На правах рукописи
ГРИЦАК ЕЛЕНА ЕВГЕНЬЕВНА
СИСТЕМНЫЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ РВОТЕ БЕРЕМЕННЫХ И ОБОСНОВАНИЕ ПРИНЦИПОВ ИХ КОРРЕКЦИИ
14.01.01 – акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Волгоград – 2011
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования
«Саратовский государственный медицинский университет
имени » Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Научный руководитель:
кандидат медицинских наук, доцент .
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор ;
доктор медицинских наук, профессор .
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, г. Самара.
Защита диссертации состоится «20» декабря 2011 г. в 12.00 часов
на заседании диссертационного совета Д 208.008.05 при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России Волгоград, площадь Павших Борцов, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России.
Автореферат разослан «17» ноября 2011 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Проблема рвоты беременных – одна из актуальных в современном акушерстве, поскольку эта форма патологии относится к распространенным и тяжелым осложнениям беременности.
Частота рвоты беременных составляет, по данным ряда авторов, от 8,5 до 13,5% (, 1998; 1999; , 2005; Tsang I. S., Katz V. L., Wells S. D., 2010; FitzGerald C. M., 2004). Высокая частота развития патологии обусловлена неудовлетворительным состоянием здоровья беременных, а также воздействием стрессорных раздражителей, обеспечивающих не только развитие компенсаторно-приспособительных реакций, но и усиливающих механизмы дезадаптации в процессе развития беременности.
У пациенток, страдающих рвотой беременных, развиваются дегидратация, метаболические и электролитные нарушения, а также выраженные нарушения содержания витаминов. При тяжелом течении рвоты беременных отмечаются такие осложнения, как энцефалопатия Вернике, спазм церебральных артерий, коагулопатия и периферическая нейропатия (Togay-Isikay C., Yigit A., Mutluer N., 2007; Miller F., 2002). Согласно данным литературы, до введения в практику внутривенных инфузий смертность от неукротимой рвоты беременных составляла 159 смертей на 1 млн. родов (Tsang I. S., Katz V. L., Wells S. D.,2010).
Рвота беременных опасна не только для самой женщины, страдающей данным видом патологии. При чрезмерной рвоте беременность в дальнейшем осложняется гестозом, преждевременными родами, рождением детей с малой массой тела (Depue R. H., Bernstein L., Ross R. K. et al.,2007; Zhang J., Cai W. W., 2009).
А. Jarnfelt-Samsioe, G. Samsioe, G. M.Velinder (2007) сообщают о прерывании приблизительно 2% беременностей при развитии тяжелой формы рвоты беременных.
Цель работы
Оптимизация тактики ведения пациенток с рвотой беременных с учетом характера системных метаболических расстройств при данной патологии.
Задачи исследования
1. Изучить состояние белкового спектра крови, а также ее клеточного состава и гематокрита при рвоте беременных различной степени тяжести, выявить прогностически неблагоприятные признаки.
2. Установить характер изменений коагуляционного звена системы гемостаза у пациенток с рвотой беременных различной степени тяжести.
3. Изучить состояние процессов липопероксидации и аутоинтоксикации при рвоте беременных различной степени тяжести, дать оценку
эффективности общепринятой комплексной терапии.
4. Разработать новые диагностические и прогностические критерии степени тяжести рвоты беременных с целью оценки эффективности ее терапии на основе мониторинга показателей липопероксидации, аутоинтоксикации, клеточного состава крови, коагуляционного гемостаза и фибринолиза в динамике заболевания.
5. Патогенетически обосновать целесообразность использования плазмафереза в комплексной терапии рвоты беременных. Проанализировать влияние дискретного плазмафереза на системные метаболические расстройства и интегративные показатели состояния процессов коагуляционного гемостаза у пациенток с рвотой беременных с целью оптимизации тактики ведения беременных при этой патологии.
Основные положения, выносимые на защиту
1. В работе впервые показано, что клинические проявления рвоты беременных закономерно сочетаются с системными метаболическими расстройствами, включающими активацию процессов липопероксидации, развитие аутоинтоксикации, гипоальбуминемии, гипер-α1-, α2 , β- и γ-глобулинемии, а также повышение активности сывороточных трансаминаз - интегративных показателей синдрома цитолиза. При этом отмечены ускорение СОЭ, развитие лимфопении, тромбоцитопении, повышение количества мегалотромбоцитов, увеличение показателя гематокрита.
2. Выраженность системных метаболических сдвигов, изменений коагуляционного потенциала и клеточного состава крови при рвоте беременных четко коррелирует с тяжестью клинических проявлений заболевания.
3. Важными патогенетическими факторами нарушения микроциркуляции, развития циркуляторной гипоксии у пациенток, страдающих рвотой беременных, являются сдвиги коагуляционного потенциала крови (активация прокоагулянтного звена системы гемостаза) и подавление активности системы фибринолиза.
4. В качестве дополнительных диагностических и прогностических критериев тяжести течения рвоты беременных и оценки эффективности ее терапии могут быть использованы интегративные показатели состояния коагуляционного гемостаза, а также белкового спектра и клеточного состава периферической крови. Чувствительным объективным критерием оценки нарушения гомеостаза пациенток с рвотой беременных являются показатели степени выраженности аутоинтоксикации, интенсивности липопероксидации, стабильности биологических мембран.
5. Анализ результатов собственных исследований на основе данных литературы позволил апробировать и рекомендовать в комплексной терапии пациенток с рвотой беременных метод дискретного плазмафереза, на фоне применения которого отмечены положительные сдвиги клинической картины заболевания, метаболизма и коагуляционного потенциала крови.
Научная новизна исследования
В диссертационном исследовании впервые выявлены прогностически неблагоприятные системные метаболические расстройства при рвоте беременных. Установлено, что при среднетяжелом течении рвоты беременных наблюдается активация процессов липопероксидации, развитие синдрома цитолиза, эндогенной интоксикации, а также активация прокоагулянтного звена системы гемостаза. При тяжелом течении рвоты беременных нарастают системные метаболические расстройства в виде гипо - и диспротеинемии, аутоинтоксикации, активации процессов липопероксидации, развития синдрома цитолиза, а также гиперкоагуляционные сдвиги в системе гемостаза и подавление активности фибринолитической системы крови.
Впервые выявлены количественные и качественные изменения клеточного состава периферической крови, коррелирующие с тяжестью рвоты беременных: нарастание среднего объема эритроцитов и уменьшение средней концентрации гемоглобина в эритроците, развитие лимфопении, тромбоцитопении, анизоцитоза тромбоцитов, нарастание уровня мегалотромбоцитов, увеличение гематокрита.
Обосновано использование плазмафереза в комплексной терапии чрезмерной рвоты беременных, приводящее к быстрому купированию клинических проявлений заболевания, системных метаболических расстройств и сдвигов коагуляционного потенциала крови.
Практическая значимость работы
В качестве дополнительных информативных критериев тяжести течения заболевания и оценки эффективности его комплексной терапии рекомендовано определение содержания в крови одного из продуктов липопероксидации - малонового диальдегида, а также содержания в крови молекул средней массы - интегративного показателя выраженности эндогенной интоксикации.
Разработаны дополнительные диагностические и прогностические критерии оценки степени тяжести рвоты беременных, эффективности ее комплексной терапии - показатели клеточного состава крови, активности сывороточных трансаминаз - АЛТ, АСТ, а также состояния коагуляционного потенциала и фибринолитической системы крови.
Результаты диссертационного исследования позволили рекомендовать включение метода дискретного плазмафереза в комплексную терапию пациенток с чрезмерной рвотой беременных, что способствует быстрому купированию клинических проявлений патологии, выраженности эндогенной интоксикации, сдвигов коагуляционного потенциала и фибринолитической активности крови.
Апробация работы и внедрение в практику ее результатов
Материалы работы доложены и представлены на II Международной научно-практической конференции «Современные направления теоретических и прикладных исследований, 2010» (г. Одесса, 2010); XVI Межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (СПб., 2010); научно-практической конференции «Современные аспекты практической медицины» (Саратов, 2010); III общероссийской научной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Сочи, 2010); международной научной конференции «Актуальные вопросы науки и образования» (Москва, 2011).
Работа доложена и обсуждена на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии ФПК и ППС, акушерства и гинекологии лечебного и педиатрического факультетов ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. » Министерства здравоохранения и социального развития РФ в 2011 г.
Предложенный в работе метод оценки тяжести течения рвоты беременных с использованием интегративных показателей состояния белкового спектра крови, ее коагуляционного потенциала и клеточного состава, степени выраженности аутоинтоксикации и синдрома цитолиза, а также принципы патогенетической терапии указанной патологии с включением дискретного плазмафереза апробированы в отделении патологии беременности МУЗ «Перинатальный центр» г. Энгельса и в отделениях гинекологии МУЗ «Городская клиническая больница» №8 г. Саратова.
Результаты исследований используются в процессе обучения студентов, интернов и ординаторов на кафедрах акушерства и гинекологии ФПК и ППС, акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. » Министерства здравоохранения и социального развития РФ.
Публикации
Основные результаты работы изложены в 12 публикациях, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования России.
Объем и структура работы
Работа изложена на 166 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследований, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, состоящего из 68 отечественных и 225 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 38 таблицами и 20 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Характеристика обследованного контингента беременных и использованных методов исследования
Для достижения поставленных цели и задач проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 120 женщин со сроками беременности 5-16 недель и проявлениями рвоты беременных (основная группа), находившихся на стационарном лечении в отделении патологии беременности, а также наблюдавшихся в женской консультации МУЗ «Перинатальный центр» г. Энгельса в период с 2007 по 2010 гг.
Критерии включения пациенток в группу наблюдения:
1) срок беременности недель;
2) наличие рвоты беременных;
3) наличие письменного информированного согласия пациентки на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии.
Критерии исключения из исследования:
1) наличие тяжелых сопутствующих соматических и инфекционных заболеваний в стадии декомпенсации;
2) сочетание беременности с сахарным диабетом.
Легкое течение рвоты беременных имело место у 28 женщин (23,4%), среднетяжелое течение отмечено у 44 беременных (36,6%), тяжелое течение - у%).
Все обследованные пациентки с чрезмерной рвотой беременных были разделены на две подгруппы. В основную подгруппу (22 беременных) вошли пациентки, в комплексную терапию которых наряду с общепринятыми методами лечения было включено проведение плазмафереза. В подгруппу сравнения были включены 26 пациенток с тяжелым течением рвоты беременных, получавших традиционную терапию. Группу контроля составили 40 женщин с неосложненным течением беременности без экстрагенитальной патологии в аналогичные сроки гестации (5-16 недель).
Диагноз рвоты беременных установлен у обследованных пациенток на основании клинической картины и данных лабораторного обследования.
Оценка метаболического статуса осуществлялась по содержанию общего белка, белковых фракций, мочевины, креатинина, холестерина, билирубина, активности АЛТ и АСТ в крови (, 1987).
О состоянии процессов липопероксидации судили по содержанию в плазме крови одного из продуктов липопероксидации - малонового диальдегида, определяемого общепринятым методом (, ,1986). Показателем аутоинтоксикации явился уровень молекул средней массы в крови (, , 1989).
Для оценки состояния системы гемостаза определяли время свертывания цельной крови, активированное парциальное тромбопластиновое время, уровень фибриногена и время фибринолиза (, , 2001). Определение качественных и количественных изменений форменных элементов периферической крови производилось с помощью гематологического анализатора МЕК-8222.
Результаты исследований были подвергнуты статистическому анализу с помощью программ Statistica 99 (Версия 5,5 А, «Statsoft, Inc», г. Москва, 1999); «Microsoft Excel, 97 SR-1» (Microsoft, 1997).
Результаты собственных исследований и их обсуждение
Как показали результаты наблюдений, при легком течении рвоты беременных состояние пациенток расценивалось как удовлетворительное. Рвота наблюдалась до 5 раз в сутки. Больная теряла в массе не более 3 кг, температура тела оставалась в пределах нормы, частота пульса не превышала 80 уд/мин. Артериальное давление не изменялось. Анализы мочи и крови без патологических изменений.
Как показали результаты клинико-лабораторного обследования, уровни общего белка, холестерина, билирубина, мочевины и креатинина, активность АЛТ и АСТ в сыворотке крови беременных данной группы не изменялись по сравнению с показателями группы контроля. В то же время отмечалась диспротеинемия - снижение уровня альбуминов (р<0,05), повышение уровня α1-глобулинов крови (р<0,05). В данной группе наблюдения не выявлены изменения коагуляционного потенциала крови, активация процессов липопероксидации, отсутствовали признаки эндогенной интоксикации.
Лечение пациенток с легким течением рвоты беременных включало создание лечебно-охранительного режима, рекомендовался прием минеральной негазированной щелочной воды в небольших объемах (5мл в сутки) 5–6 раз в день. Лекарственная терапия включала назначение хофитола по 1 капсуле 3 раза в день, седативные препараты, витаминотерапию (кокарбоксилаза в/в 100 мг 1 раз в сутки, аскорбиновая кислота 5% раствор в/в 5 мл 1 раз в сутки, витамин Е 600 мг/сут).
Как оказалось, проводимая терапия была достаточно эффективной, об этом свидетельствовало прекращение рвоты, улучшение общего состояния беременных на фоне проводимой терапии; не выявлялась диспротеинемия, общее содержание белка в крови оставалось в пределах нормы. После проведения курса лечения показатели состояния коагуляционного звена системы гемостаза, фибринолитическая активность крови, уровень МДА и показатель эндогенной интоксикации соответствовали аналогичным показателям в группе контроля. Таким образом, использование общепринятых методов терапии рвоты беременных достаточно эффективно при легком ее течении, на что указывает улучшение состояния беременных и основных лабораторных показателей.
Последующие исследования проведены при среднетяжелом течении рвоты беременных. Клиническая симптоматика у пациенток данной группы была более выраженной, рвота возникала 10 раз в сутки и более. Общее состояние ухудшалось, прогрессировало обезвоживание, масса тела уменьшалась на 3-5 кг (до 6% исходной массы), у больных развивались слабость и апатия. Отмечалось повышение температуры тела до субфебрильной, наблюдались тахикардия до 100 ударов в минуту и гипотензия. Снижался диурез, в моче появлялся ацетон.
Касаясь характера системных метаболических сдвигов у пациенток со среднетяжелым течением рвоты беременных, следует отметить заметные качественные изменения белкового спектра крови. Уровень белка в крови оставался в пределах нормы, однако прогрессировала диспротеинемия в виде снижения количества альбуминов (р<0,01). Содержание таких фракций высокомолекулярных белков, как α1-, α2- и β-глобулины, оставалось стабильно высоким по сравнению с аналогичными показателями в группе контроля (р<0,05). В то же время отмечалось значительное увеличение уровня γ–глобулинов (р<0,001).
Нарастал уровень билирубина в крови (р<0,01), отмечено развитие синдрома цитолиза, о чем свидетельствовало повышение активности АСТ (р<0,01) и АЛТ (р<0,001) в крови.
У пациенток со среднетяжелым течением рвоты беременных выявлена выраженная взаимосвязь характера клинических проявлений патологии и изменений ряда показателей красной крови. Так, отмечено повышение содержания эритроцитов (р<0,01) в периферической крови и уменьшение средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (р<0,01) по сравнению с показателями группы контроля. Повышение гематокрита (р<0,02) у беременных данной группы свидетельствовало о гиповолемии и гемоконцентрации.
Общее количество лейкоцитов в крови не изменялось, однако отмечалась относительная лимфопения (р<0,05), а также снижение количества тромбоцитов в сочетании с выраженным анизоцитозом тромбоцитов. О наличии анизоцитоза тромбоцитов свидетельствовало увеличение показателя среднеквадратичной величины разброса размеров тромбоцитов (PDV), нарастание уровня мегалотромбоцитов в крови (P-LCR) по сравнению с аналогичными показателями женщин группы контроля (табл. 1).
Таблица 1
Характер изменений количественных и качественных показателей тромбоцитов в зависимости от степени тяжести рвоты беременных
беременных Изучаемые показатели | Неосложненное течение беременности (n = 40) | Легкое течение рвоты беременных (n = 28) | Средне-тяжелое течение рвоты беременных (n = 44) | Тяжелое течение рвоты беременных (n = 48) |
Тромбоциты (109/л) | 229±18,3 | 223±16,2 р > 0,5 | 180±15,9 р < 0,05 р1 > 0,5 | 171±15,1 р <0,01 р1< 0,05 р2 > 0,5 |
MPV (средний объем тромбоцитов), фл | 9,5±0,40 | 10,1±0,37 р > 0,5 | 10,0±0,38 р > 0,5 р1 > 0,5 | 11,3±0,36 р< 0,02 р1 < 0,05 р2 < 0,05 |
PDV (средне-квадратичная величина разброса размеров тромбоцитов), фл | 12,1±0,66 | 12,3±0,70 р > 0,5 | 14,0±0,36 р < 0,02 р1 < 0,05 | 16,9±0,61 р < 0,001 р1 < 0,001 р2 < 0,01 |
P-LCR (доля мегало-тромбоцитов в общем количестве), % | 24,2±2,04 | 22,1±2,06 р > 0,5 | 30,2±1,06 р < 0,01 р1 < 0,01 | 36,2±2,05 р < 0,001 р1 < 0,001 р2 < 0,05 |
ГруппыПримечание: р – рассчитано по отношению к показателям группы контроля; р1 – рассчитано по отношению к показателям беременных с легким течением рвоты беременных; р2 – рассчитано по отношению к показателям беременных со среднетяжелым течением рвоты беременных.
В этой же группе наблюдения нами были выявлены гиперкоагуляционные сдвиги - уменьшение времени свертывания крови (р<0,02), АПТВ (р<0,02) и угнетение фибринолиза, что проявлялось увеличением времени фибринолиза (р<0,02). Обнаруженные изменения свидетельствуют о развитии тромбофилического состояния у пациенток со среднетяжелым течением рвоты беременных.
Возрастание уровня МДА в плазме крови (р<0,05) при среднетяжелом течении рвоты беременных, сочетающееся с повышением активности АЛТ, АСТ (р<0,001, р<0,001) свидетельствует о дестабилизации биологических мембран при изучаемой патологии.
Выявленное нами возрастание уровня МСМ в крови при среднетяжелом течении рвоты беременных (р<0,001) позволило сделать заключение о развитии аутоинтоксикации у обследованных пациенток.
Лечение пациенток со среднетяжелым течением рвоты беременных включало создание лечебно-охранительного режима, антигистаминные препараты: пипольфен (0,25% - 2,0 в/м 2-3 раза в сутки), дроперидол (0,25% - 2,0 в/м); использовались гепатопротекторы (липостабил, хофитол). Для борьбы с обезвоживанием и детоксикации назначалась инфузионная терапия в объеме 1-1,5 л в сутки (раствор Рингера-Локка, 5% раствор глюкозы с аскорбиновой кислотой (5,0% раствор 5 мл) и инсулином). Для коррекции гипопротеинемии применяли альбумин (10% раствор в количестве 100-150 мл).
Клинико-лабораторное обследование пациенток со среднетяжелым течением рвоты беременных проведено на 9-10 день на фоне вышеуказанной терапии. Во всех случаях отмечено прекращение рвоты на 3-6 день пребывания в стационаре, улучшение общего состояния.
На фоне терапии нормализовалось содержание билирубина, α1-, α2-, β- глобулинов, однако сохранялись гипоальбуминемия (р<0,05), гипер-γ–глобулинемия (р<0,05), повышение гематокрита относительно показателей группы контроля (р<0,05). Сохранялись количественные и качественные сдвиги со стороны тромбоцитарного звена системы гемостаза - тромбоцитопения и анизоцитоз тромбоцитов, на что указывал повышенный показатель среднеквадратичной величины разброса размеров тромбоцитов (PDV) (р<0,02) и высокий уровень мегалотромбоцитов в крови (P-LCR) (р<0,05).
При проведении комплексной терапии в группе пациенток со среднетяжелым течением рвоты беременных нормализовалась активность АСТ и АЛТ в крови, а также показатель эндогенной интоксикации – уровень МСМ в крови. Одновременно были отмечены определенные сдвиги коагуляционного потенциала крови: нормализация времени свертывания крови, протромбинового индекса, в то же время сохранялось укорочение АПТВ (р<0,05) и снижение фибринолитической активности крови (р<0,02) по сравнению аналогичными показателями в группе контроля.
Дальнейшие наблюдения проведены в группе пациенток с чрезмерной рвотой беременных. Основными жалобами являлись: рвота до 20 раз в сутки, обильное слюнотечение и постоянная тошнота. Общее состояние было тяжелым, отмечались слабость, адинамия, головокружение, масса тела быстро уменьшалась (до 2 - 3 кг в неделю, свыше 10% исходной массы тела). В ряде случаев отмечалась иктеричность слизистых и кожи, сухость видимых слизистых оболочек, изо рта ощущался запах ацетона. Температура тела повышалась до 37,5 - 38°С, имела место тахикардия – 90-110 ударов в минуту, гипотензия, олигурия. При исследовании мочи определялись протеин - и цилиндрурия, желчные пигменты, эритроциты и лейкоциты. Реакция мочи на ацетон была резко положительной.
При оценке белкового спектра крови у пациенток с чрезмерной рвотой беременных отмечена гипопротеинемия (р<0,001) и выраженная диспротеинемия в виде уменьшения содержания альбуминов (р<0,001), повышения уровня всех фракций глобулинов по сравнению с аналогичными показателями у женщин предыдущих групп наблюдения. У беременных с hyperemesis gravidarum возрастал уровень билирубина в крови по сравнению с показателем в группе контроля (р<0,01). Диагностически значимыми критериями оценки тяжести рвоты беременных являются показатели процессов цитолиза и повреждения тканей. Так, определение уровня АЛТ и АСТ позволило выявить прогрессирующее увеличение активности данных ферментов в сыворотке крови у пациенток с чрезмерной рвотой беременных (р<0,001; р<0,001).
При тяжелом течении рвоты беременных отмечено увеличение содержания эритроцитов (р<0,01), гемоглобина (р<0,05) и показателя гематокрита (р<0,001), что свидетельствует о развитии гиповолемии и гемоконцентрации. У беременных с hyperemesis gravidarum выявлено уменьшение средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (MCHC) (р<0,001), увеличение среднего объема эритроцитов (MCV) (р<0,02) по сравнению с аналогичными показателями в группе контроля, при легкой и среднетяжелой степени тяжести рвоты беременных.
Общее количество лейкоцитов в периферической крови у пациенток с тяжелым течением рвоты беременных не изменялось, при оценке состояния лейкоцитарной формулы выявлена лимфопения (р<0,001).
Как показали результаты проведенных исследований, при чрезмерной рвоте беременных имела место тромбоцитопения, сочетающаяся с прогрессирующим анизоцитозом тромбоцитов, на что указывает увеличение среднеквадратичной величины разброса размеров тромбоцитов, нарастание уровня мегалотромбоцитов в крови (P-LCR), а также среднего объема тромбоцитов (MPV) по сравнению с данными показателями в предыдущих группах наблюдения (табл.1). Выявленные нами изменения количественных и качественных показателей тромбоцитов, нарастающие по мере утяжеления клинических проявлений патологии, свидетельствуют о важной роли тромбоцитарного звена системы гемостаза в механизмах расстройств микроциркуляции и регионарного кровотока при рвоте беременных.
У пациенток с hyperemesis gravidarum прогрессировали гиперкоагуляционные сдвиги – гиперфибриногенемия (р<0,001), уменьшение времени свертывания крови (р<0,01) и АПТВ (р<0,02), а также угнетение фибринолиза (р<0,001).
При изучении состояния липопероксидации и аутоинтоксикации у пациенток с hyperemesis gravidarum выявлено дальнейшее нарастание уровня МДА и МСМ в крови (р< 0,001, р<0,001).
Полученные нами результаты комплексного клинико-лабораторного обследования пациенток позволили дополнить существующие показатели оценки степени тяжести метаболических, цитологических сдвигов при рвоте беременных. К ним относятся не только общеизвестные критерии нарастания степени гипо - и диспротеинемии, уровня билирубина, креатинина и мочевины, активности трансаминаз в сыворотке крови по мере усугубления степени тяжести рвоты беременных, но и ряд количественных и качественных изменений со стороны показателей периферической крови. К числу наиболее информативных показателей, коррелирующих с тяжестью рвоты беременных, относятся возрастание гематокрита, развитие тромбоцитопении и анизоцитоза тромбоцитов, а также гиперкоагуляционные сдвиги в системе гемостаза, повышение уровня в крови малонового диальдегида и молекул средней массы.
Комплексное лечение беременных с hyperemesis gravidarum включало: антигистаминные средства (пипольфен 0,25% - 2,0 в/м 2-3 раза в сутки, дроперидол 0,25% - 2,0 в/м 2 раза в сутки), гепатопротекторы (липостабил, хофитол), витаминотерапию с использованием витаминов группы В, витамина Е. Для инфузионной терапии использовали раствор Рингера - Локка, трисоль, хлосоль в объеме до 2-3 л в сутки. При снижении уровня белка в крови вводили 10% альбумин (200 мл). Терапию продолжали до стойкого прекращения рвоты, нормализации общего состояния, постепенного увеличения массы тела. В основной подгруппе беременных с hyperemesis gravidarum указанная комплексная терапия была дополнена проведением 1-2 сеансов дискретного плазмафереза с промежутком 3 - 5 суток.
Эксфузию крови осуществляли через венозный катетер в объеме мл в пакеты типа «гемакон» по 500 мл. После центрифугирования на аппарате фирмы «Jouan» (Франция) со скоростью 3 - 3,2 тысячи оборотов в минуту в течение 7 минут нативную плазму удаляли, а аутоэритроциты реинфузировали. Количество эксфузированной плазмы в каждом конкретном случае рассчитывалось по специальным таблицам с учетом массы тела пациентки, уровней общего белка крови, гематокрита, гемоглобина. В среднем удалялось 30-40% ОЦП за один сеанс с последующим возмещением удаленного объема препаратами оксиэтилированного крахмала (6 или 10% раствором рефортана, стабизола), при гипопротеинемии вводили 10% альбумин 200 мл.
В подгруппе сравнения прекращение рвоты, улучшение состояния отмечено на 8-10 день пребывания в стационаре, беременность удалось пролонгировать у 22 из 26 пациенток данной подгруппы. Средняя продолжительность стационарного лечения составила 18±0,5 дня.
В связи с неэффективностью комплексной терапии в течение 3 суток беременность была прервана у 4-х пациенток из подгруппы сравнения. Показаниями к экстренному прерыванию беременности было нарастание слабости, адинамии, тахикардия до в минуту, гипотензия 90-80 мм рт. ст, желтушность кожи и склер, боли в правом подреберье, снижение диуреза до мл/сут, гипербилирубинемия в пределах 100 мкмоль/л, повышение уровня креатинина, мочевины, протеинурия, ацетонурия.
В основной подгруппе в первую очередь следует отметить более благоприятное клиническое течение патологии: у всех пациенток удалось пролонгировать беременность на фоне стойкого исчезновения симптоматики чрезмерной рвоты беременных, нарастания массы тела, нормализации метаболического статуса. Прекращение рвоты и улучшение состояния пациенток отмечалось уже на 6-7 день пребывания в стационаре. Средняя продолжительность стационарного лечения в основной подгруппе составила 14±0,9 дня.
Важнейшей задачей диссертационного исследования являлся анализ влияния различных вариантов терапии, проводимой пациенткам с hyperemesis gravidarum, на состояние показателей коагуляционного потенциала крови и фибринолиза, а также на системные метаболические расстройства.
В подгруппе сравнения при проведении общепринятой комплексной терапии сохранялись гиперфибриногенемия (р<0,01), снижение фибринолитической активности крови (р<0,05) и укорочение АПТВ (р<0,05) по сравнению аналогичными показателями женщин группы контроля, что указывало на сохраняющиеся гиперкоагуляционные сдвиги и недостаточность фибринолитического потенциала крови.
Использование плазмафереза способствовало коррекции показателей системы гемостаза: АПТВ и уровень фибриногена у женщин основной подгруппы не превышали аналогичные показатели в группе контроля, одновременно нормализовалась фибринолитическая активность крови.
Таким образом, использование плазмафереза в комплексной терапии беременных с hyperemesis gravidarum способствует нормализации коагуляционного потенциала крови и соответственно улучшению процессов микроциркуляции, нормализации оксигенации и трофики тканей матери и плода.
Одной из основных задач исследования являлся сравнительный анализ влияния эффективности различных видов терапии на состояние процессов липопероксидации и аутоинтоксикации у обследованных нами пациенток.
На 9-10 день лечения у пациенток подгруппы сравнения содержание МДА в плазме крови оставалось повышенным, показатель эндогенной интоксикации также превышал соответствующий показатель в группе контроля, что является свидетельством сохраняющейся активации процессов липопероксидации у пациенток данной группы (табл. 2).
Таблица 2
Содержание малонового диальдегида, молекул средней массы, активность АСТ, АЛТ в крови пациенток с чрезмерной рвотой беременных на фоне различных видов терапии
беременных Изучаемые показатели | Группа контроля (n = 40) | Подгруппа сравнения (на фоне общепринятой терапии) (n = 22) | Основная подгруппа (общепринятая терапия и плазмаферез) (n = 22) | ||
M±m | M±m | р | M±m | р | |
МДА в плазме крови, мкмоль/мл | 2,69±0,18 | 3,29±0,19 | р < 0,05 | 2,81±0,17 | р > 0,5 |
Уровень молекул средней массы в крови (ед. опт. пл.) | 0,31±0,014 | 0,42±0,02 | р < 0,001 | 0,35±0,03 | р > 0,5 |
Активность АЛТ, мкмоль/мл·час | 0,31+0,034 | 0,38±0,010 | р < 0,05 | 0,34±0,012 | р > 0,5 |
Активность АСТ, мкмоль/мл·час | 0,26+0,022 | 0,34±0,02 | р < 0,05 | 0,30±0,016 | р > 0,5 |
ГруппыПримечание: р – рассчитано по отношению к показателям группы женщин с неосложненным течением беременности.
У беременных основной подгруппы на 9-10 день лечения в стационаре произошла нормализация показателя эндогенной интоксикации. Содержание МДА - одного из продуктов липопероксидации - также не превышало аналогичный показатель в группе контроля (табл. 2).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что общепринятое лечение пациенток с hyperemesis gravidarum оказывает лишь частичное корригирующее влияние на клиническое течение заболевания, проявления синдрома эндогенной интоксикации и гиперкоагуляционные сдвиги. Установлено, что выраженный положительный корригирующий эффект на выраженность клинических проявлений патологии, длительность терапии, метаболические сдвиги, коагуляционный гемостаз и фибринолитическую активность крови у пациенток с чрезмерной рвотой беременных оказывало применение традиционной терапии в сочетании с плазмаферезом.
Нами была проведена оценка течения беременности, родов и состояния новорожденных у 22 пациенток основной подгруппы и 26 беременных подгруппы сравнения. У всех беременных основной подгруппы беременность удалось пролонгировать до срока родов, у 4-х беременных подгруппы сравнения беременность была прервана в связи с неэффективностью проводимой терапии.
Течение беременности сопровождалось явлениями хронической гипоксии плода у 40,9% пациенток основной подгруппы и у 45,5% женщин подгруппы сравнения, ЗВУР плода отмечена у в 9,1% случаев в основной подгруппе и в 13,6% - в подгруппе сравнения. Беременность сопровождалась развитием гестоза различной степени тяжести у 22,7% пациенток основной подгруппы и у 27,2% женщин подгруппы сравнения.
Касаясь исхода беременности, необходимо отметить, что в подгруппе сравнения у 71,0% случаев роды наступили в срок, а в 13,6% наблюдений роды были преждевременными. В основной подгруппе срочными роды были у 90,9% женщин, преждевременными – у 9,1 %.
Далее представлялась целесообразной оценка состояния новорожденных. Из 22 детей в подгруппе сравнения 13,6% родились недоношенными (в основной подгруппе - 9,1%). С оценкой по шкале Апгар 8-10 баллов родились 81,8% детей в подгруппе сравнения и 86,4% - в основной подгруппе.
Перинатальных потерь у обследованных нами женщин не наблюдалось. Анализируя особенности течения раннего неонатального периода, следует отметить, что чаще всего у детей обследованных нами женщин отмечались перинатальное поражение центральной нервной системы (13,6% детей в подгруппе сравнения и в 9,1% - в основной подгруппе), а также неонатальная желтуха (соответственно у 18,2% детей в подгруппе сравнения и в 9,1% - в основной подгруппе).
Проведенное нами сопоставление исходов беременности и родов у пациенток основной подгруппы и подгруппы сравнения убедительно свидетельствует о целесообразности включения в комплекс лечения пациенток с чрезмерной рвотой беременных сеансов дискретного плазмафереза в сочетании с общепринятыми методами терапии, включающими воздействие на ЦНС, коррекцию содержания белка и жидкости, электролитного баланса, кислотно-щелочного состояния, улучшение реологических свойств крови, восстановление микроциркуляции, а также применение противорвотных средств и витаминотерапии.
ВЫВОДЫ
1. Развитие рвоты беременных сочетается с формированием комплекса системных метаболических расстройств в виде гипопротеинемии, гипоальбуминемии, гиперглобулинемии, гипербилирубинемии. Уровень общего белка и альбуминов в крови снижается при чрезмерной рвоте в 1,3 раза (р<0,001; р1<0,001), содержание билирубина при среднетяжелом и тяжелом течении рвоты возрастает в 2 и 2,6 раза соответственно (р<0,01; р1< 0,01) по сравнению с показателями группы контроля.
Одновременно выявлены изменения клеточного состава периферической крови: достоверное снижение содержания лимфоцитов при среднетяжелом течении рвоты до 20,3% (р<0,05), при тяжелом – до 16,2% (р<0,001); снижение содержания тромбоцитов соответственно до 180·109/л (р<0,05) и 171·109/л (р<0,01).
Отмечено нарастание уровня мегалотромбоцитов при среднетяжелом и тяжелом течении рвоты в 1,25 – 1,5 раза (р<0,01; р1<0,001), а также возрастание гематокрита в 1,2 – 1,3 раза (р<0,02; р1<0,001) по сравнению с показателями при неосложненном течении беременности.
2. При среднетяжелом и тяжелом течении рвоты беременных возникают гиперкоагуляционные сдвиги в системе гемостаза, характеризующиеся уменьшением активированного парциального тромбопластинового времени в 1,25 - 1,3 раза (р<0,02; р1<0,02) и повышением уровня фибриногена в крови в 1,2 - 1,45 раза (р>0,5; р1<0,001) относительно показателей группы контроля. Одновременно выявлено снижение фибринолитической активности крови в 1,4 - 1,7 раза (р<0,02; р1<0,001) по сравнению с данным показателем при неосложненном течении беременности.
Полученные нами данные свидетельствуют об активации при рвоте беременных и коагуляционного, и тромбоцитарно - сосудистого звеньев системы гемостаза.
3. Характерными признаками системных метаболических расстройств, свойственных рвоте беременных, является активация процессов липопероксидации – выявлено повышение уровня малонового диальдегида в плазме крови в 1,25 - 1,4 раза (р<0,05; р1<0,001) при среднетяжелом и тяжелом течении рвоты беременных. О наличии эндогенной интоксикации свидетельствовало возрастание содержания в крови молекул средней массы в 1,5 - 1,8 раза (р<0,001; р1<0,001) по сравнению с показателями группы контроля; развитие синдрома цитолиза подтверждалось повышением активности в крови АСТ в 2,2 - 3,6 раза (р<0,001; р1<0,001), АЛТ в 1,8 - 2,8 раза (р<0,001; р1<0,001) по сравнению с данными показателями при неосложненном течении беременности.
4. Дополнительными диагностическими критериями тяжести течения рвоты беременных являются показатель эндогенной интоксикации, содержание в плазме крови малонового диальдегида, величина гематокрита, интегративные показатели состояния коагуляционного гемостаза и фибринолиза, белкового спектра и клеточного состава периферической крови.
5. Данные комплексного клинико-лабораторного исследования позволили патогенетически обосновать целесообразность использования в комплексной терапии чрезмерной рвоты беременных плазмафереза, способствующего ликвидации эндогенной интоксикации и гиперкоагуляционных сдвигов в системе гемостаза. После проведения 1 - 2 сеансов дискретного плазмафереза у беременных нормализовалось содержание в крови молекул средней массы (р>0,5), а также величина АПТВ, уровень фибриногена (р>0,5, р1>0,5) и фибринолитическая активность крови (р>0,5).
6. При использовании метода дискретного плазмафереза в сочетании с общепринятой терапией чрезмерной рвоты беременных отмечено более благоприятное клиническое течение патологии. Результатом проведенного лечения явилось сокращение сроков стационарного лечения с 18±0,5 дня до 14±0,9 дня (р<0,001). У всех пациенток основной подгруппы, в комплексной терапии которых был использован плазмаферез, удалось сохранить беременность на фоне стойкого исчезновения симптоматики чрезмерной рвоты беременных, нарастания массы тела, в отличие от пациенток подгруппы сравнения, получавших общепринятую терапию.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Результаты работы свидетельствуют о том, что использованные методы лабораторного обследования позволяют выявить выраженность системных метаболических сдвигов у пациенток, страдающих рвотой беременных различной степени тяжести.
У пациенток, страдающих рвотой беременных, целесообразно определение уровня молекул средней массы, малонового диальдегида, билирубина, активности аланин - , аспартат - аминотрансферазы в крови, времени свертывания крови, активированного парциального тромбопластинового времени, уровня фибриногена и фибринолитической активности крови, а также гематокрита, белкового спектра и клеточного состава (средний объем эритроцитов, средняя концентрация гемоглобина в эритроците, содержание лимфоцитов, тромбоцитов, мегалотромбоцитов) периферической крови. Указанные методы обследования рекомендуется внедрить в практическую работу акушерских стационаров для объективной оценки тяжести течения данного осложнения беременности и эффективности проводимой терапии.
2. Беременным с чрезмерной рвотой рекомендуется включение в комплексную общепринятую терапию 1 - 2 сеансов дискретного плазмафереза. Основанием для включения в терапию рвоты беременных дискретного плазмафереза является клиническая картина чрезмерной рвоты беременных в сочетании с повышением уровня билирубина в крови до,7 ммоль/л; возрастанием активности АСТ до 0,95 мкмоль/мл·час, АЛТ до 0,88 мкмоль/мл·час; повышением уровня малонового диальдегида в плазме крови до 3,76 мкмоль/мл; увеличением содержания молекул средней массы в крови до 0,56 ед. опт. пл.; уменьшением времени свертывания крови до 3,8 - 4,3 мин.; уменьшением активированного парциального тромбопластинового времени досек; повышением уровня фибриногена до 6,3 - 6,9 г/л; возрастанием времени фибринолиза до 9,2 - 10,9 мин.
Повторное проведение сеанса дискретного плазмафереза с интервалом 3 - 5 дней рекомендуется при недостаточном эффекте от проведенного лечения, сохранении симптоматики чрезмерной рвоты беременных и отсутствии нормализации указанных показателей.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Грицак, системных метаболических расстройств при токсикозе I половины беременности / , // Фундаментальные исследования№9. - С.111 – 114.
2. Грицак, коагуляционного гемостаза при токсикозе I половины беременности / , // Фундаментальные исследования№7 - С.
3. Грицак, плазмафереза на системные метаболические расстройства при токсикозе I половины беременности / , // Фундаментальные исследования№9, ч.1. - С
4. Грицак, использования показателей периферической крови для оценки тяжести течения токсикоза I половины беременности / // Актуальные проблемы патофизиологии: Материалы XVI межгородской конференции молодых ученых. - СПб, 2010. - С
5. Грицак, нарушений коагуляционного гемостаза при токсикозе I половины беременности / // Актуальные проблемы патофизиологии: Материалы XVI межгородской конференции молодых ученых.- СПб, 2010. - С
6. Грицак, Е. Е. О взаимосвязи изменений показателей периферической крови и тяжести течения токсикоза I половины беременности / , , // Современные направления теоретических и прикладных исследований ‘2010: Материалы II международной научно-практической конференции - Одесса, 2010. - С
7. Грицак, Е. Е. О состоянии коагуляционно-тромбоцитарного звена системы гемостаза при токсикозе I половины беременности / , , // Современные направления теоретических и прикладных исследований ‘2010: Материалы II международной научно-практической конференции - Одесса, 2010. - С
8. Грицак, метаболических нарушений при токсикозе I половины беременности / , , // Современные направления теоретических и прикладных исследований ‘2010: Материалы II международной научно-практической конференции - Одесса, 2010. - С
9. Грицак, сдвиги клеточного состава периферической крови как объективные критерии тяжести течения токсикоза I половины беременности / , , // Современные аспекты практической медицины: Материалы научно-практической конференции - Саратов, 2010. - С
10. Грицак, взаимосвязь изменений коагуляционного потенциала и белкового спектра крови при emesis gravidarum / , , // Современные аспекты практической медицины: Материалы научно-практической конференции - Саратов, 2010. - С
11. Грицак, Е. Е. О роли свободнорадикального окисления в патогенезе системных метаболических расстройств при токсикозе I половины беременности / , // Мать и дитя: Материалы ХI Всероссийского научного форума. - М., 2010. - С.53.
12. Рогожина, закономерности коагуляционного потенциала и белкового спектра крови при токсикозе I половины беременности / , // Мать и дитя: Материалы ХI Всероссийского научного форума. - М., 2010. - С.205.
Список принятых сокращений
АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время
АЛТ - аланин-аминотрансфераза
АСТ - аспартат-аминотрансфераза
МДА - малоновый диальдегид
МСМ - молекулы средней массы
ОЦП - объем циркулирующей плазмы
ПОЛ - перекисное окисление липидов
РБ - рвота беременных
МСH - среднее содержание гемоглобина в эритроците
MCHC - средняя концентрация гемоглобина в эритроците
MCV - средний объем эритроцита
MPV - средний объем тромбоцита
PDV - среднеквадратичная величина разброса размеров тромбоцитов
Pg - простагландины
P-LCR - доля мегалотромбоцитов в общем количестве
