петтен)

Лечение пациентов проводится на реакторе HFR (тепловая мощность 45 МВт, пуск в 1961 г.), расположенном в Объединенном исследовательском центре в Нидерландах. Реактор HFR предназначен для материаловедческих испытаний, проведения экспериментов по облучению ядерного топлива и материалов, предназначенных для европейских ядерно-энергетических программ. В последние годы область использования данного реактора значительно расширилась в области медицины, в частности, осуществляется производство радиоизотопов и осуществляется лечение по методу БНЗТ. Для установки БНЗТ был использован один из 11 горизонтальных пучковых каналов реактора.

В ходе проектирования, функционирования и проверки этой установки работа проводилась в соответствии с принятыми стандартами обеспечения и контроля качества. Разработка всей установки контролировалась Комитетами по безопасности реакторов и оценки окружающей среды, обладающими мандатами по принятию решений как по аспектам ядерной безопасности установки, так и ее безопасности для окружающей среды, включая безопасность реактора и радиационную безопасность персонала. Состояние рабочей среды проверялось соответствующим органом Министерства социальных дел, которым затем проводилась оценка этой установки на основе посещений площадки и изучения документации. Этот орган представил детальное описание данной установки, включая обоснование для проведения БНЗТ, ее соответствие принципам ALARA по защите от радиации и организационной структуре, которыми четко определяется ответственность в отношении медицинской и радиационной защиты. Установка также прошла локальную аудиторскую проверку качества Объединенного исследовательского центра (Joint Research Centre) в соответствии с документами ISO 9001. Кроме того, площадку посетил независимый врач для проведения экспертизы по клиническим применениям терапии БНЗТ.




Реактор HFR планируется закрыть к концу 2015 года. В Петтене будет построен новый реактор PALLAS и заменит ныне действующий реактор. Стоимость проекта оценивается в несколько сотен миллионов евро. Новый реактор PALLAS бассейнового типа, мощностью от 30 до 80 МВт. [8]

2.2. Опыт использования установки для лечения методом БНЗТ на исследовательском реакторе FiR 1 TRIGA, Финляндия

При решении вопроса о будущем реактора в 1990 году в качестве жизнеспособного варианта была рассмотрена возможность использования финского исследовательского реактора FiR 1 Triga мощностью 250 кВт, расположенного в Техническом исследовательском центре Финляндии VTT, в качестве источника нейтронов для БНЗТ. Инициатива применения метода БНЗТ в Финляндии исходила от группы по медицинским радиоизотопам организации VTT, которой были установлены тесные контакты со специалистами из США, работавшими над разработкой носителя бора. Также на основе контактов с группой по медицинским радиоизотопам в финский проект БНЗТ были включены расчетные ограничения медицинского и медико-физического характера. В качестве первого требования была выполнена оценка пригодности ядерного реактора FiR 1 для БНЗТ. Основной проект, выполненный VTT, показал возможность создания пучка эпитепловых нейтронов, пригодного для лечения методом БНЗТ злокачественных опухолей головного мозга, например, глиомы. После получения необходимой поддержки со стороны медицинского сообщества, а также со стороны частных и государственных финансовых структур, в 1994г. было принято решение о строительстве установки для БНЗТ на реакторе FiR 1. [2]




В настоящее время установка БНЗТ является главным обоснованием продолжения эксплуатации реактора FiR 1. Деятельность в области БНЗТ является основной: три или четыре дня в неделю реактор FiR 1 используется для лечения методом БНЗТ, а в остальные дни для других целей, например, для производства радиоизотопов и нейтронно-активационного анализа.

Для переоборудования старого учебного и исследовательского реактора FiR 1 в клиническую установку БНЗТ в него были внесены значительные изменения. Во-первых, установка для вывода пучка эпитепловых нейтронов была встроена в радиационную защиту реактора, а вокруг выхода пучка был создан облучательный бокс с системой позиционирования пациента. Созданы помещения для пульта управления установкой БНЗТ, подготовки пациента, проведения анализа содержания бора и дозиметрии. Для облегчения доступа на установку БНЗТ был открыт новый вход для персонала установки БНЗТ и пациентов. Верх корпуса реактора был изолирован от реакторного зала для ограничения загрязнения в случае утечки из облученных образцов или разгерметизации твэлов. Вентиляция здания, система аварийного энергоснабжения, теплообменники и контур охлаждения реактора были полностью перепроектированы и перестроены.

Процесс проектирования

Проектирование медицинской установки на реакторе FiR 1 проводилось тремя этапами. На первом этапе, осуществлявшемся в 1996 году, был выполнен эскизный проект. На его основе на втором этапе проводилось архитектурное и техническое планирование реконструкции здания реактора. На третьем этапе была разработана более детальная проектная концепция облучательного бокса, в том числе по позиционированию и фиксации пациентов.




На первом этапе был проведен анализ процесса облучения, а также требований по дозиметрическим исследованиям и радиобиологическим экспериментам. Эта работа была выполнена с участием промышленного дизайнера (консультант по проекту). В порядке личных бесед, встреч и письменных запросов консультантом был подготовлен отчет, включающий результаты анализа и концептуальный эскизный проект клинической установки. При таком подходе в план работ были включены все работы, которые будут выполняться на клинической установке. В работу по анализу и планированию были также включены все действия, связанные с БНЗТ, в частности получение изображений для планирования лечения.

При разработке эскизного проекта для проведения работ в реакторном здании было выделено место и другие ресурсы. Были составлены списки всех прикомандированных сотрудников с описанием их должностных обязанностей, а также всего оборудования и технических систем, требуемых для облучения пациентов или научно-исследовательской деятельности. Исходной точкой послужил анализ материально-технического обеспечения пациента на протяжении всего времени его пребывания на реакторе FiR 1 и контроль всего процесса. Под техническими системами понимались средства связи (телефоны, информационные терминалы и телевизионные терминалы), оборудование для контроля пациентов, а также средства перемещения и фиксации пациента. Учитывалось удобство пациента и его отношение к условиям проведения лечения. Были установлены принципы проектирования средств визуализации. Кроме того, принимались во внимание санитарно-гигиенические аспекты, а также вопросы уборки и обращения с отходами. Были спланированы административные и другие помещения для клиники БНЗТ и исследовательской установки, а также созданы системы и процедуры доступа персонала и посетителей.




На заключительном этапе проектирования облучательного бокса выполнялось детальное планирование по выбору размеров бокса, радиационной защите и оборудованию, в частности по системе фиксации и позиционирования пациента. Для оценки того, обеспечит ли планируемая срезка бетона защиты достаточно места для позиционирования пациента и удобство работы персонала, была выполнена картонная модель пространства вокруг пучка. С помощью этой же модели была выполнена оценка по установке камер контроля, позиционирующих лазеров и источников света. Эта работа проводилась с участием одного и того же проектировщика (консультанта по проекту). [31]

Наблюдение за установкой БНЗТ

Наблюдение за установкой БНЗТ ведется из специального помещения пульта управления, где имеется достаточно места для размещения оборудования контроля пациента и персонала, а также оборудования контроля пучка и оператора установки БНЗТ, работающего с ним. Оператор установки БНЗТ поддерживает постоянную телефонную связь с оператором реактора для инициирования пуска реактора. Кроме того, с пульта управления установки для БНЗТ инициируется аварийный сигнал останова реактора. Это новый элемент схемы эксплуатации реактора. Ранее аварийный останов реактора мог производиться только оператором реактора или с помощью одного из аварийных выключателей реактора.

Группа управления облучением, включая онколога-специалиста по лучевой терапии и физика, отвечающего за планирование лечения и моделирование фармакокинетики бора, находится в помещении пульта управления.




За дверью облучательного бокса со световой индикацией можно наблюдать через широкие окна помещения пульта управления установки для БНЗТ. На двери имеется световая индикация, которая работает от микровыключателей, установленных на этой двери, датчиков перемещения и устройств контроля уровня радиации в облучательном боксе и мощности реактора. Звуковая и световая предупредительная сигнализация срабатывает, когда кто-нибудь входит в облучательный бокс или выходит из него, либо когда уровни радиации превышают установленный уровень. Здесь применяются те же элементы безопасности, что и в традиционных медицинских установках с применением высокоэнергетического ускорителя. В результате обсуждений с регулирующими органами было принято решение о том, что срабатывание ни одного из устройств сигнализации не будет приводить к аварийному останову реактора. Такое решение не было признано необходимым для обеспечения безопасности персонала, однако увеличивает риск необязательных аварийных остановов, что привело бы к вредному для здоровья прерыванию облучения. [31]

Помещение для подготовки пациентов и лаборатория анализа содержания бора

К помещению для контроля БНЗТ примыкает помещение для подготовки пациентов с отдельным туалетом и душем. В помещении для подготовки производится инфузия борного препарата. Пациент фиксируется в нужной ориентации на кушетке для облучения с приданием требуемого положения с помощью лазера и устройства моделирования апертуры пучка. Подготовка и анализ проб крови, взятых у пациентов, проводится в лаборатории анализа содержания бора с одним помещением для подготовки проб и еще с одним помещением для установки машины ИСП-АЕС. В настоящее время эти помещения соединяются напрямую дверным проемом.




Лицензирование

В мае 1999 г. органом по радиационной и ядерной безопасности (STUK – Radiation and Nuclear Safety Authority) было проведено лицензирование установки БНЗТ на реакторе FiR 1 для проведения радиотерапии с помощью метода БНЗТ с приемкой протоколов экспериментов комитетами по этике. Процесс лицензирования также требует проведения инспекции и утверждения муниципальными органами здравоохранения, а также утверждения региональными правительственными организациями в сфере медицины. Установка соответствовала всем проектным требованиям без необходимости внесения каких-либо усовершенствований.

Лицензия на эксплуатацию реактора FiR 1 была продлена в начале 2000 года.
В настоящее время реактор проходит лицензирование для применения его в качестве элемента установки для облучения по методу БНЗТ. Сейчас персонал реактора имеет право и отвечает за принятие решения о продолжении облучения пациента, например, продолжить работу реактора даже в условиях чрезвычайной ситуации, например, при разгерметизации твэла, с учетом рисков, связанных с радиацией и угрожающих безопасности реактора.

Изменения в лицензию на эксплуатацию вносятся независимой государственной научно-исследовательской организацией при Министерстве торговли и промышленности VTT. Для управления установкой для БНЗТ была создана специальная должность – руководитель по БНЗТ. Помимо руководителя реактора и руководителя по БНЗТ в настоящее время дополнительно введены две должности лицензированных инспекторов и пять должностей лицензированных операторов. Эти обязанности выполняются в дополнение к их основным функциям в VTT.

Лицензия на проведение радиотерапии выдана фирме “Boneca Corporation”, владельцами которой являются Клинический научно-исследовательский институт (Центральная больница Хельсинского университета), VTT и Sinra (Финский национальный фонд научных исследований и разработок). Функции двух организаций пересекаются и частично отражены в их лицензионных документах. VTT отвечает за обслуживание, эксплуатацию и обеспечение безопасности реактора, а также за радиационную безопасность установки для облучения методом БНЗТ. “Boneca Corporation” отвечает за облучение пациентов, в частности за величину дозы, получаемой пациентами, т. е. выполнение дозиметрии, составление плана лечения, определения содержания бора и позиционирование пациента в поле облучения нейтронами. [2]

Клинические испытания

В настоящее время на установке для БНЗТ реактора FiR 1 проводится три клинических испытания. [11]

1.  С марта 1999 года проведено лечение более 20 пациентов с глиобластомой, до недавнего времени считавшейся неизлечимой опухолью головного мозга. При этом в контексте проведения перспективного клинического испытания (протокол Р-01) в качестве состава-носителя бора применялся борфенилаланин (БФА). На установке для БНЗТ БФА с фруктозой вливается в течение двух часов до облучения нейтронным пучком. Анализы проб крови на концентрацию бора в крови проводятся с помощью ISP-AES в специальной аналитической лаборатории на реакторе. Облучение проводится одной или двумя фракциями из двух полей. Обычно продолжительность облучения составляет около часа.

2.  В рамках другого испытания (протокол Р-03) с использованием метода БНЗТ на основе БФА проводилась терапия нескольких пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей гиобластомой после оперативного вмешательства или конвенциональной черепной радиотерапии.

3.  Также недавно была начато испытание на взрослых пациентах с гистологически подтвержденной неоперабельной карциномой головы и шеи после стандартной внешней лучевой терапии (испытание HN-BPA).

Сделан вывод о том, что метод БНЗТ на основе применения БФА относительно хорошо переносился и ранее облучавшимися и необлучавшимися пациентами с глиобластомой. Сопоставление эффективностей с обычным облучением фотонами затрудняются критериями отбора пациентов и иными факторами, например, другими формами ранее проведенной терапии, однако общие результаты подтверждают необходимость продолжения клинических испытаний по методу БНЗТ с использованием БФА. [11]

Стоимость эксплуатации и возможность применения реактора FiR 1 для лечения по методу БНЗТ

Расходы на разработку проекта и выполнение работ по строительству установки для БНЗТ на реакторе FiR 1 составили порядка 4 млн евро. Половина этой суммы пошла на реконструкцию реакторного зала, а другая половина была израсходована на проведение научно-исследовательских, инженерных и конструкторских работ по устройству вывода пучка эпитепловых нейтронов. Установка для облучения эпитепловыми нейтронами была построена организацией VTT по контракту с корпорацией Radtek Inc. (Финляндия), образованной с целью объединения частного капитала и государственных средств, выделенных на разработку новых технологий Центром по разработке технологий Финляндии TEKES для реализации этого проекта. Позднее право собственности на установку вывода пучка было передано организации VTT.

Базовая стоимость обслуживания и эксплуатации реактора составляет 0,4 млн евро/год, включая расходы по лицензированию и администрированию. Эксплуатационные расходы на реактор незначительны, так как рабочая смена состоит только из оператора и начальника смены. В связи с тем, что они работают с реактором не все свое время, при несении дежурства на реакторе им разрешается выполнять другие обязанности. По мере возрастания числа пациентов, количество операторов будет увеличиваться, что приведет к постепенному росту эксплуатационных расходов. Радиационная защита обеспечивается одним дежурным сотрудником. При необходимости реактор предоставляется для проведения лечения по методу БНЗТ с раннего утра и до позднего вечера, что позволяет облучать по несколько пациентов в день. На данный момент понедельники и пятницы зарезервированы для проведения активационного анализа и производства изотопов; со вторника по четверг реактор используется для лечения методом БНЗТ.

В организации VTT реактор FiR 1 считается самоокупающейся установкой, эксплуатация которой не требует финансирования со стороны VTT или из других государственных источников. Финансирование осуществляется полностью за счет оказания потребителям услуг на договорной основе.

С мая 1999 г., т. е. с того времени, как организацией “Boneca Corporation”, отвечающей за проведение лечения по методу БНЗТ, было получено разрешение на лечение пациентов, на реакторе FiR 1 прошло лечение около 30 пациентов. В качестве организации, эксплуатирующей реактор, VTT заключила договор с организацией Boneca Corporation на предоставление установки и услуг по облучению для проведения лечения пациентов. Установка для БНЗТ лицензирована для клинического применения и контролируется несколькими государственными органами здравоохранения, в том числе органом STUK. Лечение проводится совместно со специалистами Центральной больницы Хельсинского университета.

2.3. Быстрые нейтроны для лечения опухолей и техническое применение реактора FRM-II, Германия

В современных исследовательских реакторах с тяжеловодным замедлителем каналы для вывода пучка нейтронов располагаются по касательной к активной зоне, что позволяет получать интенсивные пучки тепловых (или холодных) нейтронов с незначительным загрязнением быстрыми нейтронами и гамма-излучением. Тем не менее, на реакторе FRM-II была смонтирована специальная установка для генерирования дополнительно одного пучка быстрых нейтронов с большой площадью сечения (300´200 мм) и высокой плотностью потока нейтронов (1,5´109 н×см-2×с-1). Спектр нейтронов выглядит аналогично спектру деления и пригоден в качестве стандартного спектра. [2] Установка может применяться в следующих сферах и экспериментах.

Применение в медицинских целях:

1.  Лечение околоповерхностных злокачественных опухолей быстрыми нейтронами реактора при других видах чрескожной терапии (не БНЗТ).

2.  Развитие БНЗТ.

3.  Исследования в области биологической дозиметрии и процессов обмена веществ.

Лучевая терапия является основным методом лечения рака, при этом успешно лечится порядка 60 % всех онкологических заболеваний. Благодаря особым свойствам быстрых нейтронов лечение с их помощью в еще большей степени расширяет возможности терапии. Так, быстрые нейтроны обладают высокой биологической эффективностью при уничтожении раковых клеток. В спирали ДНК (генные нити) быстрые нейтроны производят примерно в 20 раз больше двухнитиевых разрывов, чем при рентгеновском излучении.

На старом реакторе FRM-I проводилось лечение следующих разновидностей рака: меланома - 11 % от общего числа больных; саркома мягких тканей - 11 %; рак груди - 26 %; карцинома головы и шеи - 34 %; карцинома слюнных желез - 12 %, прочее - 6 %. [9]

Двухнитиевые разрывы останавливают механизм самовосстановления в клетке. Это повреждение ДНК и, при той же значимости, других основных биомолекул приводят к гибели клетки. Нейтронная терапия имеет преимущества в тех случаях, когда злокачественные опухоли устойчивы к рентгеновскому излучению. Нейтронами можно с большей эффективностью лечить ткани, испытывающие недостаток кислорода. Как правило, больные должны облучаться только один, а не несколько раз. Ответственность за клинические случаи несет клиническая больница Klinikum rechts der Isar, которая входит в состав Технического университета Мюнхена. Как правило, средства на проведение лечения с помощью облучения быстрыми нейтронами выделяются в порядке медицинского страхования. [9]

3. Создание центра БНЗТ на основе мирового опыта

Анализируя мировой опыт организации центров ядерных медицинских технологий, можно выделить следующие аспекты создания центра БНЗТ.

3.1. Физические аспекты

Для построения облучательной установки для БНЗТ необходимо рассмотреть следующие основные компоненты: реактор, нейтронный канал, мониторы пучка, работающие в режиме реального времени, дозиметрия/характеристики пучка, шиберы пучка, расположение пациента, помещение для облучения, помещение управления или наблюдения, участок приема и подготовки пациента. Необходимо следовать следующим инструкциям создания установки БНЗТ, использованных при создании Объединенного исследовательского центра в Петтене, Голландия:

Дозиметрия

Руководящие указания по дозиметрии в том виде, как они используются в обычных лечебных центрах, применяются также к установкам с фотонными, электронными или нейтронными пучками. Установки для лечения по методу БНЗТ с использованием пучка эпитепловых нейтронов включают быстрые нейтроны (> 10 кэВ) и гамма-излучение, которые поступают как из самого пучка (гамма-излучение реактора), так и в результате активации материала, находящегося внутри пучка. В ткани человека, содержащей соединения изотопа 10B, пучок эффективно продуцирует следующие четыре главные компоненты поглощенной дозы (с различной биологической эффективностью): боронейтронного захвата, азотонейтронного захвата, нейтронного захвата и гамма-излучения.

Кроме того, нейтронный пучок генерируется в реакторе HFR по строгому рабочему графику при работе круглосуточно по 11 циклов, состоящих из 4 недель в год. Из-за выгорания топлива интенсивность пучка на протяжении планируемого 4-месячного цикла снижается примерно на 4-5 %. Интенсивность пучка в начале каждого цикла может изменяться приблизительно на ±4 %/за цикл вследствие изменений экспериментальной нагрузки в реакторе. Следовательно, процесс обеспечения качества пучка в ходе лечения должен следовать строго контролируемой инструкции, которая включает следующие ступени:

1.  измерение характеристик пучка нейтронов ежемесячно с использованием многослойного пакета, состоящего из 12 образцов активационной фольги;

2.  в первый день недели облучения (каждый пациент получает часть облучения в течение четырех дней последовательно), при этом референтные измерения на фантомах проводятся с помощью образцов активационной фольги, сдвоенных ионизационных камер и pn-диодов;

3.  использование результатов измерений для калибровки мониторов, работающих в режиме реального времени;

4.  повторение референтных фантомных измерений в последующие дни лечения с использованием pn-диодов, сдвоенных ионизационных камер и внутрипучковых мониторов, нормализуемых к измерениям первого дня.

При использовании систем обеспечения качества и надлежащей клинической практики, все измерения записываются, проверяются и подписываются ответственными лицами, документируются, после чего сдаются в архив.

Мониторинг пучка и управление шибером

Концепция обеспечения качества, применяемая при использовании нейтронного пучка для БНЗТ, та же, что и для обычной радиотерапии, но с учетом особенностей реактора. Все системы безопасности резервируются вторым независимым устройством в случае отказа первого. Система мониторинга пучка состоит из четырех мониторов: двух камер деления с 235U (счетчики нейтронов) и двух счетчиков Гейгера-Мюллера (счетчики g-излучения), расположенных в фиксированном коллиматоре, по ходу пучка между главной и скользящей задвижками. Автоматическое открытие и закрытие задвижек пучка регистрируются и управляются камерами деления в соответствии с заранее установленным числом отсчетов монитора, которое соответствует необходимой дозе изотопа 10B, обеспечиваемой при достижении идентификации групповой дозы DGIP (Dose Group Identification Point) в теле пациента. Обе камеры деления вначале устанавливаются на закрытие задвижек, которые включаются автоматически при достижении установленной величины счета. Камера деления № 1 срабатывает, как основной счетчик (счетчик № 2 – вспомогательный). За обеими камерами, как и за счетчиками ведется наблюдение, а величина счета и скорость счета выводятся на дисплеях двух независимых компьютерных систем. В качестве дополнительной поддержки закрытия задвижки имеется таймер, заранее устанавливаемый на время, превышающее на 2 % установленное время облучения. При поступлении сигнала на срабатывание автоматически включается срабатывание задвижек пучка на закрытие. Если необходимо, то задвижки пучка могут быть закрыты с помощью кнопки на панели управления задвижкой пучка. Если она не срабатывает вследствие отказа электросети, то задвижки также могут быть закрыты с помощью механических устройств вручную. В качестве последнего средства оператор пучкового канала имеет право дать указание операторам реактора остановить реактор.

Радиационная защита

Инструкции по радиационной защите соответствует национальным и международным системам обеспечения качества. Для обеспечения соответствия голландским регулирующим требованиям по радиационной защите был создан Комитет по БНЗТ. Главной задачей этого Комитета является проведение проверок и выдача рекомендаций раз в полгода на методы радиационной защиты, применяемые в БНЗТ. При необходимости такая рекомендация пересылается в соответствующий регулирующий орган.

3.2. Химические аспекты

Выбор борного препарата и его усовершенствование (борсодержащий препарат с обогащенным нуклидом 10В или гадолинийсодержащий препарат, которые должны накапливаться в опухоли в концентрациях более 20 мкг/г опухоли для 10В или 5.5 мг/г для Gd при отношении их концентраций в опухоли и нормальной ткани ~ 3 и выше во время процедуры облучения).

3.3. Медицинские аспекты

Отбор пациентов согласно специфическим для НЗТ критериям, подготовка больного к лечению методом НЗТ, предварительные медицинские обследования и исследования, дистанционный контроль за процедурой облучения на реакторе, за состоянием пациента и дальнейшее наблюдение и уход должен обеспечиваться группой онкологов-специалистов по лучевой терапии, высококвалифицированной радиотерапевтической группой.

3.4. Планирование лечения с использованием метода БНЗТ

В Объединенном исследовательском центре в Петтене часть общей инструкции по планированию лечения дополнительно также включает программу планирования лечения Айдахской национальной технической и экологической лаборатории INEEL (Idaho National Engineering Laboratory), устанавливаемой на двух отдельных рабочих станциях SUN Объединенного исследовательского центра. При этом с помощью системы QA обеспечивается необходимая документация и т. д., кроме того, инструкция по управлению качеством для данной программы включает проведение расчетов по двум стандартным тестовым случаям (по стандартному пациенту и стандартному фантому), которые используются для проверки возможных несоответствий. Эти случаи выбираются таким образом, чтобы все основные части данной программы были использованы. В определенные периоды времени версии расчетов на обеих рабочих станциях (прошедших или не прошедших модернизацию), прогоняются по двум стандартным тестовым случаям. Выполняется инструкция по проверке каждый раз при установке новой версии данной программы. Эта инструкция включает сравнительные расчеты по файлу стандартных рабочих инструкций.

При лечении определенного пациента каждый план лечения методом БНЗТ рассчитывается в Петтене, обсуждается и согласовывается в радиотерапевтическом отделе университета в г. Эссене в ходе ежедневных аудиторских проверок по планированию лечения.

3.5. Система размещения пациента

Подготовка к планированию лечения проводится в соответствующей больнице, включая выполнение трафарета размещения. Компьютерная томограмма переправляется в Петтен, где с помощью расчетов по планированию лечения определяется геометрия падающего на пациента пучка, а также вход центральной линии пучка и точки выхода. Для размещения указанного трафарета в требуемом положении была разработана система на базе принципа обеспечения качества для воспроизведения. Для изготовления рамы используется открытая алюминиевая конструкция, в которой помещается трафарет. Инструкция по шагам изложена в соответствующем файле стандартных рабочих инструкций, при этом проверка установки может быть точно и быстро выполнена радиотерапевтом.

3.6. Обучение персонала

Прежде, чем начать лечение первого пациента, необходимо создать программу обучения, причем все инструкции и действия, необходимые для выполнения БНЗТ, должны быть смоделированы. Особое внимание следует уделить аварийным ситуациям, включая как технические, так и медицинские отказы, такие как: аварийная эвакуация сотрудников из реакторного зала и смоделированный сердечный приступ у пациента. [10]

3.7. Административная стратегия

Для управления установкой для БНЗТ рекомендуется создать специальную должность – руководитель по БНЗТ. Помимо руководителя реактора и руководителя по БНЗТ, могут быть дополнительно введены должности лицензированных инспекторов и должности лицензированных операторов.

3.8. Регулирующая нормативная база

При реализации ядерных медицинских технологий необходимо следовать нижеперечисленным требованиям:

·  На основе рекомендации Международной комиссии по радиологической защите ICRP-60 (International Commission on Radiological Protection) требуется наличие соответствующих программ по контролю качества (Quality Control) при эксплуатации и для обеспечения безопасности радиотерапевтических блоков, включая регулярное тестирование эксплуатационных характеристик.

·  Обеспечение документацией по системе качества и обеспечения качества (Quality Assurance).

·  Как известно, для клинических исследований понятие «обеспечение качества» означает все планируемые и систематические действия, которые устанавливаются для обеспечения того, что исследование проводится и данные обобщаются, документируются (записываются) и представляются в форме отчета в соответствии с надлежащим руководством и клинической практикой (Good Clinical Practice), а также соответствующими регулирующими требованиями.

·  Система качества базируется на принципе стандартов ISO 14000 – Международной Организации по Стандартизации.

·  Система обеспечения качества для заданных условий по безопасности и характеристик функционального применения должна соответствовать большинству последних концепций и правил Международной электротехнической комиссии (International Electrotechnical Commission).

·  Необходимо соответствие Руководящим указаниям по обеспечению качества МАГАТЭ и Техническому руководству по эксплуатации реактора.

·  Контроль Комитетами по безопасности реакторов и оценки окружающей среды.

·  Соответствие протоколам Европейской Организации по исследованию и лечению рака (European Organization on Research and Treatment of Cancer).

·  Получение лицензий от соответствующих органов лицензирования.

·  Проблемой этического и правового регулирования биомедицинских исследований занимается целый ряд международных организаций (ООН, ЮНЕСКО, ВОЗ, Совет Европы, Всемирная Медицинская Ассоциация (ВМА), Международный совет медицинских научных обществ (CIOMS) и другие). Принятые этими организациями документы играют важную роль в определении норм и правил биомедицинских исследований.

·  Соответствие Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (ВМА), принятой в 1964 г. – "Рекомендации для врачей, участвующих в биомедицинских исследованиях на людях" (ред. 2000г.). Согласно этому документу, биомедицинские исследования на людях должны базироваться на результатах экспериментов на животных и данных научной литературы, должны проводиться квалифицированными врачами-исследователями, обязательно должно быть получено одобрение Комитета по этике на основе предоставления ему полной информации об исследовании и доступа его к мониторингу хода исследования.

·  Соответствие Конвенции Совета Европы о биоэтике (1997 г.).

В настоящее время в России правовой основой для проведения клинических исследований являются:

·  Хельсинкская Декларация;

·  Конституция РФ, ст. 21 («Никто не должен подвергаться пыткам, насилию, другому жестокому или унижающему человеческое достоинство обращению или наказанию. Никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным или иным опытам»);

·  Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан от 01.01.01 г. № 000-1 (с изменениями от 01.01.01 г.);

·  Отраслевой стандарт ОСТ "Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ" (утверждено МЗ РФ 29 декабря 1998 г.).

3.9. Финансирование

Финансирование может осуществляться через:

·  государственные и негосударственные фонды;

·  межгосударственные организации (например, МНТЦ);

·  международные гранты.

Лечение пациентов может происходить как на личные средства пациентов, так и через медицинское страхование (как это осуществляется в Германии на реакторе FRM-II).

3.10. Разрешительные процедуры метода БНЗТ

В работе под разрешительными процедурами понимаются клинические протоколы и критерии отбора пациентов.

С 1997 года исследования БНЗТ начались также в других европейских реакторных центрах, а именно на реакторе FiR-1 в Отаниеми (Финляндия), реакторе R2-0 в Студсвике (Швеция), реакторе LVR-15 в Резе (Чешская Республика) и реакторе TRIGA MkII в Павиа (Италия). Испытания БНЗТ продолжаются в США и Японии. В 2003 году в список добавился новый участник с началом клинических исследований на реакторе RA-6 в Барилоче (Аргентина).

В исследованиях БНЗТ в США (Busse et al 2002) носителем бора являлся борированный фенилаланин (БФА). В Японии (Uyama et al 2002) в качестве носителей использовался полиэдрический боран с сульфгидрилом (BSH) и БФА. В последних исследованиях в Чехии введение препарата бора (BSH) занимало 1 час (Burian et al 2002), в то время как в Швеции – до 6 часов (Capala et al 2002). В Италии огромный интерес вызвало первое исследование использования БНЗТ и БФА в лечении метастазов в печени (Pinelli et al 2002). [11]

Тем не менее, БНЗТ все еще является экспериментом, не обладающим стандартизированными методами для калибровки радиационных полей, для которых неточность измерений является относительно высокой, что служит препятствием на пути к обмену информацией в научном мире. Другие факторы, такие как использование разных систем планирования лечения и различия в методах определения рекомендуемых доз, также препятствуют непосредственному сравнению данных по клиническим исследованиям БНЗТ. Для того, чтобы попытаться преодолеть эти трудности, было организовано международное сотрудничество, целью которого является комбинирование клинических результатов различных центров БНЗТ в мире.

Схемы лечения в четырех европейских центрах БНЗТ в Чехии, Финляндии, Голландии и Швеции были нормированы научной группой из Массачусетского Технологического Института США таким образом, что данные из этих центров по индивидуальным и полным поглощенным дозам могли быть сравнимы. Также были нормированы данные из Брукхэвенской Национальной Лаборатории. Совокупность всей этой информации сделала возможным начать совместный анализ схем лечения и клинических данных шести участвующих сторон. [12]

Первая в России экспериментальная установка для исследований по нейтрон-захватной терапии создана на реакторе ИРТ МИФИ, где в настоящее время создается облучательная база для клинических исследований с использованием пучка эпитепловых и тепловых нейтронов. [32]

Структура отчетности о лечении в онкологии

Два типа данных можно идентифицировать при отчетности о лечении в онкологии (лечение БНЗТ):

·  данные о пациенте;

·  данные, специфические по БНЗТ.

Для любого онкологического лечения (не только в радиотерапии) необходимо сообщать полные и достоверные онкологические и другие клинические данные. Необходимость полной истории болезни очевидна, и ее не нужно подчеркивать. В частности, нужно сообщить размер и стадию опухоли согласно международным системам классификации. Должны использоваться концепции полного объема опухоли и клинического облучаемого объема, так как это общие онкологические концепции.

Полный объем опухоли (ПОО) – общая пальпируемая или видимая/клинически очевидная локализация и размер злокачественного разрастания. ПОО может различаться по размеру и форме в зависимости от того, какая методика обследования используется для оценки. ПОО может ограничиваться только частью органа или захватывать целый орган (например, в случае множественных метастазов в мозг). Невозможно определить ПОО после полной макроскопической хирургической резекции, такая ситуация обычна для БНЗТ.

Клинический облучаемый объем (КОО) – это объем ткани, который содержит очевидный ПОО и/или субклиническое злокачественное образование на некотором уровне вероятности. Для излечения этот объем нужно соответственно облучить.

Очерчивание ПОО и КОО должно предшествовать выбору метода лечения и последующих процедур планирования лечения.[7]

Поглощенная доза в БНЗТ

В любой точке в облученных тканях можно идентифицировать четыре компонента, вносящих вклад в поглощенную дозу:

·  гамма-доза;

·  нейтронная доза;

·  протонная доза высокой линейной передачи энергии от реакции азотного захвата;

·  «борная доза».

О величине этих четырех компонентов, вносящих вклад в поглощенную дозу, нужно сообщать в каждой рассматриваемой точке в пациенте. Гамма-, нейтронная и протонная дозы могут быть объединены и внесены в отчет вместе как «доза пучка». Они связаны с характеристиками пучка.

«Борную дозу», которая образуется при реакции борного захвата, нельзя определить или рассчитать прямо. «Борная доза» оценивается и сообщается, предполагая однородное распределение бора в рассматриваемых тканях. Концентрация бора в тканях вычисляется из данных измерений крови, принимая соответствующие отношения концентраций в тканях и крови. Следует сообщить концентрацию в крови и отношения концентраций в ткани и крови, которые использовались для оценки дозы.

Однородность включения бора на клеточном уровне – главная проблема в БНЗТ. Количество альфа-частиц, пересекающих клетки, меняется от одной клетки к другой. «Усредняющий процесс», который формирует основу концепции поглощенной дозы, тогда не применим.

Необходимо применить «весовые коэффициенты» к различным компонентам дозы пучка БНЗТ, что позволит радиологу:

- применить к БНЗТ клинический опыт, полученный с традиционной фотонной терапией;

- сравнить результаты различных учреждений, применяющих БНЗТ;

- вывести в первом приближении предписываемую дозу БНЗТ.

Одна из основных задач БНЗТ – выбрать весовые коэффициенты для различных компонентов пучка, которые наиболее приемлемы для клинического применения.[7]

Планирование облучаемого объема

Планирование облучаемого объема – это геометрическое понятие, используемое для планирования лечения; этот объем необходимо определить, чтобы выбрать соответствующие размеры и организацию пучка и гарантировать, что заданная доза фактически доставляется во все части клинического облучаемого объема (КОО).

Очерчивание облучаемого объема затруднено и является компромиссом. Трудность вызвана присутствием «рискующих органов». Рискующие органы («критически нормальные ткани») – это нормальные ткани, радиационная чувствительность которых может значительно влиять на план лечения и/или предписанную дозу. В случае лечения методом БНЗТ поражений мозга различные части центральной нервной системы могут быть идентифицированы как рискующие органы.

В БНЗТ возникают не менее трех направлений неопределенности, при которых необходим дополнительный безопасный запас вокруг КОО. Первое связано с расположением пациента относительно пучка. Из-за неподвижной геометрии пучка и длительного времени облучения неопределенности относительно расположения пациента в БНЗТ осложняются. Во-вторых, в БНЗТ дополнительная неопределенность связана с распределением бора в пространстве и времени. Третья неопределенность исходит от величины различных весовых коэффициентов. В дополнение, нужно рассмотреть любое движение рискующих органов. К объему рискующих органов должен быть добавлен запас, чтобы скомпенсировать эти вариации и неопределенности. [7]

3.10.1. Клинические протоколы

Одним из важнейших аспектов разрешительных процедур проведения исследований и лечения методом нейтрон-захватной терапии является протокол клинических процедур.

Протокол – это план исследования, на котором базируются все клинические испытания. План тщательно разрабатывается с целью как охраны здоровья участников исследования, так и получения ответов на определенные вопросы исследования. Протокол описывает, пациенты с каким анамнезом могут участвовать в исследовании; список тестов, процедур, лекарств и дозировки; продолжительность исследования [10].

В таблице «Сравнение протоколов различных центров БНЗТ» приведены данные по итогам сравнения протоколов некоторых центров БНЗТ в мире (см. рис. 3).

Рис. 3. Таблица «Сравнение протоколов различных центров БНЗТ»

Япония, JRR-4

Япония, JRR-4

Голландия, HFR

Голландия, HFR

Германия, Эссенский университет

Финляндия, FiR-1

Название протокола

Протокол для лечения злокачествен-ных мозговых опухолей

Протокол использования эпитепловых нейтронов для интраоперационной БНЗТ

Протокол 11961

Протокол 11011

Протокол 11001

Протокол для лечения глиомы, развивающейся после проведенной радиотерапии

Регистрационный номер ClinicalTrials.gov

отсутствие регистрации

отсутствие регистрации

NCT

NCT

NCT

NCT

Тип опухоли

Глиома 3-4 степени

Глиома 3-4 степени

Глиобластома мульти-формная

Метастати-ческая меланома

Рак щитовидной железы, головы и шеи, метастазы в печени

Глиобластома мульти-формная

Год начала исследований

1998

2003

1997 (окончание исследования в 2003 г.)

2004 (окончание исследова-ния в 2006 г.)

2003

2007

Приблизительное кол-во пациентов

нет данных

30

30-36

16-24

27

Идет набор пациентов

Возраст пациентов

< 70 лет

15 – 80 лет

> 50 лет

> 18 лет

> 18 лет

> 18 лет

Химио - и радио-терапия

нет данных

нет данных

Отсутствие предшеств. химио - и радиотерапии

Отсутствие текущей химио - и предшеств. радио-терапии

Химио-терапия

4 недели после химио-терапии и 6 месяцев после радиотерапии

Время получения препарата бора и облучения

нет данных

нет данных

Облучение спустя 12-18 часов после получения препарата бора

Получение препарата бора в течение 90 минут перед БНЗТ

Хирургичес-кое удаление спустя 2 и 12 часов после получения препарата бора

Получение препарата бора в течение 2 часов перед БНЗТ

Время проведения хирургического вмешательства

нет данных

Интраопера-ционная БНЗТ

Послеопера-ционная БНЗТ

Отсутствие операцион-ного вмеша-тельства

Доопераци-онное введение препарата бора

нет данных


Исходя из рассмотренных данных, можно выделить следующие общие черты протоколов:

1. Метод БНЗТ в основном применяется при лечении злокачественных опухолей мозга.

2. С 2003 г. начались исследования по лечению других видов опухолей (исследования координируются Европейской организацией по исследованию и лечению рака).

3. Количество участвующих пациентов находится в диапазоне от 20 до 30 человек.

4. Возрастное ограничение пациентов в среднем составляет от 18 до 70 лет.

5. Для лечения методом БНЗТ в большинстве случаев не подходят пациенты, уже проходившие радиотерапию.

6. Пациент может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия, полученного после детального ознакомления с материалами исследования.

4. Создание центра НЗТ в России

4.1. Социальный аспект развития ядерной медицины в России

Высокотехнологичные лечебные радиологические методы имеют все основания занять свое достойное место, существенно дополняя, а в ряде случаев и заменяя традиционные методы лечения многочисленной группы больных, страдающих как онкологическими, так и неонкологическими заболеваниями. Именно эти технологии обеспечивают достижение таких важных для пациента показателей, как сохранение органа и его функции, повышение качества жизни на фоне увеличения ее продолжительности. [13]

Высокотехнологичный сектор медицины является самым дорогостоящим и трудозатратным, бюджетные средства покрывают в среднем лишь 20 процентов всех расходов медицинского учреждения, в результате закрываются радионуклидные лаборатории в городских больницах и поликлиниках. Отсутствие должной осведомленности медиков в области ядерной медицины в ряде регионов страны, где нет крупных научных медицинских центров, усугубляет ситуацию. В результате огромное число больных не получает необходимого своевременного лечения. Не затрагивая вопрос государственного финансирования медицинских центров, налицо проблема низкой информированности общества в целом о достижениях и успехах ядерной медицины, о современной ситуации и перспективах развития технологий в области ядерной медицины в стране. Распространяющаяся с помощью СМИ информация на данном этапе носит в основном разовый констатирующий характер и мало содержит в себе сопоставлений, обоснований и доказательств, рекламы, наконец; то есть той информации, которая подтверждает целесообразность именно таких направленных действий, влияющих на позитивное восприятие ядерных технологий. Достижения в ядерной медицине не находят должного отражения в собственных информационных проектах определенной целевой направленности и общественной значимости.

Первым документом, целью которого является радикальное реформирование пропагандистской деятельности на базе современных технологий, является принятая в Росатоме в марте 2002 г. Концепция взаимодействия с общественностью и СМИ. Так, согласно принятой Концепции, были созданы Региональные центры общественной информации (РЦОИ), как важнейшие элементы непосредственного взаимодействия с различными целевыми аудиториями. [14]

4.2. Состояние ядерной медицины в России

Пути развития ядерной медицины в России

И ученые, и врачи, и чиновники убеждены в том, что сегодня в России существует острая необходимость в создании современных центров и отделений лучевой терапии в клиниках. На последних заседаниях Общественной палаты Российской Федерации, посвященных проблемам и перспективам развития ядерной медицины в России, участниками заседания был признан тот факт, что в целом состояние ядерной медицины и лучевой терапии (ЯМ и ЛТ) в России можно назвать кризисным. Главными причинами сложившейся ситуации являются отсутствие единой государственной политики в области развития ядерной медицины и лучевой терапии, межведомственная разобщенность. Например, ГК «Росатом» координирует производство медицинских изотопов и радиофармацевтических препаратов, вопросами науки и образования ведает Минобрнауки, спрос на медицинские услуги определяют Минздравсоцразвития и РАМН, развитие аппаратно-технологической базы курируют Минэнерго и ГК «Ростехнологии». При этом внутри каждого ведомства существуют налаженные рабочие связи, опыт межотраслевого сотрудничества. [15]

В России есть хорошие предпосылки для развития ЯМ и ЛТ: научный, промышленный и кадровый потенциал, успешный практический опыт применения ядерно-физических методов в медицине. Выход из создавшейся кризисной ситуации возможен путем организации единого проекта по созданию российской индустрии ядерной медицины и лучевой терапии в виде инфраструктурной сети, выполняющей исследования, осуществляющей разработки, внедрение в производство и коммерциализацию технологий, а также ведущей подготовку кадров в области ядерной медицины и лучевой терапии. Для этого необходимо запустить инновационный механизм, и начать надо с формирования стимулирующих, приоритетных условий для реализации отечественных высокотехнологичных разработок в этой области. Таким механизмом может стать государственно-частное партнерство, что является экономически верным ходом, так как спрос населения на медицинские услуги в последнее время значительно увеличился, современное практическое здравоохранение, связанное с ядерно-медицинскими технологиями, - это еще и крупный бизнес. [28]

Для привлечения средств из госбюджета необходимо создать и продемонстрировать государству и предпринимателям ясную и результативную «цепочку», которая начинается научными исследованиями и заканчивается практическим здравоохранением, причем в кратчайшие сроки. [29] Подготовлена резолюция, в которой обращается внимание руководства страны на необходимость формирования единой государственной политики в области развития ядерной медицины и лучевой терапии. В том числе – в форме государственно-частного партнерства, путем формирования государственного заказа, используя существующие схемы и механизмы. Необходимо создать национальную систему подготовки и повышения квалификации кадров для нужд ядерной медицины и лучевой терапии, выработать адекватные страховые механизмы, обеспечивающие спрос на продукцию и услуги ядерной медицины. Таким образом, необходимы системные решения, включая создание системы координации действий в этой области министерств и ведомств. Одним из возможных шагов может стать включение мероприятий по развитию ядерной медицины в уже сформированные механизмы поддержки высокотехнологичных секторов экономики. [15]

Некоторые проекты центров ядерной медицины в России

Строительство центров в Димитровграде, Томске, Екатеринбурге и Дубне

Федеральное медико-биологическое агентство РФ разработало концепцию федеральной целевой программы по развитию ядерной медицины. Новый проект рассчитан на период с 2010 по 2015 годы и включает строительство четырех центров ядерной медицины в Димитровграде, Томске, Екатеринбурге и Дубне. Строительство центра в Димитровграде обойдется казне в 26 миллиардов рублей, а центр в Томске  - в 34 миллиарда рублей.

В настоящее время наилучшие условия для создания центра ядерной медицины сложились в Димитровграде – местные предприятия производят все виды радиоизотопов, кроме того, там уже функционирует современный медцентр, а здание нового корпуса для нового медицинского учреждения уже практически готово. Второй центр планируется запустить в Томске на базе Томского института ядерной физики.

Новые центры будут включать в себя весь спектр ядерных технологий, в том числе нейтронное облучение, позитронную эмиссионную томографию, брахитерапию, открытые и закрытые виды ядерной терапии, когда ионизирующий источник внедряется в больную ткань. [27]

Радиологический центр ИЯИ РАН

Основная задача: облучение злокачественных опухолей протонами самостоятельно или в сочетании с облучением фотонами.

В настоящее время начаты работы по проектированию 2-ой очереди радиологического комплекса в Троицке, имеется или активно строится ядерно-физическое обеспечение. Более того, создание 2-ой очереди комплекса не требует строительства новых зданий в Троицке, поскольку у ИЯИ уже имеются необходимые здания и сооружения, отвечающие требованиям радиационной безопасности и экологии с учетом специфики работы с источниками излучения. В процессе строительства 2-ой очереди комплекса потребуется доработка помещений существующего экспериментального комплекса. Поэтому стоимость создания центра в Троицке будет на порядок ниже стоимости строительства аналогичного центра «с нуля».

Важно отметить то, что в ИЯИ сохранился коллектив высококвалифицированных ученых и инженеров. Поэтому можно сделать вывод, что в Троицке есть все необходимые условия для создания в ближайшие годы уникального комплексного лечебно-исследовательского радиологического центра, имеющего удобное сообщение с Москвой и не требующего колоссальных затрат на капитальное строительство новых сооружений.

Создание Северо-Западного регионального центра адронной терапии и диагностики онкологических заболеваний в Санкт-Петербурге

Разрабатывается концепция и технические предложения по созданию в С. Петербурге нового медицинского комплекса ионно-лучевой терапии - «Центра адронной терапии и диагностики онкологических заболеваний» Северо-Западного региона. В процессе разработки будут использованы последние мировые достижения в области ионно-лучевой терапии на основе пучков протонов и ядер углерода, а также современные ядерно-физические методы контроля процесса облучения и прецизионной диагностики онкологических заболеваний. Новейшие информационные технологии распределенных вычислений должны продемонстрировать работоспособность прототипов систем массовой диагностики. Будут подготовлены финансовые обоснования и предложения по дальнейшим работам по созданию комплекса ионно-лучевой терапии c участием российских предприятий.

Актуальность проекта связана с необходимостью внедрения современных новейших высокоэффективных методов диагностики и лечения онкологических заболеваний в регионе Северо-Запада и г. Санкт-Петербурга.

Центр радионуклидной диагностики и терапии в Ульяновской области

Создание Центра радионуклидной диагностики и терапии в Ульяновской области наиболее целесообразно для обеспечения медицинских учреждений региона Поволжья короткоживущими радионуклидами, в том числе самарием-153, имеющим высокий терапевтический эффект, и йодом-131. Создание Центра в Поволжье с широкой номенклатурой радиофармпрепаратов разгрузит медицинские учреждения Москвы и Обнинска этого направления и поднимет престиж провинциальной России.

Более широкое использование радионуклидных препаратов для диагностики и терапии в России после создания Центра повысит качество жизни общества, снизит показатели смертности населения, переориентирует расходы здравоохранения на профилактику здоровья, позволит реализовать возможности российской медицины в борьбе с самыми тяжелыми заболеваниями. [26]

4.3. Нейтрон-захватная терапия на ИРТ МИФИ

Первые результаты предклинических испытаний метода нейтрон-захватной терапии на крупных лабораторных животных [33] представлены в Московском инженерно-физическом институте при сотрудничестве со специалистами Государственного научного центра - Института биофизики (ГНЦ - ИБФ) и Российского Онкологического Научного Центра имени РАМН (РОНЦ РАМН). Наиболее короткий путь внедрения новой технологии лечения злокачественных опухолей, основанной на методе нейтрон-захватной терапии, - это лучевая терапия злокачественной меланомы, от которой ежегодно в России умирает свыше двух тысяч больных, причем заболеваемость меланомой постоянно возрастает, а также саркомы и опухоли головного мозга [6].

В ходе работ была создана облучательная база на ядерном реакторе с биологической защитой и специальной подвижной системой, обеспечивающей фиксацию детекторов излучений, фантомов и лабораторных животных. [38]

Разработана также компьютерная методика расчета распределений доз излучений в опухоли и вне ее, что позволяет планировать и оптимизировать эксперименты по нейтрон-захватной терапии. Исследованы механизмы формирования доз вторичного излучения в опухоли, содержащей гадолиний и/или бор, при облучении ее пучком тепловых нейтронов. В результате этих исследований впервые было показано, что при наличии гадолиния в опухоли основная доза вторичного излучения формируется за счет электронов конверсии и Оже-электронов. Это заключение имеет фундаментальное значение и открывает новые перспективы в использовании гадолинийсодержащих препаратов не только в нейтрон-захватной, но и в рентгенотерапии злокачественных опухолей. [25]

Надежность разработанных расчетных программ, основанных на методе Монте-Карло, подтверждена удовлетворительным согласием результатов измерений доз нейтронов, первичного и вторичного гамма-излучения в фантомах с моделью опухоли с гадолинием и без него с аналогичными расчетными значениями. Получен ряд новых бор-, гадолиний - и бор-гадолинийсодержащих соединений, перспективных для использования в нейтрон-захватной терапии, и проведены их первичные биологические исследования, в том числе изучена фармакокинетика при различных путях введения в организм. Так, разработанный новый гадолинийсодержащий препарат на основе гадопентата (дипентаст) медленнее выводится по сравнению с зарубежными аналогами. Разработан также новый способ получения борфенилаланина – наиболее эффективного из известных нейтрон-захватных агентов.

На экспериментальном канале реактора проведена оценка терапевтической эффективности отобранных нейтрон-захватных агентов. Для проведения экспериментов был сконструирован специальный стенд для облучения животных в нише канала реактора. В результате была показана высокая (80%) терапевтическая эффективность отобранных нейтрон-захватных агентов, содержащих атомы гадолиния. Резорбция опухоли подтверждена гистологическими исследованиями. [35]

Второй этап работ включает в себя реконструкцию канала реактора ИРТ МИФИ в целях создания канала для проведения клинических исследований разработанной технологии нейтрон-захватной терапии [21], то есть создание Центра нейтрон-захватной терапии. Выбрано стратегическое направление исследований, которое в кратчайшие сроки позволит вывести новую радиационную технологию на практическое применение, то есть на лечение злокачественных опухолей с учетом отечественных условий и возможностей. Самый короткий путь – это лечение злокачественной меланомы с одновременным продолжением работ по нейтрон-захватной терапии опухолей головного мозга.

4.4. Достижения, проблемы и перспективы

В данной работе критерии оценки перспективы создания центра нейтрон-захватной терапии в России основываются на мировом опыте организации центров ядерных медицинских технологий, анализируется соответствие требованиям в таких аспектах создания центра БНЗТ, как физическая область, химическая, медицинская, вопрос обучения персонала, административная стратегия, нормативная и финансовая области. Обозначаются имеющиеся проблемы в этих областях и предлагаются пути их решения с целью создания центра НЗТ и обеспечения устойчивой и эффективной жизнедеятельности центра.

4.4.1. Физико-технические аспекты

Целью текущего проекта в Атомном центре МИФИ «Создание облучательной базы для клинических исследований нейтрон-захватной терапии на ядерном реакторе ИРТ МИФИ с использованием пучка эпитепловых и тепловых нейтронов» является создание облучательной базы на ядерном реакторе ИРТ МИФИ для клинической реализации технологии нейтрон-захватной терапии злокачественных опухолей и апробация созданной базы в рамках предклинических исследований.

Техническая сущность разработки заключается в реконструкции тепловой колонны горизонтального канала ГЭК-1 ядерного реактора ИРТ МИФИ таким образом, чтобы обеспечить на выходе пучка заданные характеристики пучка нейтронов.

Реконструкция тепловой колонны реактора ИРТ МИФИ для получения пучка эпитепловых и тепловых нейтронов включает:

1. Разработка общих требований к облучательной базе НЗТ на реакторе ИРТ МИФИ с использованием эпитепловых и тепловых нейтронов.

2. Проведение расчетных исследований с целью определения состава и геометрии зоны формирования пучка эпитепловых и тепловых нейтронов и системы коллимации для реконструкции тепловой колонны реактора ИРТ МИФИ.

3. Разработка технической документации на реконструкцию тепловой колонны и шиберного устройства.

4. Изготовление шиберного устройства и коллиматора пучка нейтронов.

5. Демонтаж тепловой колонны и монтаж нового оборудования.

6. Измерение характеристик излучений в свободном пучке нейтронов реконструированного канала.

7.Проведение экспериментальных и расчетных исследований распределений плотности потока тепловых нейтронов и доз излучения на реконструированном канале реактора.

Основная задача Проекта заключается в получении на реакторе ИРТ МИФИ пучка эпитепловых и тепловых нейтронов с целью использования его для НЗТ опухолей, залегающих на различных глубинах тела пациента.

Технический подход и методология решения этой задачи связаны с реконструкцией тепловой колонны реактора, через которую проходит канал ГЭК-1 (см. рис.4). В основе реализации задачи реконструкции тепловой колонны заложены следующие технические решения:

·  демонтаж основной части тепловой колонны (кроме головной ее части), включая шиберное устройство;

·  смещение оси будущего канала относительно центра активной зоны, чтобы уменьшить вклад фотонов, идущих от активной зоны;

·  замена части графита тепловой колонны блоками алюминия с целью фильтрации тепловых и эпитепловых нейтронов и замедления быстрых нейтронов;

·  проектирование и создание нового поворотного шиберного устройства, включающего систему коллимации пучка нейтронов.

Рис. 4. Схема каналов проектируемой базы НЗТ на реакторе ИРТ МИФИ и зона проектирования

На созданном пучке эпитепловых и тепловых нейтронов канала ГЭК-1 реактора ИРТ МИФИ предполагается провести измерения характеристик излучений нейтронов в свободном пучке реконструированного канала реактора, а также оценка пространственного распределения тепловых нейтронов и компонентов дозы в фантоме.

На основе полномасштабных расчетных исследований модели реактора ИРТ МИФИ в реальной трехмерной геометрии методом Монте-Карло по программам TORT и MCNP-4 выбран оптимальный вариант реконструкции тепловой колонны реактора и создание на ее основе медицинского канала для НЗТ. Показано, что для достижения требований по мощности дозы от быстрых нейтронов и фотонного излучения необходимо смещение оси пучка от центра активной зоны. На основе оптимизационных расчетов определена геометрия и состав зоны формирования пучка нейтронов и расположение специальных фильтров для снижения потока гамма квантов, удовлетворяющих требованиям, предъявляемым к терапевтическому пучку. [37]

Разработанная схема медицинского канала НЗТ на ядерном реакторе ИРТ МИФИ (см. рис. 5) представляет собой конструкцию, установленную в нишу тепловой колонны вместе с шиберными устройствами, которые обеспечивают допустимый уровень ионизирующего излучения в помещении физического зала реактора.

Рис. 5. Схема медицинского канала НЗТ на ядерном реакторе ИРТ МИФИ

Транспортировку нейтронного пучка к пациенту, а также надежное и безопасное его перекрытие обеспечивает шибер, представляющий собой поворотный диск с отверстием – нейтроноводом. Шибер размещен в стальном ступенчатом корпусе, имеющем колеса и установленном на рельсовый путь в стационарной защите.

По результатам расчетных исследований сделан вывод, что замена части графита в тепловой колонне реактора на алюминиевый блок формирователя спектра тепловых и эпитепловых нейтронов не влияет на распределение полей нейтронов в активной зоне реактора и внутри водяного бассейна. Таким образом, реконструкция тепловой колонны не приводит к изменению ядерно-физических характеристик реактора ИРТ МИФИ.

Результаты расчета температурных полей показывают, что тепло эффективно отводится в воду бассейна реактора. Температура в элементах зоны формирования пучка не превышает величины 300°С.

Разработана техническая документация на реконструкцию канала. Разработана технология демонтажа и монтажа материалов и конструкций медицинского канала в тепловой колонне реактора ИРТ МИФИ. [37]

Следует отметить, что при выборе альтернативных вариантов конструкции канала было отдано предпочтение техническим решениям, которые максимально снижают долю быстрых нейтронов в пучке, что приводит к некоторому завышению значений мощности дозы фотонов на выходе из канала. Но, как показывают вариантные расчеты, величину мощности дозы фотонов можно несколько уменьшить с помощью установки в канале различных фильтров, но за счет некоторого уменьшения потока тепловых нейтронов. Оптимальное соотношение характеристик пучка будет выбираться экспериментально после монтажа основных элементов конструкции.

4.4.2. Медицинские и химические аспекты

Специалисты Российского Онкологического Научного Центра им. обеспечивают следование общим онкологическим концепциям, критериям отбора пациентов, обеспечивают должную подготовку больного к облучению, выполнение других методов лечения злокачественных опухолей в сочетании с НЗТ – иммунотерапия, адъювантная терапия, ведут наблюдение за больным, обеспечивают должный уход за пациентом.

Следует отметить проблему поиска пациентов в связи со специфическими критериями отбора пациентов для нейтрон-захватной терапии.

Должна быть создана высококвалифицированная радиотерапевтическая группа для обсуждения и согласования плана лечения методом БНЗТ каждого пациента.

На этапе предклинических исследований специалистами Института Биофизики была произведена оценка эффективности использования лекарственных средств для лечения злокачественных новообразований скелета по следующим направлениям:

1.  Выбор препарата с бором или с гадолинием в качестве нейтрон-захватного агента. [24]

2.  Выбор цитостатика.

3.  Выбор антиметастатического средства.

Выбор нейтрон-захватного агента определялся с учетом известных в настоящее время механизмов процессов малигнизации, протекающих при распространении злокачественного роста в тканях скелета. Особенностью роста таких злокачественных опухолей является образование клеток в межклеточном пространстве и проникновение малигнизированных клеток в костный массив. По этой причине использование в качестве нейтрон-захватных агентов межклеточных препаратов является вполне оправданным. Далее, в результате захвата теплового нейтрона ядром гадолиния выделяется высокоэнергетическое гамма-излучение, наряду с электронами конверсии, Оже электронами и характеристическим рентгеновским излучением. Образующееся вторичное излучение способно поразить опухолевые клетки в патологическом очаге, а также, благодаря высокой проникающей способности гамма-излучения, подавить раковые клетки, диффундирующие в том числе и в костную ткань. Эта особенность препаратов гадолиния позволяет надеяться на эффективность нейтрон-захватной терапии, реализуемой как в сочетании с обработкой выделенного хирургически фрагмента кости с патологическим очагом, так и в чистом виде, когда опухоль будет облучаться in vivo. По этим соображениям в качестве нейтрон-захватного агента был выбран гадолиниевый препарат Дипентаст. Экспериментально было показано, что наложение жгута выше и ниже облучаемой мишени, для замедления элиминации препарата после интратуморального его введения в организм не влияет на физиологическое состояние конечности при наложении жгутов на срок не более 90 мин.

В качестве антиметастатического средства в качестве адъювантной терапии был выбран отечественный препарат Ронколейкин, и, при показаниях, применяются некоторые цитостатики. При выборе цитостатика был выбран доксорубицин, поскольку при курсовом применении цисплатина возможны осложнения в виде нейротоксических реакций уже при втором введении препарата. Доксорубицин не вызывает подобных осложнений у собак.

Для проведения исследований постоянно нарабатывалось необходимое количество Дипентаста (препарата с гадолинием) по разработанной ранее технологии. [34]

Для лечения спонтанной меланомы слизистой оболочки ротовой полости в качестве нейтрон-захватного агента целесообразно использовать 10В-борфенилаланин. [22]

Применение препарата борфенилаланина в России затрудняется тем, что этот препарат отсутствует в Реестре лекарственных средств, зарегистрированных в РФ. Для ввоза борфенилаланина в РФ следует руководствоваться Положением о ввозе в Российскую Федерацию и вывозе из нее лекарственных средств и фармацевтических субстанций (в ред. Постановления Правительства РФ от 01.01.2001 N 148). [16]

В соответствии с действующим законодательством Российской Федерации все лекарственные средства (субстанции) могут быть разрешены для медицинского применения только после их регистрации в установленном порядке Министерством здравоохранения России, который описывается в Инструкции по порядку организации и проведения экспертизы, клинических испытаний и регистрации зарубежных лекарственных средств и субстанций (действующих веществ) в Российской Федерации. [17]

На фоне проблем с получением борфенилаланина следует отметить прогресс гадолиниевой НЗТ.

На основе опыта Объединенного Исследовательского центра в Петтене, Нидерланды, с целью снижения любой вероятности неуспеха осуществления метода БНЗТ, необходимо решить следующие существенные задачи, прежде чем рассматривать клиническую обработку пациентов:

1.  Должны быть проведены исследования по фармакокинетике и токсичности препаратов бора/гадолиния.

2.  Должна быть установлена функция реакции здоровой ткани на обработку по намеченному плану.

3.  Должен быть разработан адекватный метод планирования лечения.

4.4.3. Сочетанные технологии

Сочетанные технологии лечения злокачественных опухолей на основе НЗТ можно разделить на две основные группы:

1.  НЗТ в сочетании с хирургическим удалением первичной опухоли с последующей антиметастатической терапией,

2.  НЗТ с последующей антиметастатической терапией.

К первой группе относятся такие локализации опухолей, которые допускают хирургическое вмешательство (мягкие ткани, кожные покровы, отдельные части скелета, основные органы и т. д.).

Ко второй группе относятся локализации опухолей, хирургическое удаление которых несовместимо с жизнью.

Ключевым вопросом в сочетанных технологиях является выбор препаратов для антиметастатической терапии.

Предклиническое изучение технологии НЗТ в сочетании с другими методами лечения спонтанных злокачественных опухолей собак на канале ГЭК-4

Существо сочетанной схемы терапии спонтанных злокачественных опухолей (НЗТ в сочетании с другими методами) состоит в детальном клиническом исследовании объекта, включая рентгенологическое выявление опухолевого очага; премедикация, в том числе и иммунотерапия, процедура НЗТ с препаратами гадолиния, последующая иммунотерапия и химиотерапия цитостатиками (при необходимости). Выработанная схема применима также и для терапии мягкотканых опухолей, в частности, меланомы. [36]

Для оценки эффективности выработанной схемы необходимо сравнить ее эффективность относительно лучевой терапии при внешнем облучении, и хирургического вмешательства. В качестве критериев отобраны следующие показатели: величина полной регрессии злокачественных опухолей, продолжительность безрецидивного периода, продолжительность жизни.

В 2007 году на ИРТ МИФИ были начаты работы по предклиническому изучению разработанной схемы лечения на собаках со злокачественными новообразованиями. Ранее была успешно вылечена остеосаркома подвздошной кости по реимплантационной схеме с облучением фрагмента кости в реакторе (см. рис. 6, 7). [39]

Рис. 6. Лечение по реимплантационной схеме с облучением фрагмента кости в реакторе

Рис. 7. Облучение фрагмента кости потоком нейтронов на реакторе

4.4.4. Обучение персонала

Исходя из мирового опыта создания центра нейтрон-захватной терапии, предлагается создать программу обучения персонала. Все инструкции и действия, необходимые для выполнения НЗТ, должны быть смоделированы. Особое внимание следует уделить аварийным ситуациям, включая как технические, так и медицинские отказы, такие как: аварийная эвакуация реакторного зала и смоделированный сердечный приступ у пациента.

Предлагается осуществить обучение своего персонала за границей в мировых центрах нейтрон-захватной терапии в рамках обмена полученных знаний и опыта выполнения НЗТ.

4.4.5. Административная стратегия

В подчинении руководителя центра НЗТ находятся организационная группа, а также девять исследовательских групп, возглавляемых тремя помощниками руководителя проекта от каждого института-исполнителя. Помощник руководителя центра НЗТ от МИФИ руководит работами по проектированию, реконструкции, дозиметрическими и физическими исследованиями на реакторе, то есть группами проектирования, реконструкции, дозиметрической группой, спектрометрической группой. Помощник руководителя центра НЗТ от ГНЦ Института биофизики руководит химическими, фармакологическими и радиобиологическими исследованиями, то есть группами математического моделирования и получения препаратов. Помощник руководителя центра НЗТ от РОНЦ им. руководит группой медико-биологических исследований (см. рис. 8).

Для управления установкой для БНЗТ, помимо руководителя реактора и руководителя по БНЗТ, могут быть дополнительно введены должности лицензированных инспекторов и должности лицензированных операторов.

 

Рис.8. Организационная структура центра НЗТ на базе ИРТ МИФИ

4.4.6. Регулирующие факторы

При создании центра нейтрон-захватной терапии необходимо следовать нижеперечисленным требованиям:

· Наличие соответствующих программ по контролю качества при эксплуатации и для обеспечения безопасности радиотерапевтических блоков, включая регулярное тестирование эксплуатационных характеристик.

· Обеспечение документацией по системе обеспечения качества.

· Соответствие системы обеспечения качества для заданных условий по безопасности и характеристик функционального применения большинству последних концепций и правил Международной электротехнической комиссии.

· Обеспечение проведения исследований и обобщения данных в форме отчета в соответствии с надлежащим руководством и клинической практикой, а также соответствующими регулирующими требованиями. [30]

· Система качества базируется на принципе стандартов ISO 14000 (Международной Организации по Стандартизации).

· Соответствие Руководящим указаниям по обеспечению качества МАГАТЭ и Техническому руководству по эксплуатации реактора.

· Контроль Комитетами по безопасности реакторов и оценки окружающей среды.

· Получение лицензий от соответствующих органов лицензирования.

· Соответствие Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (ВМА) – «Рекомендации для врачей, участвующих в биомедицинских исследованиях на людях» (ред. 2000г.).

· Соответствие Конвенции Совета Европы о биоэтике (1997 г.).

· Соответствие Конституции РФ, ст. 21.

· Соответствие основам законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан от 01.01.01 г. № 000-1 (с изменениями от 01.01.01 г.).

· Соответствие Отраслевому стандарту ОСТ "Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ" (утверждено МЗ РФ 29 декабря 1998 г.).

Центр нейтрон-захватной терапии на базе ИРТ МИФИ начинает функционировать с момента проведения первого клинического исследования. Для этого на основе отработанной методики и полученных результатов этапа предклинических исследований метода НЗТ на ИРТ МИФИ Ученым советом на базе Российского Онкологического Научного Центра выносится предложение о клиническом исследовании метода НЗТ, определяется научная обоснованность. Пациенты отбираются согласно специфическим критериям отбора для метода НЗТ. Далее требуется добровольное письменное согласие больного, полученное после детального ознакомления с материалами исследования, а также юридически подтвержденная дееспособность пациентов. Проверяется соответствие техническим и медико-клиническим требованиям, а также санитарным нормам. Собирается Этический совет, который подтверждает начало клинических исследований.

4.4.7. Финансирование

При создании центра нейтрон-захватной терапии в России остро стоит проблема его финансирования на каждом из этапов реализации проекта организации центра. Тем не менее, несмотря на дороговизну строительства и развития центра, результат дает возможность сохранения значительных средств здравоохранения за счет более быстрого и эффективного лечения пациентов.

На данный момент финансирование осуществляется из Федерального бюджета в соответствии с Программой уникальных установок в рамках поддержки научного потенциала высшей школы, а также Международным научно-техническим центром.

На осуществление проекта МНТЦ № 000 «Проведение предклинических исследований по нейтрон-захватной терапии на ядерном реакторе ИРТ МИФИ», реализованного в сроки с мая 2002 г. по конец 2004 г., было выделено $ 410 000,00. Из них на выплаты грантов отчислено $ ,00, на оборудование - $ 32 000,00, на материалы - $ 65 000,00, на прочие расходы (расходы на командировки и пр.) - $ 54 000,00 (см. рис. 9).

Рис. 9. Диаграмма «Структура расходов проекта МНТЦ № 000»

На осуществление проекта МНТЦ № 000 «Нейтрон-захватная терапия в МИФИ» (создание пучка на ГЭК-1), рассчитанного на период с 2007 года по июнь 2009 года, выделено $ ,00. Из них на выплаты грантов отчислено $ ,00, на оборудование - $ 97 000,00, на материалы - $ 62 000,00, на прочие расходы (расходы на командировки и пр.) - $ 36 000,00 (см. рис. 10).

Рис. 10. Диаграмма «Структура расходов проекта МНТЦ № 000»

Несмотря на заявления о необходимости развития новейших технологий в области ядерной медицины, в частности метода нейтрон-захватной терапии в России, на данный момент государство не выделяет достаточно средств на развитие ядерной медицины, подразумевая, что даже на старые проверенные методы не хватает отведенного бюджета. Соответственно, для нормального и устойчивого функционирования центра необходимо найти дополнительные источники финансирования.

Кроме государственных фондов, финансирование может осуществляться через негосударственные фонды, межгосударственные организации (примером служат проекты МНТЦ №№ 000 и 3341), международные гранты. В частности, предлагается подать заявку на получение гранта Британской Программы по закрытым ядерным центрам (CNCP), финансируемой Министерством бизнеса, предпринимательства и реформы управления Великобритании. Программа располагает ресурсами для безвозмездной грантовой поддержки проектов, которые должны соответствовать целям программы и удовлетворять следующим критериям: создавать новые стабильные рабочие места, не менее 55% из которых должны быть предназначены для бывших оружейных ядерных специалистов; быть коммерчески перспективными в сферах производства или оказания услуг; предусматривать вклад Программы в пределах 100 тыс. фунтов стерлингов (5 млн рублей).

Пока нейтрон-захватная терапия - метод очень дорогой. Создание и производство нового класса препаратов для НЗТ позволит на новом уровне реализовать высокотехнологичные методы для более чем 1500 пациентов в год. Стоимость лечения за рубежом по данной технологии в настоящее время составляет от 50 тыс. долл., при этом 30-50% затрат приходится на препараты - средства адресной доставки нейтронзахватных нуклидов в опухоль.

По оценкам специалистов, в нашей стране тот же сеанс будет стоить около 140 тыс. рублей (5 тысяч долларов), а со временем дешевле. Нейтрон-захватная терапия может оказаться единственным приемлемым методом для улучшения качества, сохранения и продления жизни больного. Таким образом, формируется неэластичный спрос на данную услугу, в связи с этим возможно предложить коммерциализацию проекта. Практика коммерческого обслуживания больных, пусть еще не достаточно развитого, показывает, что такие цены могут оказаться приемлемыми. Очевидно, что пациентами специализированного центра могут стать и граждане бывших республик СССР. Для них это будет более удобным и дешевым, чем лечение в Европейских центрах.

При оплате лечения самим пациентом и отсутствии у него достаточных средств на лечение предлагается частичная оплата услуг пациентом.

Таким образом, предлагается частичная коммерциализация проекта (например, получение препаратов), должны быть решены проблемы хотя бы частичного возмещения средств за счет страховой медицины. Пациентов, которые будут проходить лечение в центре, можно поделить на группы:

- бюджетная группа (пациенты, которые самостоятельно не оплачивают лечение);

-группа ДМС (пациенты по добровольному медицинскому страхованию);

- «платная» группа (пациенты, проходящие лечение за свой счет);

- группа прямых договоров с предприятиями (пациенты, проходящие лечение по прямому договору с предприятиями, по гарантийным письмам от предприятий).

В результате смета доходов центра будет подразделена на доходы от бюджетного и внебюджетного финансирования, причем бюджетное финансирование должно на 100% покрывать все затраты для оказания медицинской помощи пациентов из бюджетной группы.

4.4.8. Международное сотрудничество

Специалисты МИФИ, ГНЦ Института Биофизики и Российского Онкологического Научного Центра им. регулярно участвуют с докладами в международных конгрессах по нейтрон-захватной терапии, которые проводятся каждые два года.

Ведущие ученые мировых центров нейтрон-захватной терапии представляют результаты своих исследований. Очевидно, что ценность такого международного конгресса состоит не только в научной программе, но также и в человеческом потенциале, который он в себе несет. Конгресс инвестирует свое время и ресурсы в воодушевление молодых исследователей, в помощь ученым из развивающихся стран, предоставляет информацию по достижениям всего научного сообщества в области нейтрон-захватной терапии. В процессе выполнения научных исследований специалистами МИФИ, РОНЦ им. , ГНЦ-ИБФ было установлено сотрудничество с Массачусетским технологических институтом - МТИ (США, проф. О. Харлинг), а также с коллегами из Гарвардского университета (США), университетов в Павии (Италия) и Киото (Япония). Таким образом, основываясь на мировом опыте, на удачах и неудачах коллег-ученых, можно выбрать верный путь развития нейтрон-захватной терапии в России. Кроме имеющихся формальных контактов между нашими учеными и учеными мировых центров НЗТ, предлагается расширить круг неформальных контактов.

Кроме того, необходимо провести соответствующие работы по осуществлению обучения персонала Российского центра НЗТ за границей, в частности, в рамках обмена опытом среди специалистов, а также обучение студентов по обмену (например, стажировка в Массачусетском технологическом институте). [18]

Заключение

В ходе выполнения выпускной квалификационной работы было достигнуто следующее:

1. Обоснована актуальность и высокая перспективность создания центра нейтрон-захватной терапии в России на базе ИРТ МИФИ при сотрудничестве с ведущими научными центрами.

2. Собрана и систематизирована информация по мировой практике организации исследовательских центров ядерных медицинских технологий.

3. В результате анализа полученной информации была выработана общая концепция создания центра нейтрон-захватной терапии. Она включает в себя перечень необходимых условий функционирования центра по следующим аспектам:

- физико-технический аспект (реактор, нейтронный канал, пучок с необходимыми характеристиками, расположение пациента, помещение для облучения, помещение управления или наблюдения, участок приема и подготовки пациента);

- химический аспект (выбор бор/гадолинийсодержащего препарата, достигающего необходимую концентрацию в опухоли);

- медицинский аспект;

- административная стратегия;

- регулирующие факторы;

- разрешительные процедуры (клинические протоколы);

- финансирование.

4. Определены задачи в каждом из аспектов, которые необходимо решить, приступая к клиническим исследованиям в России, исходя из основных достижений наших ученых в физико-технических, химических и медицинских аспектах создания центра НЗТ.

5. Предложены варианты решения ряда организационных проблем, возникающих при создании центра:

- предложена административная структура центра, рекомендовано создание новых должностей;

- предложено создание программы обучения персонала, включающей в себя инструкции и действия, необходимые для выполнения НЗТ;

- предложены пути решения вопросов по поиску дополнительных источников финансирования;

- перечислены основные регулирующие факторы, которые, в частности, должны быть использованы при разработке рекомендаций по клиническому использованию созданной базы НЗТ на реакторе ИРТ МИФИ;

- рассмотрено нормативное обеспечение использования препарата BPA-F в лечении;

- предложен ряд рекомендаций по осуществлению сотрудничества между специалистами Российского центра НЗТ и специалистами других стран, включающего в себя и вопрос обучения персонала.

Предложенные пути решения проблем направлены на обеспечение эффективного и устойчивого функционирования центра.

Результаты исследований, полученные в процессе выполнения дипломной работы, могут быть использованы при создании Российского центра нейтрон-захватной терапии.

Список использованной литературы

1.  Беспалов саногенеза онкологических заболеваний. Нелекарственные средства, защищающие от онкологических заболеваний. Журнал "Рынок БАД" № 1 (40), 2008.

2.  Реферативный обзор «Создание пучков эпитепловых нейтронов и клиническое применение метода нейтрон-захватной терапии на исследовательских реакторах мира», , Москва, 2008.

3.  Moss R. et al. Requirements for BNCT at a Nuclear Research Reactor – Results from a BNCT Workshop organized by the European Commission in Prague, November 2005//BNCT Workshop organized by the European Commission, Prague, 11-12 Nov. 2005. P. 582-584.

4.  , Дроздовский терапия: опыт, проблемы, перспективы. Журнал «Атомная стратегия XXI век», октябрь 2005.

5.  Reports: Radiotherapy and Oncology. Vol 73 (Supplement 2), 2004.

6.  , , и др. Источники нейтронов. Способы изготовления и пути совершенствования технологии: Сб. трудов. Димитровград: ГНЦ РФ НИИАР, 1997. Вып.3.

7.  International Atomic Energy Agency, “Current status of neutron capture therapy”. Vienna, 2001.

8.  www. pallasreactor. eu – материалы официального сайта проекта «Паллас».

9.  Waschkowski W. et al. Fast Neutrons for Tumour Treatments and Technical Applications as the FRM-II//Tech. Rep. Series N 455. Utilization Related Design Features of Research Reactors: A Compendium. IAEA. 2007. P. 231-238.

10.  Moss R. at al. The BNCT Facility at the HFR Petten: Quality Assurance for Reactor Facilities in Clinical Trials//Nucl. Instr. & Methods in Physics Research. Section B. 2004. Vol. 213, No. 1. P. 268-273.

11.  “Proceedings of the 11th World Congress on Neutron Capture Therapy”, Elsevier, 2004.

12.  Reports: 12th International Congress on Neutron Capture Therapy “From the past to the future”, Tokio, 2006.

13.  Накатис диагностику врачи просто не знают. Журнал «Атомная стратегия XXI век», август 2007.

14.  , PR – основа информационной безопасности. Журнал «Атомная стратегия XXI век», ноябрь 2007.

15.  Семенова Е. Советы расщепленным. Газета научного сообщества «Поиск», декабрь 2008.

16.  http://www. *****/registration/zarub/peo/12612 - материалы по регистрации зарубежной медтехники и изделий медицинского назначения.

17.  http://www. *****/public/fund/pharmcom/1.phtml#1 – материалы по инструкции по порядку организации и проведения экспертизы, клинических испытаний и регистрации зарубежных лекарственных средств и субстанций (действующих веществ) в Российской Федерации.

18.  http://www. *****/istc/sc. nsf/html/projects. htm? open&id=1969 – Report: Neutron Therapy at the Nuclear Reactors.

19.  , , Лазарь диагностика: Оценка эффективности лечения некоторых заболеваний. Киев: Здоровье, 1991.

20.  Ильина медицина: Рук. Для врачей-исследователей. М: ИздАТ, 2001.

21.  , , , , , Хачересов медицинского канала для нейтрон-захватной терапии на реакторе ИРТ МИФИ: II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика – 2005». Москва, 2005.

22.  Квасов В. И, , , Панкрашкин нейтронной активации при определении содержания 10B в биоматериалах для целей нейтрон-захватной терапии: II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика – 2005». Москва, 2005.

23.  Zaitsev K. N., et al., Neutron Capture Therapy at the MEPhI Reactor, International Journal of Nuclear Science and Technology, 2004.

24.  Sheino I. N., Khokhlov V. F., Kulakov V. N., Dose Calculations in “Dose-Supplementary” Therapy of Cancer, 11-th World Congress on NCT, Boston, USA, 2004.

25.  Kulakov V. F., Bregadze V. I., Khokhlov V. F., et al., Design of Boron - and Gadolinium-containing Agents for NCT, In: Hawthorne M. F, Shelly K., Wiersema R. J. (Eds.), Frontiers in NCT, New York, 2001.

26.  http://www. *****/rus/rmed. htm - материалы по созданию центра радионуклидной диагностики и терапии в Ульяновской области.

27.  http://*****/mednovosti/news/2008/02/13/nuclear/ - сообщение «В России построят четыре центра ядерной медицины», февраль 2008.

28.  http://portal. *****/content/view/399/77/ - сообщение «В Общественной палате прошли слушания по перспективам развития ядерной медицины в России», сентябрь 2008.

29.  http://www. *****/News/Main/view? id=52925&idChannel=358 – сообщение «В России разработана концепция программы развития ядерной медицины», февраль 2008.2008.

30.  http://*****/catalog_gosts/ - материалы по Проекту национального стандарта Российской Федерации "Надлежащая клиническая практика".

31.  Jouni Uusi-Simola et al. Dosimetric Study of Varying Aperture-Surface Distance at the Finnish BNCT Facility//Advances in Neutron Capture Therapy. 12th Int. Congress on Neutron Capture Therapy (ICNCT-12). Oct. 9-13, 2006, Takamatsu, Kagawa, Japan. P. 539-542.

32.  Технический отчет по проекту МНТЦ № 000 "Проведение предклинических исследований по нейтрон-захватной терапии на ядерном реакторе ИРТ МИФИ", 2005.

33.  , , , , , , , , Хачаресов и перспективы нейтрон захватной терапии на реакторе ИРТ МИФИ, Отраслевая конференция "Использование и управление исследовательскимих реакторами", Дмитровоград, 8-10 июня 2004.

34.  , , , , , , Портнов предклинических исследований технологии нейтрон-захватной терапии на собаках со спонтанными злокачественными новообразованиями: II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика – 2005». Москва, 2005.

35.  , et al., Preclinical NCT Studies at the IRT MEPhI Reactor, Research and Development in NCT, Ed.: W. Sauerwein, R. Moss, A. Witting, Monduzzi Editore, Intern. Proceeding Division, 2002.

36.  , , ,, , , Портнов эффективности нейтронозахватной терапии при меланоме слизистой ротовой полости у собак, Российский Биотерапевтический Журнал, 2007, Т.6.

37.  Годовой технический отчет по проекту МНТЦ № 000 «Создание облучательной базы для клинических исследований нейтрон-захватной терапии на ядерном реакторе ИРТ МИФИ с использованием пучка эпитепловых и тепловых нейтронов», 2008.

38.  , , ,, , , , , , , , , Козловская технологии нейтрон-захватной терапии злокачественных опухолей и проведение предклинических исследований на ядерном реакторе ИРТ МИФИ. Инженерная физика, № 2, 2007.

39.  , , , , , , , , Арнопольская -захватная терапия в комплексном лечении остеосаркомы собак. Российский Биотерапевтический Журнал, 2007, Т.6.

40.  Reports: 13th International Congress on Neutron Capture Therapy. Florence, Italy, November 2008.

Приложение 1. Список сокращений

1.  БНЗТ – борная нейтрон-захватная терапия (Boron Neutron Capture Therapy).

2.  ГЭК - горизонтальный экспериментальный канал.

3.  РФП – радиофармпрепараты.

4.  КОО – клинический облучаемый объем

5.  ПОО – полный объем опухоли

6.  BPA-F – Boronophenylalanin Fructose Complex (фруктозный комплекс с борированным фенилаланином - БФА)

7.  BSH – Sodium Borocaptate (боран с сульфгидрилом)

8.  EORTC (European Organization on Research and Treatment of Cancer) – Европейская организация по исследованию и лечению рака.

9.  ENLIGHT - Международная исследовательская сеть новейших центров адронной терапии.

10.  STUK (Radiation and Nuclear Safety Authority) – орган по радиационной и ядерной безопасности, Финляндия.

11.  JRC (Joint Research Centre) – Объединенный исследовательский центр, г. Петтен, Нидерланды.

ICRP (International Commission on Radiological Protection) – Международная комиссия по радиологической защите. ISO (International Standardization Organization) – Международная организация по стандартизации. IEC (International Electrotechnical Commission) – Международная электротехническая комиссия.

15.  QC (Quality Control) – система контроля качества.

16.  QA (Quality Assurance) – cистема обеспечения качества.

17.  GCP (Good Clinical Practice) – надлежащая клиническая практика.

Приложение 2. Презентация



Подпишитесь на рассылку:

Проекты по теме:

Основные порталы, построенные редакторами

Домашний очаг

ДомДачаСадоводствоДетиАктивность ребенкаИгрыКрасотаЖенщины(Беременность)СемьяХобби
Здоровье: • АнатомияБолезниВредные привычкиДиагностикаНародная медицинаПервая помощьПитаниеФармацевтика
История: СССРИстория РоссииРоссийская Империя
Окружающий мир: Животный мирДомашние животныеНасекомыеРастенияПриродаКатаклизмыКосмосКлиматСтихийные бедствия

Справочная информация

ДокументыЗаконыИзвещенияУтверждения документовДоговораЗапросы предложенийТехнические заданияПланы развитияДокументоведениеАналитикаМероприятияКонкурсыИтогиАдминистрации городовПриказыКонтрактыВыполнение работПротоколы рассмотрения заявокАукционыПроектыПротоколыБюджетные организации
МуниципалитетыРайоныОбразованияПрограммы
Отчеты: • по упоминаниямДокументная базаЦенные бумаги
Положения: • Финансовые документы
Постановления: • Рубрикатор по темамФинансыгорода Российской Федерациирегионыпо точным датам
Регламенты
Термины: • Научная терминологияФинансоваяЭкономическая
Время: • Даты2015 год2016 год
Документы в финансовой сферев инвестиционнойФинансовые документы - программы

Техника

АвиацияАвтоВычислительная техникаОборудование(Электрооборудование)РадиоТехнологии(Аудио-видео)(Компьютеры)

Общество

БезопасностьГражданские права и свободыИскусство(Музыка)Культура(Этика)Мировые именаПолитика(Геополитика)(Идеологические конфликты)ВластьЗаговоры и переворотыГражданская позицияМиграцияРелигии и верования(Конфессии)ХристианствоМифологияРазвлеченияМасс МедиаСпорт (Боевые искусства)ТранспортТуризм
Войны и конфликты: АрмияВоенная техникаЗвания и награды

Образование и наука

Наука: Контрольные работыНаучно-технический прогрессПедагогикаРабочие программыФакультетыМетодические рекомендацииШколаПрофессиональное образованиеМотивация учащихся
Предметы: БиологияГеографияГеологияИсторияЛитератураЛитературные жанрыЛитературные героиМатематикаМедицинаМузыкаПравоЖилищное правоЗемельное правоУголовное правоКодексыПсихология (Логика) • Русский языкСоциологияФизикаФилологияФилософияХимияЮриспруденция

Мир

Регионы: АзияАмерикаАфрикаЕвропаПрибалтикаЕвропейская политикаОкеанияГорода мира
Россия: • МоскваКавказ
Регионы РоссииПрограммы регионовЭкономика

Бизнес и финансы

Бизнес: • БанкиБогатство и благосостояниеКоррупция(Преступность)МаркетингМенеджментИнвестицииЦенные бумаги: • УправлениеОткрытые акционерные обществаПроектыДокументыЦенные бумаги - контрольЦенные бумаги - оценкиОблигацииДолгиВалютаНедвижимость(Аренда)ПрофессииРаботаТорговляУслугиФинансыСтрахованиеБюджетФинансовые услугиКредитыКомпанииГосударственные предприятияЭкономикаМакроэкономикаМикроэкономикаНалогиАудит
Промышленность: • МеталлургияНефтьСельское хозяйствоЭнергетика
СтроительствоАрхитектураИнтерьерПолы и перекрытияПроцесс строительстваСтроительные материалыТеплоизоляцияЭкстерьерОрганизация и управление производством

Каталог авторов (частные аккаунты)

Авто

АвтосервисАвтозапчастиТовары для автоАвтотехцентрыАвтоаксессуарыавтозапчасти для иномарокКузовной ремонтАвторемонт и техобслуживаниеРемонт ходовой части автомобиляАвтохимиямаслатехцентрыРемонт бензиновых двигателейремонт автоэлектрикиремонт АКППШиномонтаж

Бизнес

Автоматизация бизнес-процессовИнтернет-магазиныСтроительствоТелефонная связьОптовые компании

Досуг

ДосугРазвлеченияТворчествоОбщественное питаниеРестораныБарыКафеКофейниНочные клубыЛитература

Технологии

Автоматизация производственных процессовИнтернетИнтернет-провайдерыСвязьИнформационные технологииIT-компанииWEB-студииПродвижение web-сайтовПродажа программного обеспеченияКоммутационное оборудованиеIP-телефония

Инфраструктура

ГородВластьАдминистрации районовСудыКоммунальные услугиПодростковые клубыОбщественные организацииГородские информационные сайты

Наука

ПедагогикаОбразованиеШколыОбучениеУчителя

Товары

Торговые компанииТоргово-сервисные компанииМобильные телефоныАксессуары к мобильным телефонамНавигационное оборудование

Услуги

Бытовые услугиТелекоммуникационные компанииДоставка готовых блюдОрганизация и проведение праздниковРемонт мобильных устройствАтелье швейныеХимчистки одеждыСервисные центрыФотоуслугиПраздничные агентства

Блокирование содержания является нарушением Правил пользования сайтом. Администрация сайта оставляет за собой право отклонять в доступе к содержанию в случае выявления блокировок.