На правах рукописи
МАНДРЫКИНА ЖАННА АНАТОЛЬЕВНА
РАННИЕ ЭМБРИОНАЛЬНЫЕ ПОТЕРИ.
ВОЗМОЖНЫЕ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ.
14.00.01 – акушерство и гинекология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор
доктор медицинских наук,
профессор
Ведущее учреждение:
ГУЗ Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения Московской области
Защита диссертации состоится «14» декабря 2009 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава ( Москва, ул. Островитянова, д. 1)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава ( Москва, ул. Островитянова, д. 1)
Автореферат разослан «01» октября 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Согласно данным литературы, невынашивание рассматривается не только как важнейшая составляющая и неотъемлемый элемент естественного отбора, но и как первое проявление серьёзных патологических изменений, которые в 30% наблюдений являются причиной последующего привычного невынашивания беременности (, 2003). Чрезвычайно важным представляется тот факт, что 75–80% потерь происходит в сроки до 12 недель (, 2003). При цитогенетическом исследовании абортусов в 50-65% случаев выявляются хромосомные аномалии, а ранние потери беременности можно считать своеобразным инструментом естественного отбора, направленным на устранение хромосомных мутаций (, 2004). В последние годы одной из важных причин самопроизвольного прерывания беременности являются иммунологические факторы, которые в 40–50% случаев проявляются патологическими изменениями на различных уровнях иммунной системы (, 2003, , 2003), в том числе сопровождающиеся выработкой аутоантител к гормонам. В то же время, в случаях выраженной сенсибилизации к гормонам (антитела к хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ), прогестерону (ПГ)), которая выявляется в 10% случаях, согласно данным (2007), использование натурального ПГ нецелесообразно. Полученные результаты требуют разработки дополнительных диагностических критериев для дифференцированного и патогенетически обоснованного подхода в выборе гестагенов, используемых как основное звено в коррекции осложнений течения беременности.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: улучшение результатов ведения беременных с патологическим течением I триместра гестации с учётом аутоиммунных процессов.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Оценить вклад хромосомных нарушений в формировании анэмбрионии, неразвивающейся беременности и самопроизвольного аборта в I триместре гестации.
2. Изучить влияние антител к прогестерону, хорионическому гонадотропину человека, тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину на течение I триместра беременности.
3. Оценить состояние щитовидной железы у беременных в I триместре с антителами к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину.
4. Оценить влияние гестагенов на уровень прогестерона и аутоантител к прогестерону, а также клинические проявления угрозы прерывания беременности у пациенток с антипрогестероновыми аутоантителами при патологическом течении I триместра.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В результате комплексного анализа уровней аутоантител в сыворотке крови к ПГ, ХГЧ, тиреоидной пероксидазе (ТПО) и тиреоглобулину (ТГ) получены новые данные, связанные с диагностикой этиологических факторов невынашивания беременности аутоиммунного генеза в I триместре гестации.
Впервые изучены и определены критические значения уровней аутоантител к ПГ и ХГЧ для пролонгирования беременности в I триместре гестации, а также проведена оценка возможности использования гестагенов у пациенток с антипрогестероновыми антителами в комплексе лечебных мероприятий, направленных на пролонгирование беременности.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Полученные данные о наличии содержания аутоантител к ПГ, ХГЧ, ТПО, ТГ в сыворотке крови у пациенток с патологическим течением I триместра гестации обуславливают необходимость определения антипрогестероновых антител, антител к ХГЧ, ТПО, ТГ с целью профилактики возможных осложнений, связанных с антителами к данным гормонам.
Критические значения уровней аутоантител к ПГ и ХГЧ могут являться критериями для прогноза течения беременности и определять объём необходимых лечебных мероприятий, направленных на пролонгирование беременности.
Определение повышенного уровня антител к ТПО и ТГ при отсутствии клинико – инструментальных данных, свидетельствующих о заболевании щитовидной железы, является прогностическим критерием возможного самопроизвольного прерывания беременности на ранних сроках гестации.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ
Результаты исследования внедрены в работу гинекологического отделения городской клинической больницы №1 им. , родильного дома №5 г. Москвы, а так же используются для обучения студентов, интернов, ординаторов, аспирантов и слушателей ФУВ.
ПУБЛИКАЦИИ
По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, отражающих её основное содержание, из них 2 в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. У пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности до 7-8 недель с клиническими вариантами – анэмбриония, неразвивающаяся беременность, самопроизвольный аборт диагностированы хромосомные нарушения эмбриона в 40% случаев, преимущественно количественные аберрации, без изменения кариотипа супружеской пары.
2. Для пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности и нормальным хромосомным набором эмбриона, а также с угрозой прерывания беременности, в сыворотке крови характерно наличие и повышение антипрогестероновых антител, антител к хорионическому гонадотропину человека, тиреоидной пероксидазе, тиреоглобулину. В то же время, при наличии хромосомных аномалий, антител к исследуемым гормонам выявлено не было. Уровни аутоантител к прогестерону и хорионическому гонадотропину человека являются наиболее информативными в прогнозе пролонгирования беременности.
3. У пациенток с угрозой прерывания беременности и прервавшейся беременностью в I триместре с наличием аутоантител к тиреоидной пероксидазе, тиреоглобулину не обнаружено изменений структуры и функции щитовидной железы.
4. У пациенток с угрозой прерывания в I триместре беременности и антипрогестероновыми антителами в комплексе лечебных мероприятий возможно использование как дидрогестерона, так и микронизированного прогестерона, что не сопровождается изменением титра антипрогестероновых антител.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии московского факультета ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета с курсом ФУВ и сотрудников гинекологического отделения городской клинической больницы №1 им. 11 декабря 2008 г. Материалы диссертации доложены на VI Европейском Конгрессе по Репродуктивной Иммунологии (Москва, 30 июня - 3 июля 2008 г.).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ
Работа изложена на 132 листах машинописного текста, содержит 12 таблиц, 11 рисунков и 3 фотографии. Библиографический указатель включает 196 источников, из них 116 – на русском и 117 – на иностранных языках. Состоит из введения; 4 глав, посвященных обзору литературы, материалам и методам исследования, результатам, полученным в ходе выполнения работы, а также из обсуждения полученных результатов; выводов; практических рекомендаций и списка литературы.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Общая характеристика обследованных и методы исследования
Проведено клинико-лабораторное обследование 90 пациенток с патологическим течением I триместра гестации и 30 пациенток с физиологическим течением гестационного процесса (контрольная группа, средний возраст – 25,8±4,5 лет), обратившиеся в клинику по поводу артифициального аборта. В исследуемые группы были включены пациентки в возрасте 20 – 35 лет с учётом влияния возрастного фактора на овогенез (, 2005, , 2005).
На момент включения в исследуемые группы критериями отбора явились:
1) Срок беременности от 4 до 8 недель, на основании данных литературы о роли гормональных и генетических изменений в данном сроке (, 2007).
2) Патологическое течение I триместра беременности с клиническими вариантами:
· самопроизвольное прерывание беременности – неразвивающаяся беременность, анэмбриония, самопроизвольный аборт;
· угроза прерывания беременности и начавшийся выкидыш.
3) Физиологически протекающая беременность в I триместре гестации.
Из обследования исключались женщины с тяжелой соматической патологией, с пороками развития половых органов, беременные с гиперандрогенией, миомой матки, эндометриозом, НЛФ, а также принимающие гормональную терапию (микронизированный прогестерон или дидрогестерон) до включения в исследование для пролонгирования беременности.
Все пациентки с патологическим течением I триместра беременности были распределены в две группы: I – 60 пациенток с прервавшейся беременностью в сроках до 7-8 недель (средний возраст 26,8±4,7 лет); II – 30 пациенток с угрозой прерывания беременности и начавшимся выкидышем (средний возраст – 28,2±4,1 лет).
Все обследованные пациентки были сопоставимы между собой по возрасту, основным данным анамнеза, менструальной, репродуктивной функции и сопутствующей экстрагенитальной патологии.
Для изучения генетических факторов, как одной из возможных причин патологического течения I триместра беременности и оценки результатов цитогенетического метода исследования, на основании клинической картины в I группе выделены три подгруппы:
Iа – 20 пациенток с анэмбрионией;
Iб – 20 пациенток с неразвивающейся беременностью;
Iв – 20 пациенток с самопроизвольным абортом.
Для оптимизации комплексного подхода и оценки эффективности проводимой терапии, направленной на пролонгирование беременности с использованием гестагенотерапии в программе лечебных мероприятий в I триместре гестации всех пациенток с угрозой прерывания беременности и начавшимся выкидышем, составивших вторую группу, распределили в две подгруппы:
IIа – получающие микронизированный прогестерон – 15 беременных;
IIб – получающие дидрогестерон – 15 беременных.
Для определения показаний к гестагенотерапии ориентировались на уровни антител к ПГ.
Методы исследования. Клинико – лабораторное обследование включало: сбор анамнестических данных, общий осмотр, гинекологическое исследование, ультразвуковое исследование.
Исследование гормонального профиля проводилось с определением следующих показателей: β-ХГЧ тестостерона, прогестерона, эстрадиола, ТТГ, Т3, Т4, ДГА-С, 17-ОП на базе лаборатории OOO «Медсервис/Диагностика+» при ГКБ №1 им. . Обследование на инфекции передаваемые половым путём и условно–патогенную флору включало: молекулярно-биологические методы исследования для выявления ДНК следующих вирусных и бактериальных агентов: вируса папилломы человека 16/18 типов (ВПЧ), вируса простого герпеса I и II типов (ВПГ), цитомегаловируса (ЦМВ), Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Micoplasma hominis, методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и микробиологическое исследование для выявления условно–патогенных микроорганизмов с одновременным определением их чувствительности к антибиотикам. Исследование системы гемостаза состояло из определения концентрации фибриногена, активированного времени рекальцификации (АВР), а также протромбинового индекса (ПТИ), агрегационной активности тромбоцитов на АДФ и растворимых комплексов фибрин-мономеров (РКМФ). Дополнительно исследовали волчаночный антикоагулянт (ВА) в качестве маркёра уровней антифосфолипидных (АФА) и антикардиолипиновых (АКЛ) антител и влияние его на состояние гемостаза. Патоморфологическое исследование хориона проводилось на базе патологоанатомического отделения ГКБ №1 им заведующий отделением профессор, д. м.н. Ультразвуковое исследование всем пациенткам выполнялось двумя методами – трансабдоминально и трансвагинально на аппарате «LОGIQ-3» (General Electrics, США) с использованием трансвагинального датчика 4-8 мГц и трансабдоминального 2-5 мГц.
Специальные методы исследования: определение уровня антител классов IgG и IgM к β-ХГЧ и ПГ проводилось в лаборатории клинической иммунологии "ФГУ НЦ АГ и П им. Росмедтехнологий" (директор – академик РАМН, профессор, д. м.н. ) методом иммуноферментного анализа (ИФА) согласно методическим указаниям, разработанным в данной лаборатории. Определение антител к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе в сыворотке крови проводилось на базе лаборатории OOO «Медсервис/Диагностика+» при ГКБ №1 им. по принципу непрямого, двухстадийного ИФА; цитогенетическая диагностика тканей хориона проводилась на базе клинико–диагностической лаборатории «ФертиЛаб».
Методы лечения. Всем пациенткам с самопроизвольным прерыванием беременности (I группа – 60 обследованных) проводилось инструментальное удаление хориона и плодного яйца, выскабливание слизистой стенок полости матки, дополнительно назначались антимикотики, энзимы, дезагреганты, антибиотики. Назначение антибактериальной терапии осуществлялось препаратами широкого спектра действия с последующей коррекцией в индивидуальном порядке с учетом чувствительности к основным видам антибиотиков. В качестве дезагрегантов использовались по показаниям: перорально дипиридамол (курантил) в дозе 75 мг в сутки, ацетилсалициловая кислота (тромбо-асс) 75-125 мг в сутки. Антимикотики – флуконазол 150 мг однократно, энзимы – вобэнзим по 5 драже 3 раза в день в течение 14 дней.
В группе пациенток с угрозой прерывания беременности (II группа – 30 обследованных) использована комплексная терапия для пролонгирования беременности: фолиевая кислота по 5 мг в сутки, витамин Е 400 МЕ в сутки, йодомарин 200 мкг в сутки по показаниям: Магне-В6 по 1 таблетке 4 раза в день, метипред по 4 мг в сутки под контролем стероидного профиля и уровня выявленных антител к ПГ и ХГЧ; гестагенотерапия: микронизированным прогестероном (IIа подгруппа –%) беременных) по 400 – 600 мг в сутки и дидрогестероном (IIб подгруппа –%) обследованных), помг в сутки); а так же дезагреганты – дипиридамол (курантил) в дозе 75 мг в сутки.
СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА. Все анамнестические, клинические и лабораторные данные были подвергнуты анализу с использованием стандартных прикладных программ для статистической обработки «Microsoft Excel–7,0» версия XP, раздел «Анализ данных», подразделение «Описательная статистика» и пакета прикладных программ «Statistika for Windows» 6,0.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Проблемы ранней диагностики врождённой и наследственной патологии находятся на стыке специальностей. По данным ряда авторов считается, что причиной самопроизвольных выкидышей являются хромосомные нарушения плода, которые составляют на долю зарегистрированных беременностей до 50% случаев (, 1997, , 2006). В результате проведённого цитогенетического исследования ворсин хориона, у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности до 7-8 недель нами в 40% случаев диагностированы количественные аберрации (рисунок 1), при этом, в кариотипе супружеских пар в 100% случаев не диагностировано нарушений хромосомного набора.
Рисунок 1 Анализ количественных аберраций
в исследуемом абортивном материале
У пациенток контрольной группы не обнаружено хромосомных изменений эмбриона ни в одном случае. Количественные аберрации в исследуемом абортивном материале преимущественно были представлены анеуплоидиями и тетраплоидиями и лишь в 5% – триплоидиями (рисунок 1).
Анализ сопоставления результатов цитогенетического исследования ворсин хориона с клиническими вариантами самопроизвольного прерывания беременности показал, что у пациенток с анэмбрионией и самопроизвольным абортом в большем проценте случаев диагностирована анеуплоидия – 30% и 15% соответственно, а тетраплоидия была выявлена преимущественно у пациенток с неразвивающейся беременностью в 35% случаев (таблица 1).
Таблица 1
Результаты цитогенетического исследования
абортивного материала обследованных в I триместре гестации
группы | числовые изменения хромосом | ||||
анеуплоидия 47 XX+16 | триплоидия 69 XXY(X) | тетраплоидия 92 XXXX | не изменён 46 XX 46 XY | ||
анэмбриония n = 20 | абс. | 6 | 1 | 3 | 10 |
% | 30 | 5 | 15 | 50 | |
неразвивающаяся беременность n = 20 | абс. | 2 | 1 | 7 | 10 |
% | 10 | 5 | 35 | 50 | |
самопроизвольный аборт n = 20 | абс. | 3 | 1 | - | 16 |
% | 15 | 5 | - | 80 | |
медицинский аборт n = 30 | абс. | - | - | - | 30 |
% | - | - | - | 100 |
Врождённая патология эмбриона может развиваться и при нормальном его кариотипе. Таким образом, наряду с хромосомными изменениями имеют значение и другие этиологические факторы, что требует детального обследования данной категории беременных.
Согласно данным литературы, беременность вызывает обострение аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (, 2001). При этом установлено, что все пациентки (40%) с выявленными хромосомными аберрациями, антител к исследуемым гормонам не имели.
* - p<0,05 по сравнению с I и II группами
** - p<0,05 по сравнению со II группой
Рисунок 2 Уровни аутоантител к ТПО и ТГ у пациенток исследуемых групп
Анализ содержания антител в сыворотке крови к ТПО и ТГ показал, достоверные различия у пациенток с физиологическим течением беременности – 20 МЕ/мл и 10,3 МЕ/мл, соответственно, по сравнению с группами с патологическим течением I триместра беременности. А также между группами пациенток с угрозой прерывания беременности соответственно 29,9 МЕ/мл, 16,3 МЕ/мл и прервавшейся беременностью уровень антител к ТПО в сыворотке крови составил 22,9 МЕ/мл, к ТГ – 15,7 МЕ/мл (рисунок 2).
Имеются сведения о роли антител к гормонам, как возможном факторе нарушения репродуктивной функции. В свою очередь тиреоидные гормоны влияют на половые железы, оказывая подавляющее воздействие на фолликулостимулирующую функцию и повышая лютеинизирующую функцию гипофиза, стимулируют функцию жёлтого тела (, 2006). Согласно данным литературы, поддерживают жизнедеятельность жёлтого тела два основных гормона, имеющих гомологичную структуру – лютеинизирующий гормон и ХГЧ (, 2007). Однако в настоящее время имеется недостаточно сведений о влиянии антителообразования на содержание и функцию стероидных гормонов, в том числе и на ПГ.
В связи с этим проведён анализ содержания уровня ПГ и антител к нему в сыворотке крови у пациенток, исследуемых групп. Нами установлено, что класс IgG антител определялся в наибольшем проценте случаев в контрольной группе 8 (26,7%), что достоверно различалось по сравнению с уровнем антител к ПГ в группах пациенток с угрозой прерывания 4 (13,3%) и с прервавшейся беременностью 6 (10%), и, вероятно, объясняется паритетом пациенток, составивших контрольную группу (рисунок 3).
* - p<0,05 по сравнению с I и II группами
Рисунок 3 Содержание антител к прогестерону в сыворотке крови
у пациенток исследуемых групп
Нами выявлено, что наибольшее количество сочетания классов IgM и IgG антител, а также изолированно IgM антител диагностированы в группах пациенток с патологическим течением I триместра беременности:,7%) и 4 (6,7%) соответственно в I группе;%) и 2 (6,7%) соответственно во II группе, что достоверно различалось с контрольной группой 3 (10%) и 2 (6,7%) (p<0,05) (рисунок 3).
В результате проведённого исследования содержания различных классов антител в сыворотке крови к ХГЧ установлены некоторые различия в содержании IgG антител в контрольной группе – 6,7% по сравнению с группами с патологическим течением беременности 1,7% и 3,3%, соответственно в I и во II группах. Изолированно класс IgM антител определялся в наибольшем проценте случаев у пациенток с угрозой прерывания беременности – 13,3%, более низком проценте случаев в группе с прервавшейся беременностью 6,7%, что различалось с контрольной группой – 3,3%. Наибольшее количество сочетания классов IgM и IgG антител диагностировано у пациенток в группе с прервавшейся беременностью – 6,7% (рисунок 4).
* - p<0,05 по сравнению с I и II группами
** - p<0,05 по сравнению со II группой и контролем
Рисунок 4 Содержание антител к ХГЧ в сыворотке крови
у пациенток исследуемых групп
Наиболее высокие средние численные значения классов IgM и IgG антител к ПГ диагностированы в группе с прервавшейся беременностью – 38,3±1,8 Ед/мл; 38,7±1,2 Ед/мл соответственно, и достоверно ниже в группе с угрозой прерывания – 30,8±1,8 Ед/мл; 33,4±1,9 Ед/мл и физиологической беременностью – 25,8±1,3 Ед/мл; 23,2±1,8 Ед/мл, соответственно (рисунок 5). Таким образом, в нашем исследовании показано, что неблагоприятным для пролонгирования беременности, являются титры IgM и IgG антител к ПГ, соответствующие более 30 Ед/мл, а критическими – 38,0 Ед/мл (рисунок 5).
|
|
|
** - p<0,05 по сравнению со II группой
Рисунок 5 Содержание аутоантител Ig M и Ig G к прогестерону у пациенток с патологическим и физиологическим течением I триместра
Наиболее высокие средние численные значения IgM и IgG антител к ХГЧ диагностированы в группе с прервавшейся беременностью – 35,0±1,7 Ед/мл; 33,0±1,2 Ед/мл соответственно, и достоверно ниже в группе с угрозой прерывания – 26,0±1,4 Ед/мл; 29,0±1,0 Ед/мл и физиологической беременностью – 19,5±1,7 Ед/мл; 20,0±1,6 Ед/мл соответственно (рисунок 6).
|
|
|
* - p<0,05 по сравнению с I и II группами
** - p<0,05 по сравнению со II группой
Рисунок 6 Уровни аутоантител Ig M и Ig G к ХГЧ у пациенток с патологическим и физиологическим течением I триместра гестации
Таким образом, в нашем исследовании, неблагоприятным для пролонгирования беременности, являются титры IgM антител к ХГЧ – более 20 Ед/мл, титры IgG антител – более 25 Ед/мл, критическими являются титры Ig M и Ig G антител к ХГЧ соответствующие более 30 Ед/мл (рисунок 6).
Комплексная оценка частоты встречаемости антител к гормонам у пациенток исследуемых групп, показала, что наибольший процент выявленных антител – это антитела к ПГ. Однако у пациенток с угрозой прерывания беременности наряду с антителами к ПГ выявлено различное сочетание антител, что также характерно для пациенток с прервавшейся беременностью. В то же время в контрольной группе в небольшом проценте случаев – 13,3% выявлены антитела к ХГЧ, в наибольшем проценте – 43,3% антител к ПГ (рисунок 7).
Рисунок 7 Комплексная оценка частоты встречаемости
аутоантител к гормонам у пациенток, исследуемых групп
Анализ сочетания различных антител к гормонам у пациенток исследуемых групп показал, что у пациенток с физиологической беременностью обнаружено содержание антител только к ПГ и ХГЧ. В группе с угрозой прерывания беременности наряду с сочетанием антител к ПГ и ХГЧ диагностированы другие различные сочетания антител в равном проценте случаев – 3,3%. В группе с прервавшейся беременностью выявлено наибольшее разнообразие антител к исследуемым гормонам (рисунок 8).
Рисунок 8. Анализ сочетания различных антител к гормонам
у пациенток исследуемых групп
Согласно данным литературы (, 2007), гормональные метаболические процессы, происходящие в организме с наступлением беременности, оказывают существенное влияние на функцию щитовидной железы.
Таблица 2
Структура и функция щитовидной железы у обследованных
группы показатели структуры и функции щитовидной железы | I группа (n=60) | II группа (n=30) | контроль (n=30) |
ТТГ 0,200 – 3,500 мкМЕд/мл | 1,407±0,4 | 1,471±0,4 | 1,473±0,5 |
Т3 св 2,11 – 4,20 пг/мл | 2,65±0,3 | 2,63±0,2 | 2,58±0,2 |
Т4 св 0,7 – 2 нг/дл | 1,47±0,1 | 1,43±0,1 | 1,47±0,1 |
ЭХО-признаки и нормативные значения объем М±m 4,55 – 19,32см3 | 13,7±5,1 | 13,5±5,4 | 13,0±5,0 |
эхогенность | средняя | средняя | средняя |
структура | однородная | однородная | однородная |
контуры | контуры ровные четкие | контуры ровные четкие | контуры ровные четкие |
Дополнительное исследование структуры и функции щитовидной железы не выявило достоверных различий изменений объёма, структуры и эхогенности щитовидной железы, вне зависимости от наличия, или отсутствия антител к ТГ и ТПО у всех обследованных по данным ультразвукового исследования. Показатели гормонов щитовидной железы в сыворотке крови соответствовали нормативным значениям и не различались в исследуемых группах (таблица 2).
Учитывая использование гестагенов, в составе комплексной терапии, направленной на пролонгирование беременности, а также выявленное снижение уровня ПГ и диагностированные антитела к этому гормону, целесообразным является изучение наиболее оптимальных схем применения этих препаратов. Пациенткам с низким титром антител к ПГ, с явлениями угрозы прерывания беременности и при отсутствии других показаний к гестагенотерапии назначались только спазмолитическая терапия (но-шпа 2 мл в/м 2 раза в день, свечи с папаверином – 1 свеча на ночь per rectum). Пациенткам с титром антител к ПГ 30,0 Ед\мл назначалось дополнение к спазмолитической терапии гестагены в средней терапевтической дозе (микронизированный прогестерон 300 мг в сутки, дидрогестерон 20 мг в сутки). Пациенткам с признаками угрозы прерывания беременности и высокими титрами антител к ПГ 38,0 Ед/мл назначались гестагены в максимальной терапевтической дозировке (микронизированный прогестерон 600 мг в сутки, дидрогестерон – 30 мг в сутки).
В связи с этим беременные с угрозой прерывания и выявленными антителами к ПГ, распределены на две подгруппы с учётом используемых препаратов. По содержанию IgM и IgG антител к ПГ и ХГЧ, а также ТПО и ТГ, у пациенток IIа и IIб подгрупп достоверных различий не было (таблица 3). Отмечен положительный эффект в клинической картине, который выражался в изменении характера кровяных выделений из половых путей до полного их прекращения у всех обследованных, использующих как микронизированный прогестерон, так и дидрогестерон в комплексом лечении угрозы прерывания беременности, а также в уменьшении болевого синдрома, до полного его прекращения к 7-14 дню от начала проводимого лечения (таблица 3).
Таблица 3
Клинические показатели у пациенток с угрозой прерывания беременности в процессе гестагенотерапии
подгруппы показатели | IIа n=15 | IIб n=15 | ||||||
до лечения | через 14 дней | до лечения | Через 14 дней | |||||
абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
кровяные выделения из половых путей: - отсутствуют - скудные - умеренные - обильные | 8 7 - - | 53,3 23,3 - - | 15 - - - | 100 - - - | 6 9 - - | 40 60 - - | 15 - - - | 100 - - - |
боли в нижних отделах живота: - отсутствуют - интенсивные - тянущие | 6 - 9 | 40 - 60 | 15 - - | 100 - - | 6 - 9 | 40 - 60 | 15 - - | 100 - - |
Положительный эффект от проводимого лечения объективно был подтверждён данными инструментального обследования (таблица 4).
Таблица 4
Результаты ультразвукового исследования органов репродуктивной системы у пациенток с угрозой прерывания беременности
в процессе гестагенотерапии
подгруппы данные УЗИ | IIа подгруппа n=15 | IIб подгруппа n=15 | ||||||
до лечения | через 14 дней | до лечения | через 14 дней | |||||
абс | % | абс | % | абс | % | абс | % | |
РЕТРОХОРИАЛЬНАЯ ГЕМАТОМА - сокращение объёма | 4 - | 26,7 - | - 3 | - 20 | 7 - | 46,7 - | - 5 | - 33,3 |
ГИПЕРТОНУС МИОМЕТРИЯ - отсутствие | 10 5 | 66,7 33,3 | 1 14 | 6,7 93,3 | 12 3 | 80 20 | 1 14 | 6,7 93,3 |
РАЗМЕРЫ ЖЕЛТОГО ТЕЛА - отсутствие динамики - увеличение размера - уменьшение размера (до 10-13мм) | - - - | - - - | - 12 - | - 80 - | - - - | - - - | - 13 - | - 86,7 - |
КИСТА ЖЕЛТОГО ТЕЛА (более 40мм) - уменьшение размеров кисты | 3 - | 20 - | - 3 | - 0 | 2 - | 13,3 - | - 2 | - 13,3 |
При ультразвуковом исследовании отмечалось сокращение объёма ранее диагностированной ретрохориальной гематомы, отсутствие гипертонуса миометрия у большинства обследованных. В процессе гестагенотерапии диагностировано увеличение размеров жёлтого тела в яичниках и в случаях диагностированной кисты жёлтого тела до лечения, сокращение её объёмов (таблица 4).
Комплексная оценка лабораторных показателей выявила: возрастание средних значений ПГ как на фоне терапии микронизированным ПГ, так и при использовании дидрогестерона: 39,7±4,2 нмоль/л и 38,5±3,7нмоль/л соответственно. Однако не отмечено изменений показателей уровня антител к ПГ и ХГЧ в исследуемых подгруппах на фоне проводимого лечения (таблица 5).
Таблица 5
Лабораторные показатели у пациенток с угрозой прерывания беременности в процессе гестагенотерапии
подгруппы лабораторные показатели | IIа n=15 | IIб n=15 | ||
до лечения | через 14 дней | до лечения | через 14 дней | |
ПРОГЕСТЕРОН M±m (нмоль/л) | 27,7±3,6 | 39,7±4,2* | 25,8±5,1 | 38,5±3,7* |
АНТИТЕЛА К ПРОГЕСТЕРОНУ IgM IgG | 32,1±0,9 34,8±1,2 | 31,6±0,5 32,7±0,9 | 29,9±1,2 32,6±1,7 | 28,4±0,9 30,1±1,2 |
*- p<0,05 по сравнению с показателями до лечения
Таким образом, при оценке эффективности комплексной терапии направленной на пролонгирование беременности с использованием гестагенотерапии не выявлено достоверных различий в изменении уровня антипрогестероновых антител при использовании как дидрогестерона, так и микронизированного ПГ у пациенток с угрозой прерывания беременности.
ВЫВОДЫ
1. У пациенток с прервавшейся беременностью до 7-8 недель в 40% случаев диагностировано изменение кариотипа эмбриона, в виде хромосомных аберраций; причём данные изменения выявлены у 50% обследованных с анэмбрионией, также у 50% с неразвивающейся беременностью, и у 20% при самопроизвольном аборте. Хотя изменений в кариотипе супружеской пары данных обследованных не выявлено.
2. У пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности, диагностированы аутоантитела к ПГ у 38,3%, ХГЧ у 15%, ТПО у 6,7%, ТГ у 10%, а при угрозе прерывания беременности антитела к ПГ и ХГЧ определяются у 60% и 20% обследованных, к ТПО у 3,3%, к ТГ у 10%. Для пролонгирования беременности неблагоприятным являются титры IgM и IgG антител к ПГ соответствующие более 30,0 Ед/мл, а критическими – 38,0 Ед/мл.
3. У пациенток в I триместре с наличием аутоантител к ТПО и ТГ изменений структуры и функции щитовидной железы не выявлено.
4. У пациенток с угрозой прерывания беременности в I триместре и антипрогестероновыми антителами использование микронизированного прогестерона или дидрогестерона в составе комплексной терапии, направленной на пролонгирование беременности, не оказывает влияние на титр аутоантител, контролируемый в I триместре беременности, повышая при этом уровень ПГ в сыворотке крови на 30,2% и 33% соответственно.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При обследовании пациенток с невынашиванием беременности и нормальным кариотипом супружеской пары необходимо проводить цитогенетическое обследование абортивного материала с целью диагностики патологических изменений эмбриона, для выяснения как одной из возможных причин самопроизвольного выкидыша.
2. У пациенток с явлениями угрозы прерывания беременности целесообразным является исследование антител к прогестерону, с целью оптимизации патогенетически обоснованной терапии, направленной на пролонгирование беременности в I триместре гестации. Определение повышенных значений аутоантител к ПГ у беременных с угрозой прерывания, является основанием для усиления комплекса лечебных мероприятий направленных, на пролонгирование беременности. Пациенткам с низким титром антител к ПГ (менее 30 Ед/мл), при отсутствии других показаний к гестагенотерапи, возможно назначение только спазмолитической терапии. Пациенткам с титром антител к ПГ 30 Ед/мл и выше целесообразно дополненить к спазмолитическую терапию гестагенами в средней терапевтической дозе (микронизированный прогестерон 300 мг в сутки, дидрогестерон 20 мг в сутки). Пациенткам с признаками угрозы прерывания беременности и высокими титрами антител к ПГ 38 Ед/мл и выше следует назначать гестагены в максимальной терапевтической дозировке (микронизированный прогестерон 600 мг в сутки, дидрогестерон 30 мг в сутки).
3. В комплексе лечебных мероприятий у беременных с выявленными аутоантителами, в качестве терапии гестагенами, возможно использование препаратов или микронизированого прогестерона или дидрогестерона.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Акушерство и гинекология: современность и традиции. Сборник научных статей под ред. Проф. //Генетические и иммунологические аспекты этиопатогенеза эмбриональных потерь в I триместре гестации. М. 2008. с. 195-200.
2. , И, , Рора хромосомных аберраций в развитии осложнений I триместра гестации. //IX Всероссийский научный форум «МАТЬ И ДИТЯ», М. 2007.
3. , И, , Рора хромосомных аберраций при спорадических самопроизвольных прерываниях беременности I триместра гестации. //3-й Международный Научный Конгресс «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» С-Пб 2007.
4. , И, , Рора хромосомных аберраций при спорадическом самопроизвольном прерывании беременности в сроке до 7 недель. //IV Съезд акушеров-гинекологов 2008.
5. , , Рора аспекты этиологии и патогенеза эмбриональных потерь в I триместре гестации. //Российский вестник Акушера-Гинеколога 2008, №5, с. 15-18.
6. , , Рора факторы в проблеме невынашивания беременности в I триместре гестации. //Вестник РУДН, сер. Медицина. 2008, №5 с. 113-119.
7. , , Рора аспекты невынашивания беременности. Клиническое значение аутосенсибилизации к прогестерону. //III Международная Пироговская студенческая научная медицинская конференция. М. 20 марта 2008 с. 159-160.
8. , , Рора аберрации и их частота при спорадических самопроизвольных прерываниях беременности I триместра гестации. //III Международный конгресс по репродуктивной медицине, М. 2009. с. 98
9. , , Рора встречаемости антител к прогестерону у пациенток при спорадическом самопроизвольном прерывании беременности до 7 недель. //III Международный конгресс по репродуктивной медицине, М. 2009. с. 99
10. , , А, Рора антител к прогестерону в I триместре гестации. //IX Всероссийский научный форум «МАТЬ И ДИТЯ», М, 2007.
11. , , А, Рора встречаемости аутосенсибилизации к прогестерону в I триместре гестации. //3-й Международный Научный Конгресс «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» С-Пб 2007.
12. , , А, Рора к прогестерону при спорадическом самопроизвольном прерывании беременности. //IV Съезд акушеров-гинекологов России М, 2008
13. Menzhinskaya I. V., Mandrykina G. A., Ozerova R. I., Rora L. S., Dobrokhotova U. E., Sukhikh G. T. Autoantibodies to progesterone in women with threatened and spontaneous abortion. //VI th European Congress of Reproductive Immunology. М, 2008, p. 58
