21.Типы адгезивных молекул, обеспечивающих межклеточные взаимодействия.
В активации гемостаза активно участвуют адгезивные белки как эндотелия, так и субэндотелия, которые контактируют с кровью в участке повреждения сосуда. Они имеют рецепторы на тромбоцитах и связываются с целым рядом белков крови, внеклеточного матрикса и гликозаминогликанами.
Адгезивные белки, синтезируемые эндотелием: фонВиллебранда фактор (VWF) - промотора адгезии и активации тромбоцитов, селектин: P (тромбоцитарный) и Е (эндотелиальный); молекулы суперсемейства иммуноглобулинов – ICAM-1, ICAM-2, (ICAM-внутриклеточная адгезивная молекула),VCAM-1 (сосудистых клеток адгезивная молекула), связывающие лейкоциты крови;
Способность субэндотелия адгезировать клетки определяется количеством и функциями входящих в него компонентов. Среди белков субэндотелия, связывающих клетки крови, можно выделить три основных типа: структурные – коллагены( типа I и III), непосредственно взаимодействующие с рецепторами плазматической мембраны клеток; растворимые связывающие белки – фон Виллебранда фактор, фибриноген, витронектин – содержащие участки связывания и клеток и субстрата; комбинированные связывающие белки - фибронектин, который выполняет функции и структурного матрикса и белка, обеспечивающего поперечное связывание клеток с коллагеном и другими компонентами матрикса и клетками.
Формирование гемостатической пробки невозможно представить без участия адгезивных белков: фон Виллебранда фактора, коллагена, фибриногена, фибронектина, тромбоспондина и других, которые вовлекаются в фазу инициирования или в фазу распространения первичного гемостаза.
Адгезивные белки и субстраты | Рецепторы | Лиганды адгезивных белков |
Фактор фон Виллебранда | ГП Ib aIIbb3 | Фактор VIII коллаген(I-VI типы) фибрин гликозаминогликаны |
Коллаген | ГП VIa2b1 | фактор фон Виллебранда фибриноген фибронектин тромбоспондин |
Фибриноген/ Фибрин | aIIbb3 avb1 avb2 avb3 | тромбин фактор XIII плазминоген t - PA фибронектин коллаген гепарин |
Фибронектин | aIIbb3 a5b1 | коллаген фибрин фактор XIII гепарин актин тромбоспондин |
В стабилизацию агрегатов вовлекаются другие адгезивные белки: тромбоспондин и фибронектин. Тромбоспондин – один из основных белков внеклеточного матрикса. Существует по крайней мере 5 типов (TSP1-5) семейства тромбоспондинов с разными функциями в гемостазе, ангиогенезе, канцерогенезе.
Тромбоспондин-1 освобождается из гранул тромбоцитов. Подобно фактору фон Виллебранда тромбоспондин является модульным гликопротеидом. Молекула его состоит из трех мономеров. В структуре тромбоспондина идентифицированы домены, отвечающие за связывание фибриногена, коллагена, гепарина, фибронектина и клеток посредством реактивного пептида RGD. Основная функция тромбоспондина в гемостазе - стабилизировать связывание клеток с фибриногеном. Тромбоспондин превращает обратимые комплексы в необратимые. Его рецепторы на тромбоцитах - ГП IV(СD36) и интегрин aIIbb3 (ГП IIb/IIIа). Тромбоспондин связывается с фибриногеном и с рецептором на тромбоцитах.
Фибронектин – основной компонент соединительнотканного матрикса, имеет мультидоменную структуру. Его домены отвечают за связывание с коллагеном, фибрином, фактором XIII свертывания крови, гепарином, актином, тромбоспондином и другими лигандами Фибронектин относится к третьему типу белков, связывающих клетки, поскольку выполняет роль и структурного матрикса и белка, связывающего клетки с матриксом. Молекулы фибронектина являются димерами, каждый из которых состоит из функциональных доменов. Аминоконцевой домен связывающий фибрин, образован из пяти блоков аминокислотной последовательности типа I. Последовательность типа III, содержащая пептид RGD, основа домена, связывающего фибронектин с клеткой. Синтезируются два варианта фибронектина: в мегакариоцитах, предшественниках тромбоцитов, плазменный фибронектин, лишенный последовательности типа III и свободно циркулирующий в кровотоке; в фибробластах синтезируется фибронектин, содержащий блок типа III, связывающий клетки. Фибронектин легко полимеризуется и образует сеть нерастворимых фибрилл матрикса. На этом матриксе адгезируют клетки, связываясь с реактивным доменом содержащим пептид RGD-аналогично связыванию клеток соответствующим пептидом в структуре фибриногена, фон Виллебранда фактора, ламинина, витронектина и многих других адгезивных белков.
Таким образом, в адгезии и агрегации тромбоцитов участвуют адгезивные белки, имеющие рецепторы-интегрины на клетках и множество лигандов, обеспечивающих связывание клеток с компонентами внеклеточного матрикса стенки сосуда и белками крови. Адгезия тромбоцитов к поврежденному участку сосуда обеспечивается лигандами, взаимодействующими с активированным и экспонированным интегрином aIIb/b3: самим фон Виллебранда фактором, фибриногеном, а также фибронектином, тромбоспондином и другими лигандами, необходимыми для обеспечения стабильных тромбоцитарных агрегатов.
