Современное состояние и развитие нефрологии

ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

КАФЕДРА ГЕМАТОЛОГИИ И КЛИНИЧЕСКОЙ ИММУНОЛОГИИ

"УТВЕРЖДАЮ"

НАЧАЛЬНИК КАФЕДРЫ

полковник мед. службы

"___" _________ 1996 г.

Доцент кандидат медицинских наук полковник мед. службы

Л Е К Ц И Я

по нефрологии

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ И РАЗВИТИЕ НЕФРОЛОГИИ

ОСНОВНЫЕ ФУНКЦИИ ПОЧЕК

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И ИММУНОПАТОЛОГИЯ ПОЧЕК

для слушателей I факультета

Обсуждена на заседании кафедры

"____" ___________ 1996 г

.

_________________

Санкт-Петербург

1996

СОДЕРЖАНИЕ

Введение.

* Современное состояние и развитие нефрологии как науки.

* Структура и динамика основных заболеваний почек.

* Основные функции почек.

* Патофизиология почечного гомеостаза.

* Типы иммунопатологических реакций при заболеваниях почек.

Заключение и выводы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Использованная при подготовке текста лекции:

* Внутренние болезни : В 10 т. / Под ред. и др.: Пер. с англ. - М. :Медицина, 1995. - Т. 6.

* , , Шехаб пиелонефрит. - М.: Медицина, 1993.

* Клиническая иммунология и аллергология: В 3 т. /

Под ред. Л. Йегера: Пер. с нем. - 2-е изд., перераб. и доп.-

М.: Медицина, 1990.

* Нефрология: В 2 т. / Под ред. .- М.: Медицина, 1995.

* , Божко аспекты би-

опсии почки // Клиническая морфология в урологии и нефроло-

гии. - Киев: Здоров'я, 1990. - С.

* , Тареева и лечение бо-

лезней почек - М.: Медицина, 19с.

* Основы иммунологии: Пер. с англ. - М.: Мир,1991.

* Рябов почек. - Л.: Медицина, 19с.

* , Ратнер почек / Ле-

нингр. сан. - гигиен. мед. ин-т. - Л.: Б. и., 19с.

* Шулутко печени и почек - СПб.: Изд-во

С.-Петербург. сан.-гигиен. мед. ин-та, 19с.

* Энтеросорбция / Под ред. Н.А. Белякова. - Л.: Центр

сорбц. технологий, 19с.

2. Рекомендуемая слушателям для самостоятельной работы по теме лекции:

* Внутренние болезни : В 10 т. / Под ред. и др.: Пер. с англ. - М. :Медицина, 1995. - Т. 6.

* Нефрология: В 2 т. / Под ред. .- М.: Медицина, 1995.

* , Ратнер почек / Ле-

нингр. сан. - гигиен. мед. ин-т. - Л.: Б. и., 19с.

* Основы иммунологии: Пер. с англ. - М.: Мир,1991.

НАГЛЯДНЫЕ ПОСОБИЯ

1. Таблицы

* классификация заболеваний почек

2. Диапозитивы

* функции почек

* строение нефрона

* нормальные показатели функции почек

* основные физиологические процессы в почках

* иммунологические механизмы патогенеза гломерулонефрита

* роль цитокинов в патогенезе заболеваний почек

Подпись автора _____________________

"____" _____________ 1996 г.

Первые системные клинико-морфологические представления о гломерулонефрите сложились на рубежестолетия, благодаря работам Р. Брайта (1827), В. Фольгарда и Т. Фара (1914), и его учеников.

Основоположником современного функционально-морфологического

направления в нефрологии считается Ричард Брайт, английский патолог, впервые в 1827 году давший развернутое описание клиники, функциональных, лабораторных и морфологических изменений при хроническом гломерулонефрите (ХГН).

В своей ставшей классической работе "Доклады медицинской казуистики, подобранной для иллюстрации симптомов и лечения болезней в сопоставлении с патологической анатомией" Р. Брайт привел данные на 100 больных, у которых он отметил наличие гипертензии, признаки сердечной недостаточности, массивные отеки, выявил этиологическую значимость скарлатины, "влажного холода", алкоголя. Он впервые связал гипертрофию левого желудочка с прогрессирующим заболеванием почек, хотя терминов "артериальное давление" и "артериальная гипертензия" тогда еще не существовало. Так было заложено учение о нефритах и на многие годы их синонимом стала "болезнь Брайта".

В середине 19 века, по мере развития физиологии, было заново "открыто" и измерено артериальное давление (J. Poiseuille, C. ludwig), первые измерения которого на самом деле были сделаны за 100 лет до этого (в 40-х годах 18 века), но впоследствии забыты.

Дальнейшее развитие нефрологии шло рука об руку с развитием учения об АГ. L..Jores в 1904 году высказал идею о разделения процесса сморщивания почек на воспалительный и атеросклеротический.

В 1905 году выпускник академии совместно с предложили новый простой метод измерения артериального давления, которым мы по сути пользуемся до настоящего времени.

В 1911 году известный клиницист E. Frank дал миру название "эссенциальная гипертония".

В 1914 году вышла знаменитая монография F. Volhard и Th. Fahr "Брайтова болезнь почек". ХГН был описан как диффузное паренхиматозное воспаление ткани почек и характеризовался по Фольгарду обязательным повышением кровяного давления, а также тремя стадиями в своем течении: острой и хронической без почечной недостаточности и, наконец, конечной стадией с почечной недостаточностью. Мнения авторов разделились: F. Volhard считал АГ причиной поражения клубочков, Th. Fahr верил в первичность патологии клубочков и сосудов в генезе гипертензии.

Работы Говертса, Герарда, Руби и других показали сложные взаимоотношения клубочковых и канальцевых поражений, изменений почечного кровотока в патогенезе ХГН. В 1949 г. Руби, используя современный метод клиренса, смог непосредственно обнаружить увеличенный кровоток в почках при нефрите у человека. В работах Шика и фон Пиркетта подчеркивался аллергический генез нефрита.

Масуги в 1934 г. удалось иммунологическим путем создать экспериментальную модель гломерулонефрита, которую долгие годы

считали полностью идентичной нефриту у человека. В настоящее время все разновидности экспериментального нефрита относят к антительным, а удовлетворительная иммунокомплексная модель до сих пор не создана.

В 1950 году Кунс и Каплан создали метод обнаружения антигенов и антител с помощью маркировки флуоресцентными красителями, а Ланге с соавторами обнаружили антигены стрептококков на базальной мембране клубочков.

Введение в практику в 1951 году безопасной для человека диагностической процедуры - чрезкожной биопсии почек позволили выявить основные иммунопатологические механизмы ГН, создать концепцию его морфологических типов.

Значительный вклад в развитие мировой и отечественной нефрологии внесли и его ученики, а также , , . Сам в учении о нефритах говорил о диффузном нефрите с преобладанием интерстициального или паренхиматозного процесса.

Александр Михайлович Шумлянский () -отечественный врач, акушер, один из основоположников микроскопической анатомии в России. Он применил оригинальную методику инъекции кровеносных сосудов почки и почечных канальцев и впервые представил картину их анатомических соотношений. Он доказал, что описанные М. Мальпиги почечные тельца представляют собой вовсе не железы, а сплетения артериальных капилляров, окруженные капсулой.

(1гг.). Действительный статский советник. Окончил Санкт-Петербургский университет в 1877 году кандидатом естевственных наук. В 1880 году окончил ВМА лекарем с отличием и был оставлен Боткиным для усовершенствования в клинике академической терапии. Доктор медицины с 1884 года. Диссертация на тему" О влиянии маслянной кислоты на почки и об угнетающем ее действии на нервную систему".

Василий Николаевич Сиротинин (1гг.). Тайный советник. Окончил МХА в 1880 году лекарем с отличием и серебряной медалью. В 1884 году получил степень доктора медицины. Диссертация на тему :" К вопросу о влиянии солей калия на сердце и кровообращение". В 1885 году был командирован за границу для усовершенствования. В 1887 году удостоен звания приват-доцента академии. По поручению Боткина читал лекции студентам 4-го курса по бактериологии, а также лекции по внутренним болезням на приходящих (амбулаторных) больных. Его основные работы касаются брюшного тифа, пернициозной анемии, хлороза, воспаления почек, ревматизма, подвижности почек и селезенки.

впервые описал в 1891 году так называемый "различный пульс"(pulsus differens) как симптом сужения левого атриовентрикулярного отверстия, установил ряд характерных признаков различных клапанных пороков. Ему принадлежит честь описания спектра безжелезного гематина человека (1867), а также ранних признаков экспериментальной азотемии у животных. Среди научных работ Попова - замечательный труд "Курс клинических лекций", материалы по исследованиям возвратного тифа, холеры.

Семен Семенович Зимницкий () после окончания ВМА с 1898 по 1902 годы работал ординатором, а затем ассистентом клиники ФТ. Он предложил простую методику исследования функционального состояния почек, широко вошедшую в практику.

Первое доказательство участия иммунологических механизмов в повреждении почек было представлено отечественным ученым в 1900 году, вызвавшим в эксперименте тяжелый нефрит путем введения гетерологичной противопочечной сыворотки. Только в 1933 году Масуги повторил этот опыт.

В последующие годы многие достижения в нефрологии были связаны с именем академика и его школы.

- 1929 - "Анемия брайтиков";

- 1958 - "Нефриты";

- 1970 - "Достижения нефрологии";

- 1972 - "Основы нефрологии";

- 1983 - "Клиническая нефрология".

Подробно описаны: синдром АГ с выделением злокачественного варианта при заболеваниях почек, нефротический синдром, гиперволемия при остром нефрите, ОПН, периодическая болезнь: амилоидоз, паратуберкулезный и паранеопластичекий синдромы, поражения почек при алкоголизме и профессиональных заболеваниях. Предложена клиническая классификация ГН, схемы и методы терапии различных заболеваний почек.

Сегодня в ряду ведущих нефрологов следует назвать главного нефролога РФ профессора , а также профессоров , , ; зарубежных авторов фундаментальных руководств: Б. Бреннера, С. Камерона, П. Кинкайд-Смит и др.

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИЯ НЕФРОНА

Нефрон состоит из сосудистого клубочка, его капсулы и почечных канальцев. В каждой почке содержится около 1,3 млн. клубочков, функционирующих как диализирующая система. Стенка капилляра клубочка представляет собой клубочковый фильтр, состоящий из эпителия (подоцитов), эндотелия и располагающейся между ними гломерулярной базальной мембраны (ГБМ).

При осуществлении фильтрационной функции важным является отрицательный заряд стенки капилляров клубочка, отталкивающий белковые молекулы, а также наличие защитных барьеров - гликокаликса и щелевой диафрагмы. При их очаговых повреждениях возникает протеинурия.

В патологических условиях в толще мембраны или на ее поверхности определяются депозиты (иммунные комплексы, амилоид, липиды, фибрин и др.), что ведет к глубоким изменениям мембраны, деструкции подоцитов, гипеплазии эндотелия и мезангия.

Мезангий представляет собой соединительную ткань клубочка и выполняет функции синтеза биологически активных веществ (в т. ч. интерлейкинов, фибронектина), репарации при поврежденгиях мембраны, фагоцитоза (элиминации ЦИК), регуляции тонуса сосудистого

русла клубочков.

Выделяют три вида мезангиальных клеток: гладкомышечного типа, собственные мезангиальные и резидентные (транзиторные) моноциты-макрофаги. Мезангиоциты способны также синтезировать ренин (являясь компонентом ЮГА), простагландины, тромбоксан, играть важную роль в местных иммунных реакциях.

Канальцевую часть нефрона разделяют на 4 отдела:

- проксимальный (или главный) извитой каналец;

- петля Генле;

- дистальный извитой каналец;

- собирательные трубки.

Клетки эпителия проксимального каналца состоят из цитоплазматической щеточной каемки, лабиринта внутриклеточных мембран, большого числа митохондрий, что обеспечивает функцию реабсорбции: глюкозы, белков, аминокислот, электролитов, воды.

Важным функциональным компонентом канальцевого транспорта является вакуолярно-лизосомальная система реабсорбции белка, нарушения которой возникают при нефротическом синдроме, токсических поражениях с некрозом канальцев, аутоиммунных процессах на уровне канальцев.

Петля Генле, предже всего ее тонкий восходящий сегмент, обеспечивает пассивную реабсорбцию воды и, таким образом, участвует наряду с другими отделами нефрона в осмотическом концентрировании мочи.

Основная функция дистального отдела канальца - факультативная реабсорбция, регулируемая антидиуретическим гормоном гипофиза (вазопрессином), альдостероном, ангиотензином.

В извитой части канальца различается "плотное пятно - macula densa", клетки которого имеют тесные контакты с клетками ЮГА, что обеспечивает взаимные влияния: химического состава и осмолярности мочи - на гломерулярный кровоток, гормональные воздействия ЮГА на клетки "плотного пятна".

Клетки дистального канальца секретируют также калликреин.

Эта часть нефрона более других подвержена повреждениям при гипоксии, аноксии с развитием некрозов на фоне острых гемодинамических нарушений. Хроническая аноксия ведет к дистрофии и атрофии клеток канальцев.

Клетки эпителия собирательных трубок осуществляют секрецию ионов водорода, пассивный транспорт воды. Нефроциты этого отдела секретируют простагландины.

Кровоснабжение почек осуществляется по большому (кортикаль-ному) и малому (юкстамедуллярному) кругам кровообращения. Кортикальный круг представлен междольковыми артериями, приносящими сосудами, основной массой клубочков, выносящими сосудами, постгломерулярной капиллярной и венозной сетью коры. Юкстамедуллярный круг составляют проксимальные отрезки междольковых артерий, сосуды юкстамедуллярных клубочков, сосуды пирамид.

В физиоллогических условиях до 90% крови течет по кортикальному пути и 10-15% - по юкстамедуллярному пути. В некоторых условиях возможен шунт с циркуляцией основной массы крови по укороченному юкстамедуллярному пути (шунт Труета), минуя корковое вещество с развитием его избирательной ишемии вплоть до кортикальных некрозов.

К эндокринному аппарату почек относятся:

- ЮГА, выделяющий ренин и эритропоэтин;

- интерстициальные клетки мозгового вещества и нефроциты

собирательных трубок, вырабатывающие простагландины;

- калликреин-кининовая система;

- клетки APUD-системы, содержащие серотонин.

Основные функции почек

- Поддержание постоянства концентрации осмотически активных

веществ (осморегуляция);

- Регуляция объема крови и внеклеточной жидкости (волюморе-

гуляция);

- Поддержание постоянства ионного состава крови;

- Регуляция кислотно-основного состояния;

- Экскреция метаболитов, избытка органических веществ, чуже-

родных агентов;

- Метаболизм белков, жиров и углеводов;

- Регуляция артериального давления;

- Стимуляция эритропоэза;

- Инкреция биологически активных веществ (ренин, простаг-

ландины, серотонин, активные формы витамина Д 3 и т. д.)

Реализация функций почек обеспечивается

следующими процессами:

- клубочковая фильтрация;

- канальцевая секреция;

- канальцевая реабсорбция;

- синтез новых соединений.

Клубочковая фильтрация

Почки в норме получают 20-25% от общего сердечного выброса крови. Почечная гемодинамика способна к саморегуляции кровотока и поддержанию достаточного кровоснабжения в условиях широкого диапазона артериального давления (от 90 до 190 мм рт. ст.).

Через обе почки в минуту протекает около 1200 мл крови (600 мл плазмы). В клубочках из этого количества плазмы образуется около 120 мл/мин первичного ультрафильтрата, поступающего в просвет канальцев, что составляет до 180 л в сутки.

Движущей силой фильтрации является транскапиллярная разность гидростатического и онкотического давления. Клетки ЮГА выполняют функцию внутрипочечного механизма регуляции скорости клубочковой фильтрации в каждом нефроне, реагируя на степень растяжения афферентной артериолы и уровень хлорида натрия в области плотного пятна. В итоге ЮГА секрентирует ренин, меняется концентрация ангиотензина II, который селективно регулирует просвет эфферентной артериолы и, тем самым, меняет кровоток и фильтрацию в клубочках.

Такие биологически активные вещества, как вазопрессин, ангиотензин II, простагландины Е 1 и 2, ацетилхолин, брадикинин вызывают значительное снижение скорости клубочковой фильтрации (КФ).

Таким образом, объем (скорость) клубочковой фильтрации определяется количеством функционирующих нефронов, скоростью гломерулярного кровотока, градиентом гидростатического давления между капиллярной кровью и жидкостью в боуменовой капсуле, величиной коэфициента гломерулярной ультрафильтрации.

Канальцевая реабсорбция и секреция

В просвете канальцев течет ультрафильтрат, из которого всасываются все ценные для организма вещества. В проксимальном отделе всасывается около 2/3 воды, натрия, хлора, калия, полностью реабсорбируются аминокислоты, белки (ферменты), глюкоза, витамины; секретируются органические кислоты и основания (мочевая кислота), диуретики (фуросемид, этакриновая кислота).

В тонком нисходящем отделе петли Генле не происходит существенной реабсорбции натрия и хлора. Толстый восходящий отдел петли, являясь зоной реабсорбции натрия и хлора, практически не проницаем для воды. Он служит точкой приложения т. н. петлевых диуретиков - фуросемида (лазикса) и этакриновой кислоты.

В дистальном канальце всасывается около 10% профильтровавшегося натрия и хлора. В этом отделе действует АДГ (вазопрессин), альдостерон, а также его антангонисты (верошпирон, альдактон).

Небольшие количества натрия реабсорбируются в собирательных трубках, там же секретируется калий. Его секреция усиливается под влиянием альдостерона и снижается под действием инсулина.

Выделение кальция усиливается тирокальцитонином и снижается паратгормоном. Экскреция натрия регулируетяс скоростью КФ, альдостероном, а также натрийуретическим пептидом (специфическим гормоном, синтезируемым в миокарде предсердий), способным увеличи

вать скорость КФ, снижать реабсорбцию натрия и ингибировать синтез альдостерона.

Иммунопатология почек

Первое доказательство участия иммунологических механизмов в повреждении почек было представлено отечественным ученым в 1900 году, вызвавшим в эксперименте тяжелый нефрит путем введения гетерологичной противопочечной сыворотки. Только в 1933 году Масуги повторил этот опыт.

По современным представлениям, в иммунопатологических процессах повреждения почечных структур могут участвовать три основных типа реакций:

- образование ЦИК (антиген, антитело, комплемент - чаще С3-фракция. Процесс образования ЦИК является по смыслу физиологическим и направлен на захват и элиминацию чужеродных антигенов. В патологических условиях при нарушении защитных механизмов (электростатического заряда, целостности мембран и др.) создаются условия для фиксации ЦИК на поверхности ГБМ или в ее толще.

При этом активируются многочисленные системы медиаторов воспаления: гуморальные (комплемент, кинины, вазоактивные амины, факторы коагуляции) и клеточные (система мононуклеарных фагоцитов, нейтрофилы, тромбоциты, лимфоциты).

- при первичном повреждении ГБМ за счет эндо - или экзогенных воздействий (вирусы, токсины и др.) запускается образование аутоантител к измененной структуре собственной ГБМ.

В ходе этого типа реакций идет образование иммунных комплексов не в циркуляции, а локально на мембране с отложением субэпителиальных депозитов. Антитела направлены, в частности, к гликопротеину мембраны.

Часть этих антител способна реагировать перекрестно с мембранами других органов (почечные канальны, альвеолярно-капилляр

ная мембрана легких). Главным клеточным медиатором анти-ГБМ-нефрита являются клетки системы мононуклеарных фагоцитов, которые

инфильтрируют почечную ткань, вызывают образование т. н. "полулуний", приводят к массивным повреждениям мембран, неселективной протеинурии, ранней почечной недостаточности.

- важным компонентом вторичного повреждения почечной ткани служат представители клеточного звена иммунитета: моноциты, лимфоциты, нейтрофилы. Действующими механизмами клеточных реакций являются различные цитокины, способные разрушать тканевые структуры, а также повышение активности лизосомальных гидролаз.

Клеточное звено иммунопатологической реакции, вероятно, действует не только вторично (при наличии первичного очага повреждения), но и как первичный (инициирующий) фактор. Это подтверждается отсутствием иммунокомплексных депозитов у 10-15% больных ХГН. Принимают участие в клеточных реакциях на уровне клубочков и тромбоциты, выделяя вазоактивные вещества (гистамин, серотонин, простагландины), факторы пролиферации и хемотаксиса.

В ходе этих реакций также происходит снижение отрицательного заряда ГБМ за счет выброса из нейтрофилов и тромбоцитов положительно заряженных белков.

Типичные проявления реакции клубочков на иммунное повреждение - пролиферация мезангиоцитов и расширение мезангиального матрикса. Гиперклеточность (как общая черта воспаления) обеспечивается инфильтрацией клубочков моноцитами и нейтрофилами, пролиферацией собственных клеток клубочков (мезангиальных, эндотелиальных, эпителиальных). При этом макрофаги и тромбоциты выделяют факторы роста, стимулирующие пролиферацию мезангия (интерлейкины 1 и 6, тромбоцитарный фактор роста и др.)

Аналогичные иммунопатологические механизмы реализуются и при возникновении тубулоинтерстициального нефрита: в качестве самостоятельной нозологии, в рамках БПГН (50%) и ХГН. В этих случаях иммунные депозиты откладываются на тубулярной базальной мембране.

При отторжении почечного трансплантата ведущую роль играет мононуклеарная инфильтрация интерстициальной ткани.

Клеточные иммунные реакции участвуют также в развитии хронического бактериального пиелонефрита и рефлюкс-нефропатии.

Глубокие знания физиологии и патофизиологии почек позволяют проводить целенаправленное функциональное исследование почечных функций, назначать рациональную индивидуализированную терапию.