Патогенетические механизмы формирования наружного генитального эндометриоза и его стадий у пациенток репродуктивного возраста (стр. 2 )

Из анамнеза обнаружено, что 4,7%(7) пациенток первой клинической группы и 7,6%(14) больных второй группы ранее использовали гормональные контрацептивы. Без положительного результата ранее ЭКО и искуcственная инсеминация были проведены у 8,8%(13) больных при I-II стадии НГЭ и у 10,9%(20) пациенток с III-IV стадией НГЭ. У 35,8%(53) пациенток I группы проведенная стимуляция овуляции оказалась безуспешной, у пациенток II группы – в 22,8%(42) случаев.

У половых партнеров пациенток с НГЭ воспалительный процесс имел место в 16%(53) случаев, патология семенной плазмы выявлена в 18,7%(62) случаев.

Объем перитонеальной жидкости у пациенток с НГЭ составил 52,3±0,5 мл, у пациенток контрольной группы - 18 ±0,6 мл.

Рецидивы. В группе пациенток с рецидивом заболевания первичное бесплодие в течение 3,4 ±0,3 года имело место у 58,3% (14) пациенток, вторичное - в течение 2,5±0,1 года - у 16,7% (4) больных.

Альгодисменорея у пациенток с рецидивом НГЭ имела место в 8,3% (2) больных. Нарушения менструального цикла по типу мено-метроррагий диагностированы у 33,3% (8) пациенток с рецидивом НГЭ, при этом у 8,3% (2) больных имел место гиперпластический процесс эндометрия.

У больных с рецидивом НГЭ 50% (12) пациенток перенесли ранее лапаротомию, 75% (18) - лапароскопию по поводу эндометриоза. У 33,3% (8) больных имело место сочетание этих оперативных вмешательств. Таким образом, у больных с рецидивом НГЭ имеет место высокий удельный вес перенесенных оперативных вмешательств на придатках.

В послеоперационном периоде 41,6% (10) пациенток назначалась гормональная терапия - золадекс (от 3 до 6 инъекций) и 8,3% (2) - бусерелин, 16,7% (4) пациенток получали норколут, ригевидон – 8,3% (2) больных. Время развития рецидива НГЭ – от 0,5 года до 6 лет, в среднем составило 3,4±0,3 года.

По данным обследования при рецидиве НГЭ заболевания, вызванные ИППП не были обнаружены у 33,3%(8) пациенток; тогда как хламидии были выявлены у 41,7% (10) больных, трихомонады в 16,6% (4) случаев, уреамикоплазмы в 16,6% (4), гонококки и гарднереллы по 8,3% (2). Воспалительные заболевания органов малого таза у пациенток с рецидивом НГЭ были обнаружены в 20% (5) случаев.

У пациенток с рецидивом заболевания у всех больных обнаружен эндометриоз III-IV стадии. Спаечный процесс 1-ой степени обнаружен в 8,3% (2) случаев, 2-ой - у 41,6% (10) больных, 3-ей степени выявлен у 8,3% (2) женщин, 4 –ой – у 41,6% (10).

При гистологическом исследовании удаленных макропрепаратов у 50% (12) пациенток при гистологическом исследовании были обнаружены «старые» эндометриоидные кисты, лишенные эпителиальной выстилки с отложениями гемосидерина.

Методы исследования

Всем пациенткам проведено рутинное обследование: RW, ВИЧ, гепатит В, гепатит С, флюорограмма, ЭКГ. Всем пациенткам в рамках предоперационного обследования для выявления нарушений функций печени и почек, изменений в системе гемостаза проводились клинические и биохимические анализы крови и мочи.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза женщинам осуществляли в положении лёжа при опорожненном мочевом пузыре с помощью ультразвукового диагностического прибора «Aloka SSP-1400», 1998, сканирующего в реальном масштабе времени, снабженного 2-мя датчиками: эндовагинальным электронным датчиком с диапазоном, частоты UST-984-5 МНЧ и линейным датчиком -3,5 МНЧ.

Эндоскопические методы. Лапароскопия. Видимые проявления эндометриоза – наличие гетеротопий, описывались нами с точки зрения особенностей нарушения нормальной анатомии органов малого таза и по цветовым признакам. Лапароскопия проводилась по общепринятой методике с использованием оборудования фирмы Karl Storz (Германия). После визуальной ревизии брюшной полости и исключения другой патологии осуществляли забор перитонеальной жидкости (ПЖ) из позади-маточного пространства с соблюдением правил, предотвращающих контаминацию кровью. Оценивались локализация и цвет эндометриоидных гетеротопий и степень распространения НГЭ на брюшине, крестцово-маточных связках, широких связках, в прямокишечно-маточном углублении, на пузырно-маточной складке, яичниках и подъяичниковых ямках, маточных трубах, матке. Все случаи сочетания НГЭ с аденомиозом и миомой матки исключены из исследования. В нашем исследовании выборка больных была ограничена черными и желто-коричневыми «типичными» эндометриоидными гетеротопиями. Эндометриоидные очаги иссекались в пределах здоровых тканей, коагулировались, полученные биоптаты направлялись на гистологическое исследование.

Оценка степени распространения НГЭ осуществлялась согласно классификации r-AFS (1985).

Наиболее высокой (54%) в нашем исследовании оказалась частота эндометриоидных кист, что свидетельствует о несвоевременной диагностике эндометриоза яичников. Поверхностные очаги эндометриоза на яичниках были обнаружены в 42,8% случаев. При гистологическом исследовании у 16,3% (30) пациенток с эндометриозом III - IV стадией, как «находка», обнаружены желтые тела.

Обращает на себя внимание факт наличия при лапароскопии большого количества подкапсулярных желтых тел у 54% (180) пациенток с I-II стадией, обнаруженных нами при лапароскопии.

На брюшине малого таза эндометриоз был обнаружен в 64% случаев на крестцово-маточных связках, в 62% в прямокишечно-маточном углублении, тогда как пузырно-маточное пространство имело очаги только в 20,5% случаев. Широкая связка матки была поражена очагами эндометриоза в 48,5% случаев.

У пациенток первой группы с I-II стадией НГЭ спаечный процесс I степени обнаружен у 12,8% (19) больных, II - у 10,8% (16), III – 2,7%(4), IV степени у 2%(3). У женщин второй группы с III – IV стадией НГЭ спаечный процесс был обнаружен в 12%(22), 16,3%(30), 17,4%(32), 16,3%(30) соответственно. Таким образом, при III-IV стадии НГЭ имеет место более выраженный спаечный процесс.

При I - II стадии – поражения яичников были обнаружены в 31% (46), эндометриоидные кисты в 4% (6) случаев. Поражение только брюшины - 66,2% (98), сочетанные формы – (брюшина и яичники) – 48,7% (72).

При III – IV стадии – поражения яичников в виде эндометриоидных кист были обнаружены в 94,6% (174) случаев. Поражение брюшины - 40,2% (74). Сочетанные формы – (брюшина и яичники% (144).

Хирургическое лечение во всех случаях выполнено лапароскопическим доступом в органосберегающем объеме (таблица 1). Основными задачами лапароскопического лечения считали: максимальное удаление всех эндометриоидных очагов; устранение спаечного процесса; восстановление нормальной анатомии внутренних половых органов. При рецидивирующих эндометриомах, ввиду уменьшения фолликулярного резерва оперированного ранее яичника, избегали повторной резекции, а выполняли широкую внутреннюю марсупиализацию, обрабатывали внутреннюю выстилку кисты монополярной коагуляции.

Таблица 1.

Виды и удельный вес хирургических пособий при эндоскопических вмешательствах (абс., %).

Вид хирургического пособия	I–II стадия НГЭ n=148	III-IV стадия НГЭ n=184	Всего n =332
Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Коагуляция очагов эндометриоза	144	97,3	181	98,4	325	97,9
Энуклеация кист яичников	6	4,1	174	94,6	180	54,2
Биопсия яичников	46	31,1	67	36,4	113	34
Биопсия брюшины	98	66,2	74	40,2	172	51,8

С целью верификации диагноза НГЭ выполнено 113(34%) биопсий яичников, ,8%) – брюшины малого таза.

Гистероскопия выполнялась по общепринятой методике с использованием оборудования фирмы Karl Storz (Германия).

Кольпоскопия выполнялась по общепринятой методике с использованием оборудования LEISEGANG Mod 3DLF Nr 53000 (Германия).

Гистологическое исследование. Фрагменты биоптатов тканей брюшины, яичников и эндометриоидных кист яичников, удаленных оперативным путем, доставлялись в отдельной посуде и после маркировки фиксировались обычным способом, проводилась спиртово-формалиновая проводка и изготовление парафиновых блоков. Гистологические срезы делались серийно, окрашивались гематоксилином-эозином и пикрофуксином по Ван Гизону.

Биохимические методы исследования

Определение содержания факторов роста, молекул межклеточного взаимодействия, гормонов, антиовариальных антител, антител к кардиолипину, опухолевоассоциированного антигена СА-125 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости.

Вышеперечисленные соединения определяли в сыворотке крови и перитонеальной жидкости с помощью иммуноферментного анализа. Взятие крови производили следующим образом: у пациенток из локтевой вены натощак брали 5,0 мл крови. Кровь центрифугировали в течение 15 минут при 1500 оборотов в минуту. Отбирали сыворотку крови в пластиковые пробирки объемом 1,5 мл и хранили при температуре - 20°С. Перитонеальную жидкость получали из позади-маточного пространства при выполнении лапароскопии.

Для ЭФР, СЭФР-А, оФРФ, ФНО-α использовали иммуноферментные наборы (Cytimmune systems, USA). Аналитическая чувствительность методов 8,3 пг/мл, 18,6 пг/мл, 0,48пг/мл и 8,8 пг/мл соответственно. О высокой воспроизводимости методов свидетельствовали следующие коэффициенты вариации: для ЭФР интра - и интер - коэффициенты вариации измеренных уровней составили соответственно – 7,0% и 10,6%, для СЭФР-А вариации внутри серии – 8,9%, между сериями – 11,1%, для оФРФ – 8,2% и 10,1% и для ФНО-α – 7,7% и 6,54% соответственно.

Содержание ИФР-1 и ТФР-β определяли иммуноферментными наборами «R&Dsystems», USA. Чувствительность методов – 10,1 пг/мл и 4,8 пг/мл соответственно. Вариации внутри серии – 3,3%, между сериями – 8,6% - для ИФП-1 и для ТФРβ – 8,3% и 10,8% соответственно.

Принцип этих методов заключается в ферментативно-усиленном двухстадийном анализе «сэндвичевого» типа. Стандарты, контроли и предварительно разведенные образцы сыворотки и ПЖ инкубировали в лунках планшета, сорбированных антителами к вышеуказанным факторам роста. После инкубации и промывки ячейки инкубируются с другими антителами к факторам роста, меченым соответствующими ферментами. В наборах «Cytimmune systems» используют сорбированные мышиные моноклональные антитела, другие специфические кроличьи античеловеческие поликлональные антитела связываются с конъюгатом стрептавидина и щелочной фосфатазы. Субстратом является НАДФН, который щелочная фосфатаза дефосфорилирует до НАДН, служащего кофактором, активизирующим циклическую реакцию окисления - восстановления, управляемую алкогольдегидрогеназой и диафоразой. В реакции образуется окрашенный продукт красного цвета (формазин), определяемый при 490 нм. Стандартная кривая показывает прямую цитокины, входящие в состав тест-наборов.

ММП-9, сVCAM1, sFASL определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы Bender MedSystems (Austria).

Определение антител к кардиолипину (анти-кардиолипиновый скрининг - IgG/IgM – cуммарных) проведено методом иммуноферментного анализа набором ORGENTEC (Германия), антиовариальных антител – BIOSERV Diagnostics (Германия), опухолевоассоциированного антигена СА-125 – DRG (Германия). Все анализы проведены на многофункциональном счетчике для иммуноферментных исследований с программным обеспечением Victor (Finland).

С целью оценки состояния эндокринного статуса репродуктивной системы обследуемых пациенток проводилось определение концентрации уровня гормонов в плазме крови и перитонеальной жидкости - стероидных гормонов: эстрадиола, прогестерона, тестостерона; тиреоидных – Т3, Т4; белковых: гликопротеинов - ЛГ, ФСГ, ТТГ, лептина, активина, а так же полипептида – пролактина. Концентрацию гормонов определяли в первую фазу менструального цикла иммуноферментным методом с использованием иммуноферментных тест – систем EIA-DRG (Germany) по прилагаемым протоколам.

Определение NO, NOS в сыворотке крови и перитонеальной жидкости. Эндогенный уровень оксида азота в форме нитрит-аниона (NO-) определяли с помощью реактива Грисса ( и соавт., 1998). Активность нитрооксидсинтазы (NOS) измеряли по увеличению продукции оксида азота из L - аргинина в присутствии NADPH (D. J.L. Julio et al., 1995).

Генетические исследования

Проведено обследование 115 человек. В группу больных вошли женщины, проходящие лечение по поводу эндометриоза в стационаре ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий» (41 пациент) в гг. В контрольную группу (74 пациента) были включены недавно родившие женщины, у которых не было эндометриоза в анамнезе. Большинство пациенток были русскими (29 пациенток с НГЭ и 70 без него).

Выделение ДНК из лимфоцитов периферической крови проводили в набором DIAtom™ DNA Prep100 по рекомендации фирмы производителя («Центр Молекулярной генетики» Россия). Генотипирование локусов GSTT и GSTM проводили с помощью коммерческой тест-системы фирмы «Центр Молекулярной генетики» (Россия). Определение аллельных вариантов генов GPIIIα и Cyp19 проводили методом ПЦР с последующим рестрикционным (лат. анализом тест-системами для молекулярно-генетического анализа разработанными ГосНИИгенетика (Москва).

Полимеразную цепную реакцию (ПЦР) проводили при помощи программируемых термоциклеров «ДНК-Технология» (Москва) и «PTC-220» (MJ Research, США) по программе, рекомендованной производителем набора.

Статистическая обработка данных при генетическом исследовании. Определение достоверности различий между сравниваемыми группами или подгруппами по частотам генотипов и аллелей исследуемых генов производили с помощью критерия Фишера (для количества наблюдений меньше 20 и значения частот меньше 5) или хи-квадрат по стандартной формуле с учетом поправки Йетса для парных сравнений ( и соавт. 2004; 2005). Значение р<0,05 было принято как статистически значимое. Величину относительного риска OR (odds ratio), выражающего силу ассоциаций рассчитывали по стандартной методике ( и соавт, 2005). Если значение OR=1, это свидетельствует об отсутствии различий между сравниваемыми группами. Статистический анализ полученных результатов проводился с использованием программ Microsoft Excel 2002 SP-2 (Microsoft Corporation, США) и Fisher_Exact (www. biostat. .).

Математические методы анализа данных.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Office 2003, Statistica 6.0. При статистической обработке цифрового материала нормальность распределения определялась по критерию согласия Пирсона. В случае подтверждения нормальности распределения и однородности дисперсий анализ по выявлению различий между средними значениями параметров в различных группах выполнялся с помощью t- критерия Стьюдента. Результаты оценивали статистически значимыми при р<0,05.

Для исследования переменных, имеющих неоднородную дисперсию или распределение, отличное от нормального, применяли U-критерий Манна-Уитни (, 1990; , 2001; , 2003). Проводилась оценка показателей общей статистики, медианы (квартиль 50%), квартили 75% и 25%. Различие между средними значениями параметров считалось достоверным, если значение р-уровня для данных переменных оказывалось меньше 0,05.

При проведении корреляционного анализа данных применялся критерий Пирсона в случае нормального распределения переменных и критерий Спирмена в противном случае, при этом уровень значимости выбирался равным 0,05.

Построение графиков и диаграмм осуществлялось с помощью пакета Statistica 5.1 и программы Microsoft Office Excel 2003.

Результаты исследований и их обсуждение

Известная на данный момент полиэтиологичность НГЭ, представленная различными концепциями, не в состоянии объяснить ключевой момент развития заболевания – имплантацию и превращение клетки эндометрия в эндометриоидный очаг ( и соавт., 2005; , , 2007; и соавт., 2008).

В проведенном исследовании нами предпринята попытка на системном и местном уровнях изучить некоторые аспекты клеточной аутопаракринной регуляции ангиогенеза, а также эндокринные, иммунологические и метаболические факторы при НГЭ и выяснить их роль в патогенезе данного заболевания.

Верификацию эндометриоза проводили по степени распространения процесса и морфофункциональным характеристикам гетеротопических очагов (,1994). Морфологический диагноз основывался на микроскопическом выявлении эктопического эндометриоидного эпителия в сочетании с элементами эндометриоидной стромы. В гетеротопических очагах выявлено наличие двух направлений их существования - прогрессия и регрессия. Для очагов прогрессирующего НГЭ наиболее частыми и типичными были пролиферация эпителия желез различной степени выраженности, секреторные изменения, децидуализация цитогенной стромы (таблица 2). Очаги регрессирующего НГЭ без признаков функциональной активности характеризовались наличием кистозной трансформации желез, атрофией эпителия, фибропластической перестройкой и ангиоматозом цитогенной стромы в общей группе – у 19,6% пациенток, при I-II стадиях НГЭ – у 13,5% больных, при III-IY стадиях – у 24,5% женщин (рисунок 1).

Таблица 2.

Функциональное состояние желез эндометрия в эндометриоидных гетеротопиях в операционном материале пациенток с НГЭ

Фаза	Абс.	%
Пролиферация	118	49,6
Секреция	120	50,4
Средняя секреция	22	18,3
Поздняя секреция	98	81,7

При рецидивах, после проведения гормональной терапии или во время её, эпителий во многих участках характеризовался дистрофическими изменениями, склерозированием крупных артерий. При этом имели место старые кровоизлияния, а также участки, в которых эпителий отсутствовал, наблюдалось замещение цитогенной стромы волокнистой соединительной тканью. Анатомически киста сохранялась как полостное образование. В некоторых участках регрессии эндометриоидная ткань замещена фиброзной, нередко с формированием гиалина.

При проведении генетического исследования нами не выявлены достоверные различия по частотам аллельных вариантов генов GSTT, Cyp 19 и GPIIIα между больными русской и чеченской национальности. У носительниц нулевого генотипа гена GSTM риск развития эндомтериоза выше. Нулевой аллель гена GSTT1 и аллель PLA2 гена GPIIIα не предрасполагают к развитию эндометриоза, но обусловливают более тяжелое течение заболевания.

Рисунок 1. Гистологическая характеристика эндометриоидных гетеротопий при проспективном и ретроспективном анализе у пациенток в зависимости от стадии наружного генитального эндометриоза (р<0,05).

Основу данной работы составили итоги наблюдения и лечения 332 женщин с НГЭ, причём особого внимания заслуживает их соматический анамнез, который был отягощён хроническим тонзиллитом в 91,3% случаев, перенесенными детскими инфекциями в 98%, заболеваниями сердечно-сосудистой системы в 4,5%, желудочно-кишечного тракта – в 12%, мочевыделительной системы – 8,4%, заболеваниями эндокринной системы – в 30% случаев. Особенностями гинекологического анамнеза явилось обнаружение у 59,3% больных воспалительных заболеваний половых органов, а ИППП – у 80% пациенток. Репродуктивная функция характеризовалась высоким уровнем бесплодия - основного симптома эндометриоза, достигающего при сроке заболевания свыше 5 лет почти 55%. При этом первичное бесплодие имело место у 52% больных, причём у пациенток с I-II стадией НГЭ в 55,4%, тогда как в группе с III-IV стадией в 49,5%. Вторичное бесплодие было обнаружено у 25% пациенток с НГЭ, при этом в первой группе – у 25,7%, во второй группе – 24,5%.

Представленные основные клинические особенности, степень выраженности которых при НГЭ не может быть не учтена в процессе формирования принципов регуляции не только на клеточном уровне, но и на системном.

Обобщенные результаты проведенного нами исследования, касающиеся изменений регуляторов внутри - и межклеточного метаболизма при НГЭ позволяют выразить собственную позицию на патогенез данного заболевания. Уместно заметить, что выработка ангиогенных факторов роста, (достоверные нарушения продукции которых выявлено нами при НГЭ), контролируется, по мнению ряда авторов, преимущественно гормонами. Однако, многие исследователи не смогли доказать участие стероидных гормонов в неоангиогенезе (, 2008; C. Cargett, P. A.W. Rogers, 2001). При этом также установлено, что ни один из факторов роста в отдельности не способен изолированно контролировать патологическую пролиферацию при эндометриозе (, 2006; D. Dikon, H. He., 2000). Это позволило R. Varma et al. (2004) рассматривать эндометриоз как доброкачественный неопластический процесс, обусловленный нарушением аутопаракринной регуляции клеточного метаболизма на системном уровне.

В нашем исследовании (таблица 3) на системном уровне выявлено нарушение ауто-пара – и интракринной клеточной регуляции ангиогенеза, происходящее в результате высокой продукции ЭФР, оФРФ, ИФР-1, СЭФР-R и низкой – лептина (рисунок 2). Характер изменения последнего снижает его ингибирующее влияние на действие ИФР-1. Высокий уровень данного фактора роста подавляет активируемый ФСГ синтез эстрадиола, нарушение продукции которого усиливается также в результате снижения исходного субстрата – тестостерона, хотя экспрессия гена ароматазы сохранена. Однако, необходимая активация данного фермента с участием лептина (низкое содержание), по-видимому, модифицирована. Следовательно, классический путь синтеза эстрадиола нарушен и наблюдается также снижение другого (альтернативного), менее эффективного пути с участием ауто-паракринного регулятора ИФР-1 (рисунок 11).

Установлено, что лептин оказывает влияние на секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (B. Meczekalski, A. Warenik – Szymankiewicz, 2005). При снижении его уровня, наряду с нарушением выделения ГнРГ, наблюдается резкое ослабление фолликулогенеза, ранняя атрезия фолликулов, вследствие активации в нем апоптотических процессов ( и соавт., 2008; M. L.Hamm et al., 2004).

Рисунок 2. Изменение содержания лептина, оФРФ, ЭФР, ИФР-1, СЭФР-A-R в сыворотке крови у больных с НГЭ (р<0,05)

Природа сигнала, осуществляющего взаимосвязь между состоянием метаболизма и репродуктивной функцией организма, является одной из научных загадок гинекологической эндокринологии. В настоящее время считают, что, возможно на основании контроля лептином секреции ГнРГ базируется механизм его действия как связующего звена между состоянием метаболизма и репродуктивной системой (B. Meczekalski, A. Warenik – Szymankiewicz, 2005).

При проведении корреляционного анализа обнаружена тесная корреляционная связь между содержанием ИФР-1 и ЭФР (r=0,77), оФРФ и ЭФР-R (r=0,67), оФРФ и ЭФР (r=0,71), ИФР-1 и ИЛ-8 (r=0,32). Так же было отмечено изменение регуляторной связи между лептином и ИФР-1 (r=-0,69).

Становится очевидным, что роль лептина в метаболических нарушениях при НГЭ особенно значима. При этом, падение его уровня снижает известную взаимосвязь с СТГ, который в свою очередь оказывает регулирующее действие на синтез ИФР-1. В условиях НГЭ ангиогенное действие данного фактора роста усиливается высоким уровнем ЭФР, в отсутствие которого ИФР-1 не может активировать пролиферацию (V. M.Jasonni et al., 1996).

Таблица 3.

Показатели регуляторов клеточного метаболизма у пациенток с НГЭ (сыворотка крови)

Показатель	Стадии НГЭ	Контроль	Р
	НГЭ
ЭФР (пг/мл)	372,80 [263,80-432,70]	297,10 [148,80 – 381,10]	0,018857
оФРФ (пг/мл)	35,35 [29,70 – 40,80]	19,10 [16,90- 22,80]	0,000112
ИФР-1 (нг/мл)	184,75 [150,80-210,50]	135,60 [30,50 – 186,80]	0,027277
СЭФР-А-R (нг/мл)	6,24 [4,48 – 10,00]	3,70 [1,96 – 5,80]	0,003413
Лептин (нг/мл)	11,45 [9,80 – 13,20]	18,80 [9,80 – 43,80]	0,045549
	I-II стадия НГЭ
оФРФ (пг/мл)	36,38 [16,8-44,3]	19,10 [16,90- 22,80]	0,000078
ИФР-1 (нг/мл)	186,85 [132,6-246,3]	135,60 [30,50 – 186,80]	0,027913
СЭФР-А-R (нг/мл)	7,24 [4,22 – 12,8]	3,70 [1,96 – 5,80]	0,000461
ИЛ-10 (пг/мл)	7,5 [ 3,9 – 12,72]	5,20 [ 2,80 – 7,20]	0,011687
	III-IV стадия НГЭ
ЭФР (пг/мл)	404,80 [258,20 – 521,40]	297,10 [148,80 – 381,10]	0,017828
оФРФ (пг/мл)	29,85 [19,40 – 40,00]	19,10 [16,90- 22,80]	0,001084
ИФР-1 (нг/мл)	188,95 [148,30-210,60]	135,60 [30,50 – 186,80]	0,056822
СЭФР-А-R (нг/мл)	5,24 [4,00 - 6,62]	3,70 [1,96 – 5,80]	0,030757
Лептин (нг/мл)	10,15 [8,40 – 11,20]	18,80 [9,80 – 43,80]	0,037198
ФНО-α (пг/мл)	15,58 [ 7,44 – 29,60]	8,38 [ 6,42 – 17,20]	0,055816
Т4(нммоль/л)	12,6 [ 12,2 – 16,4]	11,07 [5,05 – 13,75]	0,043383
	Рецидив НГЭ
ЭФР (пг/мл)	480,00 [386,20 – 538,60]	297,10 [148,80 – 381,10]	0,01852
оФРФ (пг/мл)	32,80 [22,90 – 36,80]	19,10 [16,90- 22,80]	0,001005
ИФР-1 (нг/мл)	204,65 [186,70 – 245,80]	135,60 [30,50 – 186,80]	0,020909
СЭФР-А (пг/мл)	853,40 [209,80-1109,80]	176,60 [150,80 – 262,00]	0,007789
ЭФР-R (fмоль/мл)	0,251 [0,148 – 0,99]	0,55 [0,523 – 0,59]	0,020889
ИЛ-6 (пг/мл)	5,68 [ 3,70 – 6,00]	7,26 [ 5,56 – 74,60]	0,046999

Примечание: результаты представлены как медиана и межквартильный интервал.

р<0,05 – достоверность различий по сравнению с контрольной группой.

Несомненный интерес представляют высокие показатели растворимого СЭФР-А-R при НГЭ, изменение содержания которого на системном уровне при данной патологии, наряду с модификацией продукции ангиогенных факторов, увеличивает возможность изменения различных звеньев в общей цепи ангио - и митогенных эффектов СЭФР. В тоже время увеличение на системном уровне растворимого СЭФР-А-R, способного связывать и нейтрализовывать СЭФР (T. Veikkola, K. Alitalo,1999), что по-видимому, и наблюдается при НГЭ, обусловливает в определенной мере подавление неоангиогенеза, и как следствие - гетеротопий (R. Kerbel, J. Folkman, 2002). Растворимый рецептор СЭФР-А относят к антиангиогенным соединениям белковой природы (S. Ballara et al., 2001; E. M.Paleolog, 2002; , 2006), в связи с чем высокое содержание данного рецептора при НГЭ на системном уровне можно, в какой – то степени, отнести и к компенсаторным реакциям, развивающимся в организме женщины.

Анализ результатов нашего исследования позволяет объяснить ключевой момент развития заболевания (НГЭ) – имплантацию и превращение клеток эндометрия в эндометриоидный очаг (таблица 4). Высокий уровень ИЛ-8 в перитонеальной жидкости усиливает адгезию эндометриоидных клеток и имплантацию их на крестцово-маточных связках, брюшине прямокишечно-маточного углубления и задних листках широких связок матки. Указанные процессы происходят на фоне активного неоангиогенеза, который интенсифицируется также ИЛ-8, являющимся главным эндогенным аутокринным фактором роста эндометриоидных гетеротопий. Для данного цитокина характерна ещё и антиапоптотическая функция, как и для молекулы NO (высокий уровень в ПЖ) (рисунок 3). Наряду с ингибиторным действием ИЛ-8 и NO в отношении апоптоза в эндометриоидных гетеротопиях, при НГЭ существенная роль как ингибитора апоптоза принадлежит повышенной продукции ФСГ. Снижение при НГЭ в ПЖ (рисунок 10) уровня тестостерона, предшественника эстрадиола, свидетельствует об отсутствии прямого влияния эстрогенов на клеточные элементы эндометриоидных гетеротопий, а опосредовано оно активацией цитокинами, в частности, ИЛ-8. Данное утверждение логично, так как в этих гетеротопиях значительно снижено содержание эстроген-, прогестерон – и андрогенсвязывающих рецепторов ( и соавт., 2005; и соавт., 2007).