Современные подходы к лучевой и комплементарной терапии злокачественных лимфом

УДК: 616.441/.442 – 006.6 – 08:615.849 На правах рукописи

Современные подходы к лучевой

и комплементарной терапии

злокачественных лимфом

14.00.19 – Лучевая диагностика, лучевая терапия

14.00.14 – Онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Республика Казахстан

Алматы, 2010

Работа выполнена в Казахском научно-исследовательском институте

онкологии и радиологии Министерства здравоохранения

Республики Казахстан

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук

Ведущая организация: Государственный медицинский университет

г. Семей

Защита состоится "____"_____________2010 г. в _______часов на заседании
диссертационного совета Д 09.11.01 в Казахском научно-исследовательском институте онкологии и радиологии Министерства здравоохранения РК
г. Алматы, пр. Абая, 91

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казахского научно-исследовательского института онкологии и радиологии

Автореферат разослан "_____"______________2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. За последние годы заболеваемость и смертность при злокачественных лимфомах (ЗЛ) во многих странах мира по-прежнему остаются стабильно высокими. Аналогичная картина наблюдается и в Респуб-лике Казахстан, где количество впервые заболевших в 2008 г. составило 1269 больных или 8,1%ооо, а смертность 2,2%ооо или 342 больных при 6-м ранговом месте среди всех злокачественных опухолей [ с соавт., 2009].

Современные взгляды на патогенетические механизмы опухолевой природы ЗЛ, внедрение новой морфологической классификации и новейших программ химио - и лучевой терапии, привело к несомненному улучшению
результатов лечения больных с данной патологией [, 2007; Hennessy B. T. et. al., 2004]. В то же время у 30-40% больных отмечается резистентность к традиционному противоопухолевому лечению, что является причиной рецидива и прогрессирования болезни, приводящей к быстрой гибели больных [, 2006; Diehl V., 2003]. Следовательно, традиционные методы лечения ЗЛ не всегда дают ожидаемый результат, что и обуславливает поиск новых, более интенсивных методов воздействия на опухоль.

Способом решения данной проблемы может служить использование сис-темной лучевой терапии (СЛТ), считающейся адекватной альтернативой хи-миотерапии (ХТ). Противоопухолевый эффект СЛТ наступает за счет леталь-ных, сублетальных, потенци­ально-летальных повреждений преимущественно стволовых клеток, обусловленных прямым комплексным воздействием радиа-ции на опухоль, а также опосредственно за счет прямой временной ингибиции лимфопоэза и морфогенетического снабжения опухолевой ткани [, 2007; Horsman J. M. et. al., 2006]. Однако отсутствие стандартизированного технологического цикла предлучевой подготовки, нерешенные вопросы выбора рациональных объемов облучения и дозно-временных соотношений, несомненно, влияет на результативность СЛТ [, c соавт., 1997; с соавт., 2000; , 2007; Vrisenddorp H. M., 1995].

Наличие в опухоли гипоксических клеток приводит к возникновению первичной или вторичной радиорезистентности, не позволяя добиться полного эффекта и, является частой причиной развития рецидива болезни. При этом сами результаты лечения рецидивов и рефрактерных форм ЗЛ, остаются
невысокими [ с соавт., 2000; Hoppe R. T., 2001; Cabanillas F., 2005; Kagiya V. T., 2006;]. Оптимизация локо-регионарных программ лучевого воздействия с применением современного радиосенсибилизатора гипокси-ческих клеток АК-2123, может быть методом выбора лечения в таких ситуациях [, 1997; Huilgol N. G., 2005; Koizumi M. et al., 2006].

Лучевая терапия (ЛТ) не всегда благоприятно отражается на организме больных, вызывая развитие побочных токсических реакций и осложнений. Применение методов комплементарной медицины с целью их коррекции и профилактики, а также усиления противоопухолевого эффекта, является одним из решений данной проблемы [ с соавт., 2006; 2007; с соавт., 2008; Cooper K. H., 1995; Niki E. et al., 1997; Aleman B. M. et. al., 2006; Lawenda B. D. et al., 2008]. А сама комплементарная терапия, применительно к онкологии является актуальной, поскольку она не отрицает методов официальной онкологии, а только дополняет их [Kara M. K., 2004].

К одним из наиболее часто используемых средств комплементарной
помощи в онкологии относятся антиоксиданты (АО), замещающие активный радикал окислителя, на малоактивный, который защищает клетки от разру-шающего действия продуктов свободнорадикального окисления. И в этих слу-чаях внедрение новых схем сочетания общеизвестных АО, направленных на уменьшение различных видов токсичности ЛТ является актуальным [Айджа-нов М. М. , 1998; , 2001; Kumaraguruparan R., 2002; Ladas E. J., 2004].

Также к одним из основных направлений комплементарной онкологии можно отнести индивидуализацию лечения с учетом хронобиологических ритмов организма – хронотерапия. Она основана на знании особенностей роста опухоли и работе непораженных систем организма, назначение лечения в сроки, соответствующей большей чувствительности опухоли и меньшего токсического действия на организм. И в этом отношении изучение диурнальных ритмов электропроводности (I) и температуры (T0) биологически активных точек (БАТ), а также учет хронобиологических особенностей для повышения эффективности лечения, могут иметь большое значение [, 2000; , 2002; , 2005; Kabat Н., 1999].

Таким образом, все рассмотренные факторы в значительной мере определяют результативность лучевой терапии и комплексного лечения, и их исследование представляется весьма актуальным.

Цель исследования

Улучшение непосредственных и отдаленных результатов комплексного лечения больных злокачественной лимфомой.

Задачи исследования

1.  Разработать и внедрить системную лучевую терапию по методике субтотального облучения у больных генерализованной формой злокачественной лимфомы.

2.  Изучить непосредственную эффективность системной лучевой терапии с определением характера побочных реакций и отдаленные результаты комплексного лечения генерализованных форм злокачественных лимфом после её применении.

3.  Установить оптимальную концентрацию и дозу радиосенсибилизатора АК-2123 при его внутривенном введении в сыворотке крови и лимфатических узлах больных злокачественной лимфомой.

4.  Разработать и внедрить лучевую терапию с внутривенной радиосенси-билизацией АК-2123 при рецидивах и рефрактерных формах злокачественных лимфом с оценкой непосредственных и отдаленных результатов лечения.

5.  Разработать способ применения антиоксидантов и оценить их эффективность в качестве комплементарных средств лучевой терапии, а также выявить их значимость в профилактике и купировании токсических реакций и коррекции нарушенных обменных процессов у больных злокачественной лимфомой.

6.  Выявить влияние комплементарных антиоксидантных соединений в улучшении непосредственных и отдаленных результатов комплексного лечения злокачественных лимфом при их длительном применении.

7.  Определить возможности комплементарного хронотерапевтического подхода в выборе оптимального времени проведения лучевой терапии злокачественных лимфом с учетом десинхронозных нарушений, а также использования этих показателей в качестве прогностических факторов.

8.  Разработать и внедрить методику комплементарной хронолучевой терапии в диурнальном ритме и изучить непосредственные и отдаленные результаты комплексного лечения злокачественных лимфом.

Научная новизна

1.  В лечении генерализованных форм злокачественных лимфом разрабо-тан способ лечения – системная лучевая терапия по методике субтотального облучения с оптимальным физико-технологическим и клинико-дозиметричес-ким обеспечением, который увеличил непосредственную эффективность до 92,7%, при полных регрессиях в 53,7% случаях. При этом частота и тяжесть течения лучевых и гематологических реакций в испытуемых группах не отли-чалась между собой. (Предварительный патент РК № 000 от 01.01.2001).

2.  Отдаленные результаты комплексного лечения генерализованных форм злокачественных лимфом при использовании методики субтотального облучения в виде 5-летней общей и свободной от неудач лечения на 31,0% и 27,3% превышали аналогичные показатели контрольной группы, где проводилась обычная химио – и лучевая терапия.

3.  Установлена оптимальная временная концентрация радиосенсибилиза-тора АК-2123 в сыворотке крови (28,5-30,6 мкг/л) и лимфатических узлах (28,8-29,1 мкг/л) после его внутривенной инфузии, которая находилась в ин-тервале 20-30 минут, что позволило проводить лучевое лечение в этот проме-жуток времени с наиболее высоким радиосенсибилизирующим эффектом.

4.  Разработан способ лечения рецидивов и рефрактерных форм злокачест-венных лимфом – лучевая терапия с внутривенной радиосенсибилизацией АК-2123, который увеличил количество полных регрессий до 83,7% случаев, а 5-летнюю общую и свободную от неудач лечения выживаемость до 79,6% и 65,4% (Предварительный патент РК № 000 от 01.01.2001).

5.  Разработан способ лечения злокачественных лимфом –
комплементарная антиоксидантная и лучевая терапия. Он позволил увеличить
количество полных регрессий до 80,0% случаев, а 5-летнюю общую и свобод-ную от неудач лечения выживаемость до 75,3% и 67,1 % соответственно. При этом сами антиоксиданты в качестве комплементарных средств, оказались высокоэффективными препаратами, помогающие купировать общие и местные лучевые реакции (Предварительный патент РК № 000 от 01.01.2001).

6.  Длительное применение антиоксидантов в качестве комплементарного средства лучевой терапии злокачественных лимфом улучшает ряд гематологических и биохимических показателей крови. При этом показатели эритроцитов, гемоглобина и лейкоцитов не снижались ниже пороговых величин. Происходило снижение накопления продуктов перекисного окисления липидов более чем в 2 раза, восстанавливалась альбуминсинтетическая функция печени, уменьшалась интоксикация организма аммиачными продуктами, снижались деструктивные процессы в нормальных тканях за счет нормализации баланса реактивных белков.

7.  Показано, что десинхронозные нарушения у больных злокачественной лимфомой взаимосвязаны с ответом на лечение. Уменьшение диагностическо-го, терапевтического, оценочного, десинхронозного коэффициентов и степени патологичности в 1,2-1,8 раза зависело от повышения активности по Карновскому на 20-30%, снижения количества общих и местных лучевых реакций на 34,4% и 25,6%, возрастания количества полных регрессий на 39,3%.

8.  Разработан способ лечения злокачественных лимфом на основе ком-плементарного хронобиологического подхода – хронолучевая терапия в диур-нальном ритме, что позволило увеличить количество полных регрессий до
85,0 % случаев, а 5-летнюю общую и свободную от неудач лечения выжи-ваемость до 79,8% и 67,6% (Предварительный патент РК № 000 от 13.02.02).

Основные положения, выносимые на защиту

По специальности 14.00.19 – Лучевая диагностика, лучевая терапия:

1.  Системная лучевая терапии по методике субтотального облучения
улучшает непосредственные результаты лечения генерализованных форм злокаче-ственных лимфом при минимальном количестве побочных токсических реакций.

2.  Внутривенная радиосенсибилизация препаратом АК-2123 повышает непосредственный эффект локо-регионарного облучения при рецидивах и рефрактерных формах злокачественных лимфом.

3.  Антиоксиданты, использованные в качестве комплементарного средства лучевой терапии, улучшают непосредственные результаты лучевого лечения, купируют токсические лучевые реакции и осложнения у больных злокачественной лимфомой.

4.  Комплементарный хронобиологический подход при проведении
хронолучевой терапии в диурнальном ритме у больных злокачественной лимфомой, улучшает непосредственные результаты лечения и снижает количество общих и местных лучевых реакций.

По специальности 14.00.14 – Онкология:

1.  Отдаленные результаты комплексного лечения генерализованных форм злокачественных лимфом улучшаются при включении системной лучевой терапии на первом этапе в качестве альтернативы химиотерапии.

2.  Максимальная концентрация радиосенсибилизатора АК-2123 в сыворотке крови (28,5-30,6 мкг/л) и лимфатических узлах (28,8-29,1 мкг/л) сохраняется в пределах 20-30 минут после его внутривенной инфузии.

3.  Нормализация ряда гематологических и биохимических показателей крови при длительном применении антиоксидантов в качестве комплементарных средств улучшает отдаленные результаты комплексного лечения злокачественных лимфом.

4.  Десинхронозные нарушения у больных злокачественной лимфомой, выявленные при хроноакупунктурном исследовании зависят от эффективности лечения, и могут быть использованы не только в качестве диагностических по-казателей гомеостатических нарушений организма, но также для коррекции лечения.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Разработанные методы лечения злокачественных лимфом внедрены в практику работы Казахского НИИ онкологии и радиологии, городского онкологического диспансера г. Астаны, а также Костанайского, Семейского, Северо-Казахстанского областных онкологических диспансеров.

Апробация работы

Основные положения проведенных исследований доложены, обсуждены и опубликованы на 1-м съез­де он­ко­ло­гов стран СНГ (Мо­ск­ва, 1996); Международной научно-практической конференции "Вклад корейцев в науку и технику Казахстана" (Алматы,1997); Научно-практической конференции "Ак­ту­аль­ные про­бле­мы кли­ни­че­ской он­ко­ло­гии" (Ду­шан­бе, 1997); Конференции молодых ученых – медиков стран СНГ "Новые организационные и лечебно-диагностические технологии в медицине" (Алматы, 1998); Юбилейной конференции: "Проблемы современной онкологии" (Томск, 1999); На 19-th An­nual ES­TRO Meet­ing (Is­tan­bul, Sep­tem­ber, 2000); На 2-м съезде онкологов стран СНГ с участием ученых Америки, Европы и Азии (Киев, 2000); На IV съезде онкологов, рентгенологов и радиологов Республики Казахстан (Алматы, 2001); На The 1-st con­fer­ence of young sci­en­tist: "Advances in oncology" (Al­maty, 2002); Международной научно-практической конференции "Актуальные проблемы онкологии" (Алматы, 2003); На 2-й международной конференции: "Научные приоритеты и новые технологии в XXI веке" (Алматы, 2004); На III конгрессе онкологов закавказских государств (Ереван, 2004); Международной научно-практической конференции "Современные возможности радиационной онкологии" (Алматы, 2006); На III International Scientific Conference "Modern tendencies of development of science in central Asia" (Almaty, 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 61 печатная работа, в том числе
19 статей в изданиях, рекомендованных Комитетом по надзору и аттестации в сфере образования и науки МОН РК. Получено 4 предварительных патентов Республики Казахстан на изобретение.

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, шести разделов, заключения, практических рекомендаций, списка использованных источников, содержащего 398 наименования, из них 195 – на русском языке и 203 - на английском и других языках. Диссертация изложена на 202 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 52 таблицами, 56 рисунком.

Диссертационная работа является фрагментом НИР по теме основного плана Казахского НИИ онкологии и радиологии (Государственные регистрационные номера № 000 РК 00197, № 000 РК 00572).

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Характеристика клинического материала и методов исследования

В ходе проведенного контролируемого исследования проанализированы непосредственные и отдаленные результаты комплексного лечения 403 боль-ных злокачественной лимфомой (ЗЛ) в возрасте от 16 до 71 лет. Из них жен-щин было ,2±2,4%), мужчин ,8±2,4%). Первая и вторая стадии болезни установлены у ,9±2,4%), третья у ,8±2,1%), четвертая у ,3%±2,2) больных. Лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома диагностированы у ,6±2,7%) и ,4±2,7%) больных (таблица 1).

В зависимости от методики ЛТ, а также использования различных комплементарных, радиосенсибилизирующих средств или учета хронобиологических ритмов организма, проведено четыре программных протокола лечения. При этом использовался конвертированный метод рандомизации отбора в испытуемые группы: I протокол – у,6±5,6%) больных с генерализованными формами ЗЛ на 1-м этапе применялась СЛТ с дальнейшим локо-регионарным облучением (ЛРО) и у,4±5,6%) больных проводилась рутинная химио - и лучевая терапия. II протокол – у,1±5,1%) больных с рецидивами и рефрактерными формами ЗЛ, проведено ЛРО с внутривенной радиосенсибилизацией АК-2123, а у,9±5,1%) пациентов, провели такое же облучение, но без его применения. III протокол – у,5±3,9%) больных ЛТ проводилось на фоне комплементарной терапии с использованием комплекса АО, а,5±3,9%) больной прошли ЛТ без их применения. При этом сама ЛТ проводилась в несколько этапов по методикам: субТОТ; РЛТ и ЛРО. IV протокол – у,3±5,7%) больных проведена хронолучевая терапия в диурнальном ритме с учетом хронобиологических ритмов организма, в качестве комплементарного дополнения, а у,7±5,7%) больных проведена обычная ЛТ без их учета (таблица 1). У всех пациентов проводился стандартный комплекс общеклинических, инструментальных, лабораторных и морфологических исследований.

Дополнительно у 78 больных, получавших комплекс АО, провели следующие биохимические исследования: определение гликопротеидов (ГП), коллагеноподобных белков (КГБ), диеновых конъюгатов (ДК) и кетодиенов (КД) ненасыщенных жирных кислот, малонового диальдегида (МДА).

Хронобиологическое исследование проведено у 40 больных. Исследовали диурнальные ритмы I и Т0 БАТ всех 12 меридианов – 6 ручных (H) и 6 ножных (F) в 9, 11, 13, 15 часов. Также определялась средневзвешенная Т0 тела, проводился тест на определение индивидуальной минуты и общей активности организма, измерение АД. Данные показатели были использованы для выбора индивидуального времени проведения ЛТ, а также для коррекции нарушенных энергетических гомеостатических связей организма.

По диагностическим коэффициентам ДКобщ и ДКпат судили о степени десинхроноза. Определяли терапевтический коэффициент (ТК), оценочный коэффициент (ОК), степень патологичности (СП) и коэффициент десинхроноза (КД).

Таблица 1 – Сводные данные о клинических характеристиках больных
злокачественной лимфомой в испытуемых группах

Группа	Пол	Стадия заболевания	Гистотип
муж.	жен.	I-II	III	IV	ЛХ	НХЛ
I протокол Всего /n=78/:	54 69,2±5,2	24 30,8±5,2	16 20,5±4,5	21 26,9±5,0	41 52,6±5,6	30 38,5±5,5	48 61,5±5,5
1-я /n=41/	32 78,0±6,4	9 22,0±6,4	9 22,0±6,4	10 24,4±6,7	22 53,6±7,7	14 34,1±7,4	27 65,9±7,4
2-я /n=37/	22 59,5±8,0	15 40,5±8,0	7 18,9±6,4	11 29,7±7,5	19 51,4±8,2	16 43,2±8,1	21 56,3±8,1
II протокол Всего /n=94/:	48 51,1±5,1	46 48,9±5,1	48 51,1±5,1	32 34,0±4,8	14 14,9±3,6	55 58,5±5,0	39 41,5±5,0
1-я /n=49/	24 49,0±7,1	25 51,0±7,1	26 53,1±7,1	17 34,7±6,8	6 12,2±4,6	28 57,1±7,0	21 42,9±7,0
2-я /n=45/	24 53,3±7,4	21 46,7±7,4	22 48,9±7,4	15 33,3±7,0	8 17,8±5,7	27 60,0±7,3	18 40,0±7,3
III протокол Всего /n=156/:	89 57,1±3,9	67 42,9±3,9	84 53,8±3,9	30 19,3±3,1	42 26,9±3,5	96 61,5±3,8	60 38,5±3,8
1-я /n=85/	51 60,0±5,3	34 40,0±5,3	50 58,8±5,3	16 18,8±4,2	19 22,4±4,5	49 57,6±5,3	36 42,3±5,3
2-я /n=71/	38 53,5±5,9	33 46,5±5,9	34 47,9±5,9	14 19,7±4,7	23 32,4±5,5	47 66,2±5,6	24 33,8±5,6
IV протокол Всего /n=75/:	38 50,7±5,7	37 49,3±5,7	37 49,3±5,7	21 28,0±5,1	17 22,7±4,8	43 57,3±5,7	32 42,7±5,7
1-я /n=40/	20 50,0±7,9	20 50,0±7,9	20 50,0±7,9	11 27,5±7,0	9 22,5±6,6	24 60,0±7,7	16 40,0±7,7
2-я /n=35/	18 51,4±8,4	17 48,6±8,4	17 48,6±8,4	10 28,6±7,6	8 22,8±7,1	19 54,3±8,4	16 45,7±8,4
ИТОГО /n=403/:	229 56,8±2,4	174 43,2±2,4	185 45,9±2,4	104 25,8±2,1	114 28,3±2,2	224 55,6±2,7	179 44,4±2,7

Индивидуально для каждого больного рассчитывались причинно-следственные связи, параллельные, кольцевые, последовательные, деструктивно-продуктивные связи по I и Т0 БАТ. Определялись причинные и деструктивные меридианы. Проводился индивидуальный, а также групповой анализ гомеостатических энергетических связей организма (качественный и количественный). У 25 больных провели общее корригирующее воздействие препаратами ютинола и мелатонина, а также индивидуальную коррекцию гомеопатическими и фитопрепаратами, согласно их конституционному типу и выявленных хронобиологических нарушений организма.

Была изучена временная динамика накопления АК-2123 в крови и лимфа-тических узлах у 30 больных. Материал подвергался специальной обработке, с дальнейшим спектрофотометрированием спиртовых экстрактов при 245 нм на СФ-46. Забор крови проводился сразу после внутривенного введения АК-2123, а также через 10, 20, 30 минут, а биоптата из лимфатического узла через 30, 60, 120 минут после введения радиосенсибилизатора.

В плане комплексного лечения все больные получали курсы полихимиотерапии по схемам COPP, CVPP реже ABVD и MOPP при ЛХ, и схемам COP, CHOP при НХЛ.

АО принимали в виде 2-х составов. I состав: витамин С (аскорбиновая кислота)-5,0 г, витамин Е (альфа токоферол)-1,5 г, витамин А (альфа-каротин)-0,5 г. II состав (50 мл раствора) содержал: хлорид меди-2,5 мг, хлорид цинка-5,0 мг, нитрат селена-0,1 мг + тиол. Их прием проводился в течение всего курса облучения, и в половинных дозах во время перерыва между курсами ЛТ.

Лучевое лучение проводилось по 3-м методикам: 1) конвенциальное ЛРО до СОД 40-50 Гр за 20-25 фракций (ВДФ 66-82 ед.; КРЭ ерэ) или до СОД 30-40 Гр за 10-13 фракций (ВДФ 57-88 ед.; КРЭ ерэ); 2) радикальная лучевая терапия (РЛТ) применялась по 2-м методикам – последовательное многопольное облучение и крупнопольное облучение (КО) полями сложной конфигурации (мантия или инвертированное "Y"-образное поле) до СОД 40-50 Гр за 20-25 фракций (ВДФ 66-82 ед.; КРЭ ерэ). 3) СЛТ проводилась по методике субтотального облучения тела (субТОТ) РОД 1,5-2,0 Гр 4-3 фракции в неделю до СОД 6,0 Гр. При этом выбор рациональных объёмов облучения СЛТ определялся клинико-биологическими особенностями опухоли: степенью распространенности процесса, гистологическим типом, гематологическими показателями.

В результате учета данных показателей были разработаны три основных стандартизированных варианта субТОТ, различающиеся по объёмам облучае-мых тканей. "Верхнее открытое поле", используемое при поражении лимфати-ческих узлов выше диафрагмы, а также легких, печени, селезенки. "Нижнее от-крытое поле", применяемое при поражении органов брюшной полости, таза и лимфоузлов ниже диафрагмы. Облучение всего туловища использовалось при распространении процесса по обе стороны от диафрагмы. Применялась одна или две пары встречных прямоугольных полей размером 40х40 см (рисунок 1).

Рисунок 1 – Системная лучевая терапия по методике субТОТ

При проведении СЛТ и КО расчет поглощенных РОД и СОД проводился в точке нормирования, соответствующей глубине половины переднезаднего размера тела больного по ходу центрального луча на срединный план тела, а облучение велось в ритме 1:1. Дополнительно было проведено исследование изодозного распределения поглощенных доз тормозных пучков энергией 6 и 18 Мэв "Clinac-2100" в облучаемых объемах с учетом различной удельной плот-ности тканей и особенностей анатомо-топографических соотношений органов.

Было выявлено преимущество дозного распределения тормозного излучения граничной энергией 18 Мэв, в сравнении с 6 Мэв, за счет меньшего перепада значений в пределах 105-110%, в сравнении с 80-130% соответственно. При этом уменьшалась лучевая нагрузка на поверхностно расположенные органы и ткани, что является особенно важным при проведении субТОТ. Также обеспечивалась ликвидация "холодных" зон в области стыковки над-поддиафрагмальных полей облучения, а также "горячих" участков в регионах с небольшими переднезадними размерами (рисунок 2).

Рисунок 2 – Распределение поглощенных доз при субТОТ

с энергией тормозного излучения: А – 6 Мэв, Б – 18 Мэв

Результаты исследования

Системная лучевая терапия при генерализованных формах
злокачественных лимфом

Непосредственные результаты лечения показали, что после проведения субТОТ объективный эффект (ОЭ) был достигнут у,7±6,4%) больных, из которых полная регрессия (ПР) наступила у,7±7,7%), что достоверно превышало на 36,9% и 34,8% аналогичные показатели 2-й группы, где они сос-тавили,3±8,1%), и 7 (18,9±6,4%) больных соответственно. При этом не отмечено ни одного случая прогрессирования (ПГ) заболевания в 1-й группе, в то время как во 2-й группе таких больных было 5 (13,5±5,6 %) (таблица 2).

Таблица 2 – Непосредственная эффективность системной лучевой терапии
при генерализованных формах злокачественных лимфом

Непосредственная эффективность	1-я группа /n=41/	2-я группа /n=37/	Вероятность ошибки (р)*
абс. ч.	%	абс. ч.	%
ОЭ	38	92,7±6,4	21	56,3±8,1	p<0,05
ПР	22	53,7±7,7	7	18,9±6,4	p<0,05
ЧР	16	39,0±7,6	14	37,8±7,9	p>0,05
СТ	3	7,3±4,0	11	29,7±7,5	p<0,05
ПГ	- -	- -	5	13,5±5,6	p<0,05
Примечание – * Разница между показателями 1-й и 2-й групп.

Сравнительный анализ непосредственной эффективности СЛТ по
методике субТОТ в зависимости от режима фракционирования, выявил отчетливую тенденцию к возрастанию ПР с увеличением РОД за один сеанс облучения. Так, количество ПР в подгруппе В (РОД 2,0 Гр, СОД 6,0 Гр) отмечено у,9±9,1%) больных, что статистически значимо превышало на 46,1% аналогичный показатель подгруппы А (РОД 1,5 Гр, СОД 6,0 Гр), где он составила 5 (27,8±9,5%) больных соответственно (таблица 3).

Таблица 3 – Непосредственная эффективность системной лучевой терапии в зависимости от режима фракционирования дозы

Подгруппа	Непосредственная эффективность (%)
ОЭ	ПР	ЧР	БЭ
Подгруппа А /n=18/	16 (88,9±7,4 %)	5 (27,8±9,5 %)	11(61,1±9,4 %)	2 (11,1±6,4 %)
Подгруппа В /n=23/	22 (95,6±4,2 %)	17 (73,9±9,1%)	5 (21,7±8,6 %)	1 (4,3±3,2 %)
Итого /n=41/	38 (92,7±6,4 %)	22 (53,7±7,7 %)	16 (39,0±7,6 %)	3 (7,3±4,0 %)
Вероятность ошибки (р)*	p>0,05	p<0,05	p<0,05	p>0,05
Примечание – * Разница между показателями подгрупп А и В.

Одним из сдерживающих факторов в широком использовании СЛТ,
является ожидание выраженных общих лучевых реакций и осложнений.
Однако проведенный нами анализ частоты возникновения и тяжести
течения общих лучевых и гематологических реакций при проведении СЛТ и ПХТ, не выявил особых различий в их количестве. В то же время, наблюдение за развитием данных реакций у больных контрольной группы, показало их
более длительное течение во времени, и отсутствие положительной реакции на обычную медикаментозную терапию. Также нами не отмечено особых различий в количестве данных реакций при проведении субТОТ в 2-х режимов фракционирования дозы, несмотря на увеличение РОД до 2,0 Гр. Данный результат свидетельствует о том, что имеется возможность повышения РОД с
1,5 Гр до 2,0 Гр без увеличения количество побочных токсических эффектов.

Использование СЛТ на 1-м этапе комплексного лечения генерализован-ных форм ЗЛ достоверно увеличило 5-летнюю наблюдаемую общую и свобо-дную от неудач лечения выживаемость до 73,2±6,8% и 58,6±7,6%, которая дос-товерно превышала аналогичные показатели контрольной группы на 31,0% и 27,3% (рисунок 3). При этом медиана выживаемости и средняя продолжитель-ность жизни в 1-й группе составила 53,7±1,2 и 51,6±0,4 месяцев и статистичес-ки значимо превышала такие же показатели 2-й группы на 6,6 и 10,5 месяцев.

Таким образом, полученные непосредственные и отдаленные результаты, показали, что СЛТ по методике субТОТ является высокоэффективным методом лечения генерализованных форм злокачественных лимфом на первом этапе комплексного лечения. А развивающиеся при этом побочные общие лучевые и гематологические реакции, не являются лимитирующим фактором в назначении СЛТ, так как их количество и тяжесть протекания не отличается от таких же реакций как при химиотерапии.

Рисунок 3 – Помесячная общая выживаемость у больных

генерализованной формой злокачественной лимфомы

Радиосенсибилизация рецидивов и рефрактерных форм злокачественных лимфом при внутривенном применении АК-2123

Нами установлено, что в крови и лимфатических узлах концентрация
АК-2123 составила сразу после введения 30,6±1,0 мкг/мл, через 10 минут 29,5±0,7 мкг/мл и 28,8±1,0 мкг/мл, через 20 минут 28,5±0,8 мкг/мл и 29,1±0,9 мкг/мл, через 30 минут 23,4±1,8 мкг/мл и 18,4±1,5 мкг/л соответственно. Следует отметить, что показатели концентрации АК-2123 в крови в течение 30 минут плавно снижались, в среднем на 23,5%. В лимфатических узлах уровень АК-2123 через 10 минут, примерно соответствовал его концентрации в крови через 20 минут, а через 20 минут соответствовал его концентрации в крови через 10 минут, что свидетельствовало о более медленном его накоплении (рисунок 4).

Рисунок 4 – Динамика концентрации АК-2123 в крови и лимфоузлах

Таким образом, анализ накопления Ак-2123 в крови и ткани лимфоузлов, показал, что его концентрация сохраняется максимальной в интервале до 20 минут, и резко снижается к 30 минуте. При этом временной интервал в 10-20 минут остается оптимальным для проведения сеансов облучения.

Применение внутривенной радиосенсибилизации с АК-2123 показало её значительное преимущество в повышении непосредственной эффективности ЛТ рецидивов и рефрактерных форм ЗЛ. Так, уже после I этапа ЛТ при СОД 18 Гр в 1-й группе ОЭ отмечен у,6±5,9%) больных, что статистически значимо превышало аналогичный показатель 2-й группы на 53,2%, где он составил,4±6,4%) больных. При этом количество ПР было достигнуто у 9 (18,4±5,5%) больных 1-й группы, что достоверно превышало на 14,0% показатель 2-й группы. После завершения курса ЛТ, тенденция к росту поло-жительных ОЭ от внутривенной радиосенсибилизации АК-2123 сохранилась. Так у,0±2,0%) больных 1-й группы отмечен ОЭ, при ПР у,7±5,2%) больного, что превышало такие же показатели 2-й группы на 26,9% и 50,4% соответственно (p<0,05). Ни одного случая прогрессирования (ПГ) у больных 1-й группы отмечено не было, в то время как у 3 (6,7±2,7%) пациентов 2-й группы ПГ наступило в середине или концу курса облучения (таблица 4).

Таблица 4 – Эффективность внутривенной радиосенсибилизации с АК-2123

Непосредственная эффективность	1-я группа /n=49/	2-я группа /n=45/	Вероятность ошибки (р)*
абс. ч.	%	абс. ч.	%
ОЭ	1-й этап	38	77,6±5,9	11	24,4±6,4	p<0,05
2-й этап	48	98,0±2,0	32	71,1±6,7	p<0,05
ПР	1-й этап	9	18,4±5,5	2	4,4±2,1	p<0,05
2-й этап	41	83,7±5,2	15	33,3±7,0	p<0,05
ЧР	1-й этап	29	59,2±7,1	9	20,0±5,9	p<0,05
2-й этап	7	14,3±5,0	17	37,8±6,2	p<0,05
СТ	1-й этап	11	22,4±5,9	33	73,4±6,5	p<0,05
2-й этап	1	2,0±2,0	10	22,2±6,1	p<0,05
ПГ	1-й этап	- -	- -	1	2,2±2,1	p<0,05
2-й этап	- -	- -	3	6,7±2,7	p<0,05
Примечание – * разница между показателями 1-й и 2-й групп.

Наблюдаемая 5-летняя общая и свободная от прогрессирования выживаемость в группе больных, проходивших лучевое лечение с внутривен-ной радиосенсибилизацией АК-2123, составила 79,6±5,9 и 65,4±6,8%, статисти-чески значимо превышая аналогичные показатели контрольной группы на 24,0% и 25,3%, где они составили 55,6±7,4% и 40,1±7,3% соответственно (рисунок 5). При этом медиана выживаемости и средняя продолжительность жизни в 1-й группе составила 58,7±2,2 и 47,2±1,9 месяцев, достоверно превышая соответствующие показатели 2-й группы на 7,0 и 8,7 месяцев.

Таким образом, полученные непосредственные и отдаленные результаты лечения свидетельствуют о высокой эффективности использованного нами способа лучевого лечения рецидивов и рефрактерных форм, ЗЛ, за счет приме-нения оригинальной методики внутривенной радиосенсибилизации с АК-2123.

Рисунок 5 – Помесячная общая выживаемость у больных с рецидивами
и рефрактерными формами злокачественной лимфомы

Возможности комплементарной терапии антиоксидантами в повы-шении эффективности комплексного лечения злокачественных лимфом

В результате проведения полных курсов ЛТ с применением комплекса антиоксидантов ОЭ был достигнут у всех,0%) при ПР у,0±4,3%) больных 1-й группы, что достоверно превышало аналогичные показатели 2-й группы на 12,7% и 33,5% (таблица 5).

Таблица 5 – Непосредственная эффективность лучевой терапии в испытуемых группах у больных злокачественной лимфомой

Непосредственная эффективность	1-я группа /n=85/	2-я группа /n=71/	Вероятность ошибки (р)*
абс. ч.	%	абс. ч.	%
ОЭ	85	100,0	62	87,3±3,9	p<0,05
ПР	68	80,0±4,3	33	46,5±5,9	p<0,05
ЧР	17	20,0±4,3	29	40,8±5,8	p<0,05
СТ	- -	- -	9	12,7±3,9	p<0,05
Примечание – * Разница между показателями 1-й и 2-й групп.

Проведенный анализ изменений гематологических показателей, показал явное преимущество использования АО в качестве комплементарного средства, повышающего толерантность костного мозга к повреждающему действию ионизирующей радиации, а также оказывающего положительное влияние на гемопоэз у больных ЗЛ. Так, например, увеличение эритроцитов и гемоглобина к концу курса ЛТ отмечено при всех трех методиках облучения (СЛТ, РЛТ, ЛРО). А уменьшение лейкоцитов у больных 1-й группы отмечалось до нижних пороговых величин, в то время как у пациентов 2-й группы они снижались ниже её, что не позволяло закончить ЛТ в запланированной срок (рисунок 6).

Рисунок 6 – Изменения показателей периферической крови

при системной, радикальной, локальной лучевой терапии

Количество общих лучевых реакций было значительно меньше у больных 1-й группы в сравнении со 2-й группой по таким показателям как тошнота и рвота, диарея, озноб и лихорадка, нейротоксичность. А степень активности по Карновскому у больных 1-й группы, возрастала на 10-20 %. Местных лучевых реакций со стороны кожи и слизистых оболочек было также значительно меньше в сравнении с контрольными показателями (таблица 6).

Таблица 6 – Общие и местные лучевые реакции у больных злокачественной
лимфомой, получивших лучевое лечение с антиоксидантами и без них

Показатель	1-я группа /n=85/	2-я группа /n=71/	%*	р**
абс. ч. (M±m%)	абс. ч. (M±m%)
ЛРО (n=126)	67 (100,0 %)	59 (100,0 %)	- -	- -
Тошнота, рвота	- -	7 (11,9±4,2 %)	+11,9%	<0,05
Диарея	- -	9 (15,2±4,6 %)	+15,2%	<0,05
Озноб, лихорадка	- -	6 (10,2±3,9 %)	+10,2%	<0,05
Нейротоксичность	- -	6 (10,2±3,9 %)	+10,2%	<0,05
Карновский	90 %	80 %	+10 %	<0,05
Эритема	52 (77,6±5,0 %)	22 (37,3±6,2 %)	- 40,3%	<0,05
Сухой эпидермит	11 (16,4±4,5 %)	19 (47,5±7,8 %)	+ 31,1%	<0,05
Влажный эпидермит	- -	9 (15,2±4,6 %)	+ 15,2%	<0,05
Эпителиит	- -	18 (30,5±5,9 %)	+ 30,5%	<0,05
Трахеоэзофагит	- -	25 (42,4±6,4 %)	+ 42,4%	<0,05
РЛТ (n=99)	53 (100,0 %)	46 (100,0 %)	- -	- -
Тошнота, рвота	4 (7,5±3,6 %)	13 (28,3±6,6 %)	+20,8%	<0,05
Диарея	3 (5,7±3,1 %)	12 (26,1±6,4 %)	+20,4%	<0,05
Озноб, лихорадка	2 (3,8±2,6 %)	10 (21,7±6,8 %)	+19,1%	<0,05
Нейротоксичность	2 (3,8±2,6 %)	9 (19,6±5,8 %)	+15,8%	<0,05
Карновский	90 %	70 %	+20 %	<0,05
Эритема	40 (75,4±5,9 %)	16 (34,8±7,0 %)	-40,6%	<0,05
Сухой эпидермит	9 (17,0±5,1 %)	22 (47,8±7,3 %)	+30,8%	<0,05
Влажный эпидермит	- -	8 (17,4±5,5 %)	+17,4%	<0,05
Эпителиит	3 (5,7±3,1 %)	12 (26,1±6,4 %)	+20,4%	<0,05

Продолжение таблицы 6

Трахеоэзофагит	5 (9,4±4,0 %)	10 (21,7±6,8 %)	+12,3%	<0,05
Колит, энтероколит	4 (7,5±3,6 %)	11 (23,9±6,2 %)	+16,4%	<0,05
СЛТ (n=70)	37 (100,0 %)	33 (100,0 %)	- -	- -
Тошнота, рвота	9 (24,3±7,0 %)	22 (66,7±8,2 %)	+42,4%	<0,05
Диарея	5 (13,5±5,6 %)	8 (27,2±7,7 %)	+13,7%	<0,05
Озноб, лихорадка	6 (16,2±6,0 %)	14 (42,4±8,6 %)	+26,2%
Нейротоксичность	2 (5,4±3,7 %)	12 (36,4±8,3 %)	+31,0%	<0,05
Карновский	90 %	70 %	+20 %	<0,05
Эритема	3 (8,1±4,4 %)	8 (27,2±7,7 %)	-19,1%	<0,05
Сухой эпидермит	5 (13,5±5,6 %)	14 (42,4±8,6 %)	+28,9%	<0,05
Эпителиит	- -	6 (18,2±6,7 %)	+18,2%	<0,05
Трахеоэзофагит	2 (5,4±3,7 %)	9 (27,2±5,7 %)	+21,8%	<0,05
Колит, энтероколит	6 (16,2±6,0 %)	12 (36,4±8,3 %)	+20,2%	<0,05
Примечания: 1* – Процентная (%) разница между показателями 1-й и 2-й групп; 2** – Вероятность ошибки между показателями 1-й и 2-й групп.

Дальнейшее наблюдение за этими больными показало, что применение АО в качестве комплементарных средств ЛТ позволило улучшить отдаленные результаты комплексного лечения. Так, 5-летняя наблюдаемая общая и свободная от неудач лечения выживаемость в 1-й группе составила 75,3±4,8% и 67,1±5,2 % и статистически значимо превышала на 20,3 % и 17,8 % такие же показатели 2-й группы, где они составили 55,0±6,0% и 49,3±6,0% (рисунок 7).

Рисунок 7 – Помесячная общая выживаемость у больных злокачественной лимфомой, получивших лучевое лечение с антиоксидантами и без них

Медиана выживаемости и средняя продолжительность жизни составила в 1-й группе 59,5±2,2 и 46,8±1,4 месяцев, превышая аналогичные показатели 2-й группы на 17,8 и 5,0 месяцев (p<0,05).

В результате проведенных исследований было установлено, что при применении комплекса антиоксидантных соединений происходит коррекция нарушения окислительных процессов со снижением накопления эндотоксических продуктов ПОЛ более чем в 2 раза. При этом АО в ходе лучевого лечения существенно оптимизировали показатели МДА, снижая его уровень на 39-41%, при 4-х или 5-кратном снижении у некоторых больных.

Информативность колебаний МДА подтверждалось оценками, полученного непосредственного эффекта. Так, у больных с ЛХ, ПР на лечение сопровождалась снижением концентрации МДА втрое, при НХЛ более чем в 1,5 раза. Как видно из данных таблицы 7 информативность колебания ДК, также подтверждалось полученным положительным непосредственным эффектом. Так, у больных с ЛХ и НХЛ полная регрессия опухоли на ЛТ сопровождалась снижением концентрации ДК после лечения на 20,3% и 39,0% соответственно. При ЧР наблюдалось уменьшение количественных показателей ДК на 18,9% и 35,6%. При анализе колебания КД полная и частичная регрессия у больных ЛХ и НХЛ сопровождалось его снижением на 52,3% и 68,8%, а у больных НХЛ при полной и частичной регрессии происходило повышение уровня КД на 1,0% и 49,6% (таблица 7).

Таблица 7 – Динамика уровня МДА, ДК и КД в плазме крови больных
в зависимости от эффективности лучевой терапии на фоне антиоксидантов

Группа	Показатель	Эффективность лечения
До лечения	После лечения
ПР	ЧР
ЛХ	МДА (мкмоль/л)	4,00±0,78	1,29±0,19	3,87±0,38
ДК (у. ед.)	0,374±0,080	0,298±0,012	0,303±0,010
КД (у. ед.)	0,302±0,097	0,144±0,003	0,094±0,001
НХЛ	МДА (мкмоль/л)	3,61±0,62	2,11±0,06	2,18±0,38
ДК (у. ед.)	0,648±0,106	0,395±0,380	0,415±0,125
КД (у. ед.)	0,764±0,267	0,772±0,160	0,970±0,420

Установлено, что АО восстанавливают альбуминсинтетическую функцию печени, повышая уровень обеспеченности организма полноценными белками. Так, средний показатель концентрации альбуминов увеличился на 14,0%, при этом у больных с ЛХ он вырос на 4,4%, а у больных НХЛ на 23,7%. Соответственно колебаниям показателей альбуминов, происходили изменения концентрации глобулинов. Отмеченные колебании подтверждены тенденцией к оптимизации А/Г-коэффициента у больных основной группы (рисунок 8).

До начала ЛТ лечения имелись резко выраженные поражения в сыворотке крови концентрационных показателей ГП и КПБ. Прием АО позволил снизить деструктивные процессы в нормальных клетках и тканях, что подтверждалось положительной динамикой баланса реактивных белков соединительной ткани. Так, среднее содержание ГП во 2-й группе после лечения, увеличилось (на 10,0%) с 1,11±0,09 до 1,22±0,06 мкмоль/л, а у больных 1-й группы уменьшилось, примерно на 7,0%, что в 4,4 и 3,3 раза превышало контрольные донорские показатели. В исходном состоянии у всех больных содержание КПБ, было статистически значимо ниже, в среднем на 40-45%, в сравнении с донорским контролем, что, несомненно, свидетельствовало о подавлении общей сопротивляемости их организма.

Рисунок 8 – Изменения белковых показателей сыворотки крови

к концу лечения в испытуемых группах

К концу ЛТ содержание КПБ увеличилось в обеих группах на 6,9% и 11,4%, оставаясь меньше в 1,4 и 1,7 раза, показателей донорского контроля (рисунок 9).

Рисунок 9 – Динамика концентрации гликопротеидов и коллагеноподобных белков в сыворотке крови в процессе лучевой терапии

Установлено, что антиоксиданты способствуют активации мочевинообразовательной функции печени, снижая признаки общей интоксикации организма, путем обезвреживания высоко токсических аммиачных производных. Отмечена тенденция к оптимизации активности ферментов переаминирования на фоне приема антиоксидантных средств и выравниванию коэффициента АСТ/АЛТ, что позволяет косвенно судить об улучшении соотношения обоих энзимов (таблица 8).

Таблица 8 – Изменения содержания активности мочевины и ферментов
переаминирования в сыворотке крови на фоне комплементарной терапии
антиоксидантами у больных злокачественной лимфомой

Группы	Мочевина* (ммоль/л)	%**	АСТ* (мкмоль/ч. л)	%**	АЛТ* (мкмоль/ч. л)	%**	АСТ/АЛТ*
Контроль (доноры)	5,46±0,30		0,49±0,04		0,41±0,06		1,2±0,07
ЗЛ (ЛТ-контроль)	5,28±0,69 4,64±0,44	-12,1	0,23±0,03 0,24±0,04	+4,3	0,38±0,09 0,44±0,07	+15,8	0,66±0,12 0,57±0,11
ЛХ (ЛТ-контроль)	5,46±0,59 4,65±0,56	-14,8	0,23±0,03 0,29±0,06	+26,1	0,37±0,10 0,54±0,08	+45,9	0,84±0,18 0,53±0,13
НХЛ (ЛТ-контроль)	5,10±0,80 4,64±0,32	-9,0	0,22±0,03 0,19±0,03	-13,6	0,38±0,09 0,33±0,07	-13,1	0,48±0,06 0,60±0,09
ЗЛ (ЛТ+АО)	5,08±0,59 3,69±0,37	-27,4	0,34±0,06 0,33±0,10	-2,9	0,51±0,06 0,63±0,22	+23,5	0,66±0,15 0,52±0,12
ЛХ (ЛТ+АО)	5,00±0,64 4,18±0,30	-16,4	0,38±0,07 0,37±0,10	-2,6	0,57±0,05 0,64±0,12	+12,2	0,67±0,16 0,57±0,14
НХЛ (ЛТ+АО)	5,16±0,54 3,89±0,35	-24,6	0,30±0,06 0,30±0,10	0	0,53±0,10 0,58±0,26	+9,4	0,57±0,14 0,51±0,10
Примечания: 1 - * В числителе до лечения, в знаменателе после лечения; 2 - **Процентное (%) изменения показателей.

Изучение возможностей хронобиологических исследований в
повышении эффективности лучевой терапии злокачественных лимфом

Проведенное хроноакупунктурное исследование показало, что для боль-шинства больных,0±7,3%), наиболее благоприятным временем для про-ведения сеансов ЛТ были послеобеденные часы. При этом ЛТ в 13 часов прове-дена у,5±7,8%), в 15 часов у,5±7,6%) больных. У 5 (12,5±5,2%) пациен-тов оптимальным временем облучения было 9 часов и у 3 (7,5±4,1%) в 11 часов.

Анализ непосредственной эффективности показал, что после окончания лучевой терапии ОЭ наступил в обеих группах у всех больных. При этом ПР в 1-й группе наступила у,0±5,6%) больных, в то время как во 2-й группе только у,7±8,4%), что было статистически значимо выше на 39,3%. ЧР наблюдалась у 6 (15,0±5,6%) и,3±8,4%) больных соответственно при аналогичной процентной статистической разнице (таблица 9).

Изучение побочных токсических гематологических реакций, возникающих во время и после ЛТ, показало, что у больных, получивших хронолучевую терапию показатели эритроцитов, гемоглобина и лейкоцитов уменьшались незначительно на 8,8%, 7,7%, 19,5%, в то время как во 2-й группе отмечено их достоверное снижение на 20,0%, 22,4% и 37,2% соответственно.

Также существенная разница отмечена в развитии эметогенных и диспепсических проявлений. Так, тошнота и рвота отмечена у 2 (5,0±3,4%) больных, а диарея ни у одного больного 1-й группы. Во 2-й группе эти показатели составили,8±8,3%) и,0±8,2%) пациентов соответственно, что статистически значимо превышало на 37,8% и 40,0% аналогичные показатели 1-й группы. Нейротоксичность развилась у 1 (2,5±1,4%)и 8 (22,9±7,1%) больных 1-й и 2-й групп соответственно, при статистической разнице в 20,4%. Общий статус, оцененный по шкале Карновского, практически не менялся у больных основной группы, и снижался до 70% у больных контрольной группы.

Таблица 9 – Непосредственная эффективность лучевой терапии в испытуемых группах

Непосредственная эффективность	1-я группа /n=40/	2-я группа /n=35/	Вероятность ошибки (р)*
абс. ч.	%	абс. ч.	%
ОЭ	40	100,0	35	100,0	- -
ПР	34	85,0±5,6	16	45,7±8,4	p<0,05
ЧР	6	15,0±5,6	19	54,3±8,4	p<0,05
Примечание – * Разница между показателями 1-й и 2-й групп.

Анализ развития и интенсивности течения местных лучевых реакций, показал, что у больных 1-й группы их количество к концу курса облучения было значительно меньше. Так, сухой и влажный эпидермит отмечен у 6 (15,0±5,6%) и 2 (5,0±3,4%) больных основной группы, против,1±8,3%) и 7 (20,0±6,7%) пациентов контрольной группы, при статически значимой разнице в 42,1% и 15,0%. Явления стоматита, ларинготрахеоэзофагита, колита и энтероколита более часто встречались в контрольной группе у,3±8,0%),,0±8,2%),,6±7,6%) больных соответственно, и превышали аналогичные показатели основной группы на 24,8%, 32,5%, 13,6%, где данные реакции отмечены у 3 (7,5±4,1%),,5±7,0%), 6 (15,0±4,9%) больных.

Таким образом, проведенное исследование по определению возможностей комплементарного хронотерапевтического подхода в лучевом лечении ЗЛ, показало высокую непосредственную эффективность хронолучевой терапии в диурнальном ритме с учетом хронобиологических ритмов организма. При этом снижалось как количество лучевых, так и гематологических реакций, что, несомненно, помогает данному контингенту больных значительно лучше переносить лучевое лечение.

Сравнительный анализ отдаленных результатов комплексного лечения при применении двух методик лучевого лечения, показал явное преимущество включения хронолучевой терапии в диурнальном ритме в качестве комплементарного подхода. Так 5-летняя наблюдаемая общая и свободная от неудач лечения выживаемость в 1-й группе составила 79,8±5,9% и 67,6±7,2%, и была статистически значимо выше аналогичных показателей 2-й группы на 23,2% и 19,9%, где она составляла 56,6±8,3% и 47,7±8,4% соответственно (рисунок 10). А медиана выживаемости и средняя продолжительность жизни больных в 1-й группе составили 59,7±2,2 и 56,1±1,4 месяцев, достоверно превышая аналогичные показатели 2-й группы на 5,2 и 6,9 месяцев.

Рисунок 10 – Помесячная общая наблюдаемая 60-месячная

выживаемость в испытуемых группах

В результате проведенного хроноакупунктурного исследования было установлено, что больные ЗЛ характеризуются очень высокой степенью десинхроноза, превышающей уровень практически здоровых людей по общей и патологической разбалансировке в 2,1 и 2,2 раза соответственно.

Групповой анализ разбалансировки показал, что практически все 12 меридианов по I и 7 по Т0 температуре можно считать патологическими. При этом наибольшая степень нарушений присуща меридианам Н3, Н5, Н6, F1, F2, F5 и F6 по I и Н1, Н4, Н5, F3, F6 и особенно F4 – по Т0. Необходимо отметить выраженную вариабельность разбалансировки у отдельных больных по всем диагностическим показателям: ДКобщ, ДКпат, СП, КД. Все патологические меридианы взаимосвязаны между собой глубокими, прочными связями. Индивидуальный анализ показал, что количество причинно-следственных и деструктивно-продуктивных связей у больных со ЗЛ значительно варьирует: от отсутствия связей до наличия 6 или 4 параллельных, 9 или 6 последовательных, 5 или 6 кольцевых, 19 деструктивных, 22 или 13 продуктивных связей по I и Т0 соответственно (таблица 10).

Таким же разнообразием характеризуются и выявленные причинные
меридианы, как по I, так и по Т0. Кроме меридиана Н4 по I и всех 12 меридианов - по Т0 в большей или меньшей степени выступают в качестве причинных. Деструктивные меридианы несколько более специфичны, чаще всего деструктивные нарушения начинаются с меридианов, Н2, Н3, Н4, Н5 – по I и с меридианов F1, F6 – по Т0.

При хронолучевой терапии без коррекции наблюдалась тенденция к уменьшению патологического десинхроноза, общая разбалансировка снижалась в 1,2 раза, патологическая - в 1,2 раза у 2/3 больных, у остальных отмечалось даже некоторое ее увеличение. Патологические связи ослабевали, и их количество значительно уменьшалось.

Таблица 10 – Диагностические и терапевтические коэффициенты по
электропроводности и температуре БАТ по Ryodoraku до и после лучевой
терапии у больных злокачественной лимфомой

Показатель	Меридианы
Н1	Н2	Н3	Н4	Н5	Н6	F1	F2	F3	F4	F5	F6
Электропроводность (I) БАТ
ДК	3,9	3,1	5,6	3,6	5,4	5,5	4,5	4,5	4,6	4,6	4,9	5,7
ТК без коррекции	3,0	3,7	5,2	2,7	7,5	4,5	6,0	6,2	2,7	4,0	2,6	6,9
ТК с коррекцией	2,8	2,5	3,4	3,4	4,2	4,6	3,5	3,8	3,7	4,0	4,0	3,8
Температура (Т0) БАТ
ДК	4,6	2,4	2,7	5,9	4,4	4,1	2,9	2,2	3,6	7,6	1,7	4,0
ТК без коррекции	6,0	2,1	1,2	5,6	5,0	7,5	5,5	2,2	3,0	11,7	1,6	2,0
ТК с коррекцией	4,2	2,9	3,2	4,3	4,9	3,8	3,5	2,3	2,9	6,5	2,3	4,3

При том же лечении, но с проведением общей и индивидуальной коррекции, нарушенных гомеостатических связей организма фито - и гомеопатическими препаратами, все показатели достоверно улучшались. Степень общего и "патологического" десинхроноза уменьшалась почти в 2 раза. Причинно-следственные и деструктивно-продуктивные связи еще более ослабевали и разрывались, приводя к полному исчезновению их у 32,5 - 80,0 % больных.

При сопоставлении результатов клинических и хронобиологических исследований у больных ЗЛ были отмечены следующие особенности. Так нами установлено, что такие показатели хроноакупунктурных исследований, как ДКобщ, ТКобщ, СП, КД, ОКобщ, а также данные клинических исследований по изменению качества жизни больных, токсических реакций и непосредственной эффективности облучения имели между собой корреляционные связи. Как видно из данных таблицы 11 КД по I составило 89,1±6,8%, по Т0 89,5±5,3%, что свидетельствовало о глубоких нарушениях в организме и общем неудовлетворительном состоянии больных. После проведенного лечения отмечено уменьшения КД в среднем в 1,06 и 1,44 раза в группах с коррекцией биоритмов и без. Аналогичные изменения наблюдались и по СП. Так, в среднем показатель СП уменьшился в группе, получившей облучение с коррекцией в 1,55, а в группе без коррекции – в 1,04 раза (таблица 11).

Эти изменения прямо коррелировали с клиническими данными: в результате хронолучевой терапии число больных в обеих группах с 60% степенью активности по Карновскому уменьшилось до 0 в обеих группах, с 70% активности до 1 (6,7±6,4% и 4,0±3,9%) в обеих группах, т. е. в 3 и 5 раз соответственно. Отмечено резкое увеличение больных с 80% степенью активности в группе без коррекции с 6 до 11 (с 40,0±12,6% до 73,3±11,4%), а в группе с коррекцией с 11 до 19 (с 44,0±±9,9% до 76,0±8,5%) больных, т. е. в 1,83 и 1,73 раза соответственно (таблица 11).

Результаты расчетов ОКобщ и ОКпат показали, что после хронолучевой терапии общая разбалансировка уменьшалась примерно в 1,2 раза, как по I, так и по Т0 в группах больных с коррекцией и без неё. А "патологическая" разбалансировка в группе без коррекции уменьшалось в 1,2 у 80% больных по I и Т0. Эти результаты значительно улучшались в группе больных с коррек-цией: ОКобщ и ОКпат уменьшались в 1,7-1,8 раз по I в 1,3 раза по Т0. Данные показатели свидетельствовали о стабильно удовлетворительном состоянии у большинства больных (более 80%), без развития побочных токсических лучевых реакций и осложнений. А некоторое их увеличение прямо коррелировало с развитием лейкопении у примерно 20,0% больных (таблица 11). Была выявлена прямая связь между ТКпат, ОКпат и эффективностью лучевого лечения. Так средний показатель ТКпат уменьшался по I в 1,1 раз и практически не менялся по Т0. При их сопоставление с показателями эффек-тивности лечения показало, что ОЭ достигнут у всех 40 больных. А наличие глубоких и прочных энергетических связей, которые в процессе лечения рва-лись и более чем в 50%, исчезали полностью, свидетельствовало о глубине патологического процесса и объективной положительной динамики на фоне ЛТ.

Таблица 11 – Зависимость хроноакупунктурных показателей от общего состояния (по шкале Карновского) больных злокачественной лимфомой (до и после хронолучевой терапии)

Группа	Степень активности (по Карновскому)	ДК (I/T0)*	СП (I/T0)*	КД (I/T0)*
60 %	70 %	80 %	90 %
До лечения (средние показатели хроноакупунктурных исследований одинаково закономерны в обеих в группах по (I/ Т0)*
Без коррекции /n=15/	3 (20,0±10,3)	3 (20,0±10,3)	6 (40,0±12,6)	3 (20,0±10,3)	4,4±1,2 3,8±1,6	4,1±1,1 3,5±1,0	89,1±6,8 89,5±5,3
С коррекцией /n=25/	4 (16,0±7,3)	5 (20,0±8,0)	11 (44,0±9,9)	5 (20,0±8,0)
После лечения
Без коррекции /n=15/	0	1 (6,7±6,4)	11 (73,3±11,4)	3 (20,0±10,3)	4,7±0,6 4,5±2,9	4,5±0,8 3,4±1,1	94,2±5,2 73,2±5,2
С коррекций /n=25/	0	1 (4,0±3,9)	19 (76,0±8,5)	5 (20,0±8,0)	3,4±0,9 3,7±1,2	2,5±0,7 2,4±0,8	65,1±4,8 59,3±5,3
Примечание – *В числителе показатели по электропроводности (I), в знаменателе по температуре (T0) БАТ.

Таким образом, выявленная в ходе исследований прямая взаимосвязь между основными показателями хроноакупунктурных исследований и клиническими данными свидетельствует о возможности использования качественной и количественной оценки нарушенных гомеостатических энергетических связей организма, как в качестве диагностических, так и оценочно-прогностических тестов чувствительности ЗЛ и организма больных к лучевой терапии. Их учет должен помочь при выборе оптимального времени облучения, а коррекция выявленных десинхронозных нарушений позволит
целенаправленно проводить облучение, повышая ее эффективность и снижая побочные проявления.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Из вышеизложенного можно сделать следующие выводы:

1.  Проведение системной лучевой терапии при генерализованных
формах злокачественных лимфом по методике субтотального облучения приводит к достоверному улучшению качества жизни и достижению объективного эффекта у 92,7±6,4% больных (из них полных регрессий 53,7±7,7%), что превышало аналогичные показатели контрольной группы на 36,9% и 34,8%, без увеличения лучевых и гематологических реакций по сравнению с традиционной методикой лечения (p<0,05).

2.  Применение системной лучевой терапии на первом этапе комплексного лечения генерализованных форм злокачественных лимфом, достоверно улучшило показатели 5-летней общей выживаемости до 73,2±6,8% и медиану выживаемости до 53,7±1,2, что было выше показателей контрольной группы на 31,0% и 6,6 месяцев (p<0,05).

3.  Изучение фармакокинетики радиосенсибилизатора гипоксических клеток АК-2123 в крови и ткани лимфоузлов больных злокачественной лимфомой показало, что при его внутривенном введении максимальная концентрация сохранялась в первые 10-20 минут после введения (от 30,6±1,0 до 28,5±0,8 мкг/л в крови; и от 28,8±1,0 до 29,1±0,9 мкг/л в лимфатических узлах), и этот временной промежуток является наиболее оптимальным для проведения сеансов лучевой терапии.

4.  Метод локо-регионарного облучения с внутривенной радиосенсиби-лизацией АК-2123 у больных с рецидивами и рефрактерными формами злокачественных лимфом увеличил непосредственную эффективность лечения до 98,0±2,0% (при 83,7% полных регрессий) случаев, что превышало показатели контрольной группы на 26,9% и 50,4% (p<0,05). При этом 5-летняя общая выживаемость и медиана выживаемости составила 79,6±5,9% и 58,7±2,2 месяца, достоверно превышая такие же показатели контрольной группы на 24,0% и 7,0 месяцев.

5.  Использование антиоксидантных соединений в качестве комплементарных средств лучевой терапии злокачественных лимфом достоверно увеличило показатели общего эффекта и полных регрессий на 12,7% и 33,5%, 5-летнюю общую выживаемость и медиану выживаемости на 20,3% и 5,0 месяцев по сравнению с контрольными показателями. При этом антиоксиданты оказывали положительное влияние на гемопоэз, что выражалось в стабильно устойчивых показателях эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов в процессе облучения и меньшем количестве лучевых реакций (на 10-40%) в сравнении с контрольной группой, что позволяло сохранить качество жизни больных на прежнем уровне, или даже улучшить его.

6.  Применение антиоксидантов у больных злокачественной лимфомой способствовало нормализации ряда нарушенных биохимических процессов: коррекции окислительных процессов со снижением эндотоксических продук-тов перекисного окисления липидов более чем в 2 раза, восстановлению альбуминсинтетической функции печени, уменьшению интоксикации организма аммиачными продуктами, оптимизация активности ферментов переаминирования, снижению деструктивных процессов в нормальных тканях.

7.  Хронобиологическое исследование на основе изучения электропроводности и температуры биологически активных точек у больных злокачественной лимфомой выявило высокую степень десинхроноза, превышающей уровень здоровых людей по общей и патологической разбалансировке более чем в 2 раза. При этом установлена зависимость между хроноакупунктурными показателями и клиническими данными: уменьшение показателей десинхроноза, степени патологичности, общей и патологической разбалансировки от 1,2 до 1,8 раз после лечения, прямо коррелировало с улучшением качества жизни с 60% до 80-90%, снижением количества общих и местных лучевых реакций на 34,4% и 25,6%, возрастанием количества полных регрессий на 39,3% в сравнении с контрольной группой (p<0,05).

8.  Комплементарный хронотерапевтический подход у больных злока-чественной лимфомой увеличил количество полных регрессий после лучевой терапии до 85,0±5,6%, что превышало аналогичный показатель контрольной группы на 39,3% (p<0,05). При этом 5-летняя общая выживаемость и медиана выживаемости составили 79,8±5,9% и 59,7±2,2 месяцев, превышая показатели контрольной группы на 23,2% и 5,2 месяцев (p<0,05).

Практические рекомендации

1.  При генерализованных формах злокачественных лимфом рекомендуется применять на первом этапе комплексного лечения системную лучевую терапию по методике субтотального облучения с оптимальным физико-технологическим и клинико-дозиметрическим обеспечением, которая является адекватной альтернативой химиотерапии.

2.  При рецидивах и рефрактерных формах злокачественных лимфом
рекомендуется применение локо-регионарного облучения в режиме динамического фракционирования с внутривенной радиосенсибилизацией препаратом АК-2123, что повышает непосредственную эффективность лучевой терапии и улучшает отдаленные результаты комплексного лечения.

3.  При проведении лучевой терапии у больных злокачественной лимфомой рекомендуется использование комплементарных средств – антиоксидантов, повышающих общую резистентность организма к токсическим проявлениям облучения, а также улучшающих непосредственные и отдаленные результаты комплексного лечения.

4.  Применение комплементарного хронотерапевтического подхода с учетом хронобиологических ритмов рекомендовано использовать у больных злокачественной лимфомой при проведении хронолучевой терапии в диурнальном ритме. Это дает возможность повысить непосредственную эффективность лечения без усиления токсических проявлений по сравнению с общепринятыми методами облучения.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1  Ажи­га­ли­ев Н. А., Ка­ра­ку­лов Р. К. До­са­ха­нов А. Х., . Оп­ти­ми­за­ция лу­че­вой те­ра­пии боль­ных лим­фо­гра­ну­ле­ма­то­зом // Тез. Всес. на­уч. конф.: "Стан­дар­ти­за­ция ме­то­дов лу­че­вой те­ра­пии". – Ле­нин­град, 1991.– С. 83-85.

2  Ка­ра­ку­лов Р. К., Ажи­га­ли­ев Н. А., , Аса­нов А. А., Гал­ки­на Л. В., Стам­ку­лов Т. Т., Ажи­га­ли­ев Е. Н. Ре­зуль­та­ты ком­би­ни­ро­ван­но­го ле­че­ния не­ход­жкин­ских лим­фом // Здра­во­охра­не­ние Ка­зах­ста­на. – 1996.-№9. – С.72-73.

3  Ажи­га­ли­ев Н. А., , Гал­ки­на Л. В., Зев­рие­ва ­тем­ная лу­че­вая те­ра­пия при ле­че­нии ге­не­ра­ли­зо­ван­ных и реф­рак­тер­ных фор­мах зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом // Тез. ма­тер. I съез­да он­ко­ло­гов стран СНГ. – Мо­ск­ва, 1996.–С. 588.

4  , Ажи­га­ли­ев Н. А. Оп­ти­ми­за­ция лу­че­вой те­ра­пии зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом пу­тем при­ме­не­ния сис­тем­ной лу­че­вой те­ра­пии // Вклад ко­рей­цев в нау­ку и тех­ни­ку Ка­зах­ста­на.: ма­те­р. ме­ж­д. на­уч.- прак­. кон­ф. – Ал­ма­ты, 1997.–С.404-407.

5  , Ажи­га­ли­ев Н. А., Гал­ки­на Л. В., Ин­тен­си­фи­ка­ция лу­че­вой те­ра­пии ге­не­ра­ли­зо­ван­ных и реф­рак­тер­ных форм зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом пу­тем при­ме­не­ния сис­тем­ной лу­че­вой те­ра­пии // Ак­ту­аль­ные про­бле­мы кли­ни­че­ской он­ко­ло­гии.: сб. на­уч. тр. ка­фед­ры он­ко­ло­гии ТГМУ с ме­ж­ду­на­род­ным уча­сти­ем. – Ду­шан­бе, 1997. – С. 73-75.

6  , Ажи­га­ли­ев ­ме­не­ние ра­дио­сен­си­би­ли­за­то­ра
АК-2123 при ре­ци­див­но-про­грес­си­рую­щих фор­мах зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом
// За­бо­ле­вае­мость зло­ка­че­ст­вен­ны­ми но­во­об­ра­зо­ва­ния­ми у жи­те­лей эко­ло­ги­че­ски не­бла­го­по­луч­ных рай­онов в Ка­зах­ста­не.: ма­те­р. кон­ф., по­св. 50-ле­тию ВКО он­ко­ло­ги­че­ско­го дис­пан­се­ра. – Усть-Ка­ме­но­горск, 1997. – С. 95-97.

7  Kim V. B., Agi­galiev N. A., Kanafi­anov G. S., Bal­muk­ha­nov S. B. Ra­dio­sen­si­bi­li­za­tion of Re­cur­rence-re­sis­tance forms Re­frac­tor of Ma­lig­nant Lym­pho­mas with AK-2123 // Sym­po­sium in Hy­per­ther­mia and Ra­dio­modi­fi­ers. – Cut­tack, Orissa, In­dia, 1997 – P.104-105.

8  , Ажи­га­ли­ев Н. А., До­са­ха­нов А. Х., Бал­му­ха­нов С. Б., Ка­нафь­я­нов Г. С. Ра­дио­сен­си­би­ли­за­ция при ре­ци­див­но-реф­рак­тер­ных фор­мах зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом пу­тем внут­ри­вен­но­го при­ме­не­ния АК-2123 // Ак­ту­аль­ные во­про­сы со­вре­мен­ной он­ко­ло­гии.: сб. на­уч. тр., по­св. па­мя­ти проф. А. И. Са­ен­ко. – Биш­кек, 1998. – С. 224-227.

9  Та­лае­ва Ш. Ж., , Ко­по­со­ва Р. П., Есель­бае­ва Г. О., Сейт­ка­зи­на ­че­ние кон­цен­тра­ции ра­дио­сен­си­би­ли­за­то­ра АК-2123 в кро­ви боль­ных ра­ком мо­лоч­ной же­ле­зы и зло­ка­че­ст­вен­ны­ми лим­фо­ма­ми // Ак­ту­аль­ные во­про­сы со­вре­мен­ной он­ко­ло­гии.: сб. на­уч. тр., по­св. па­мя­ти проф. А. И. Са­ен­ко. – Биш­кек, 1998. – С. 223-224.

10  , Ажи­га­ли­ев Н. А., Ма­да­ни И. М., Зев­рие­ва И. Ф., Ка­ра­ку­лов Р. К., Ну­ра­лие­ва У. А. Ин­тен­си­фи­ка­ция лу­че­вой те­ра­пии при ге­не­ра­ли­зо­ван­ных и реф­рак­тер­ных фор­мах зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом пу­тем при­ме­не­ния сис­тем­ной лу­че­вой те­ра­пии и ин­дук­то­ра ин­тер­фе­ро­на бак­те­ри­аль­но­го жид­ко­го
// Ак­ту­аль­ные во­про­сы со­вре­мен­ной он­ко­ло­гии.: сб. на­уч. тр., по­св. па­мя­ти проф. А. И. Са­ен­ко. – Биш­кек, 1998. – С. 220-222.

11  , Ажи­га­ли­ев Н. А., Ма­да­ни И. М. Пу­ти улуч­ше­ния ре­зуль­та­тов лу­че­вой те­ра­пии при ре­ци­див­ных и реф­рак­тер­ных фор­мах зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом пу­тем внут­ри­вен­ной ра­дио­сен­си­би­ли­за­ции АК-2123 // Сб. на­уч. тр., посв. 30-ле­тию Том­ско­го он­ко­ло­ги­че­ско­го цен­тра. – Томск, 29-30 ию­ня 1999. – С.102-104.

12  , Ма­да­ни И. М., Ажи­га­ли­ев Н. А., Зев­рие­ва И. Ф. Не­ко­то­рые тех­но­ло­ги­че­ские осо­бен­но­сти пред­лу­че­вой под­го­тов­ки при суб­то­таль­ном и круп­но­поль­ном об­лу­че­нии боль­ных зло­ка­че­ст­вен­ны­ми лим­фо­ма­ми //Сб. на­уч. тр., посв. 30-ле­тию Том­ско­го он­ко­ло­ги­че­ско­го цен­тра. – Томск, 29-30 ию­ня 1999. – С.105-107.

13  Ажи­га­ли­ев В. Б. По­втор­ная лу­че­вая те­ра­пия у боль­ных с ре­ци­ди­ва­ми зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом с внут­ри­вен­ным при­ме­не­ни­ем ра­дио­сен­си­би­ли­за­то­ра АК-2123 // Ак­ту­аль­ные во­про­сы он­ко­ло­гии и ра­дио­ло­гии.: сб. на­уч. тр., на­уч.-прак. кон­ф., посв. 40-ле­тию Кыр­гыз­ско­го НИИОиР. – Бишкек, 1999. – С.175-177.

14  Ажи­га­ли­ев Н. А., Ма­да­ни сис­тем­ной лу­че­вой те­ра­пии в ком­плекс­ном ле­че­нии реф­рак­тер­ных и ге­не­ра­ли­зо­ван­ных форм зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом // Ак­ту­аль­ные во­про­сы он­ко­ло­гии и ра­дио­ло­гии.: сб. на­уч. тр., на­уч.-прак. кон­ф., посв. 40-ле­тию Кыр­гыз­ско­го НИИОиР. – Бишкек, 1999. – С.246-250.

15  , Ажи­га­ли­ев Н. А. Оп­ти­ми­за­ция лу­че­вой те­ра­пии при ре­ци­див­ных и реф­рак­тер­ных фор­мах зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом пу­тем внут­ри­вен­ной ра­дио­сен­си­би­ли­за­ции АК-2123 // Но­вые под­хо­ды в ди­аг­но­сти­ке и ле­че­нии он­ко­ло­ги­че­ских боль­ных.: сб. науч. тр., посв. 80-ле­тию проф. ­ма­но­ва. –Ал­ма­ты, 1999. – С. 137-139.

16  Ажи­га­ли­ев Н. А., , Ма­да­ни И. М., Ка­ра­ку­лов Р. К., Аса­нов А. А., Ну­ра­лие­ва ­ка эф­фек­тив­но­сти сис­тем­ной лу­че­вой те­ра­пии при ге­не­ра­ли­зо­ван­ных и реф­рак­тер­ных фор­мах зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом // Но­вые под­хо­ды в ди­аг­но­сти­ке и ле­че­нии он­ко­ло­ги­че­ских боль­ных.: сб. науч. тр., посв. 80-ле­тию проф. ­ма­но­ва. – Ал­ма­ты, 1999. – С.87-89.

17  , Ажи­га­ли­ев Н. А., Ма­да­ни И. М., Зев­рие­ва ­но­ло­ги­че­ские осо­бен­но­сти пред­лу­че­вой под­го­тов­ки при суб­то­таль­ном и круп­но­поль­ном об­лу­че­нии боль­ных зло­ка­че­ст­вен­ны­ми лим­фо­ма­ми // Но­вые под­хо­ды в ди­аг­но­сти­ке и ле­че­нии он­ко­ло­ги­че­ских боль­ных.: сб. науч. тр., посв. 80-ле­тию проф. ­ма­но­ва. – Ал­ма­ты, 1999. – С.139-141.

18  Ажи­га­ли­ев Н. А., , Ма­да­ни И. М., Ка­ра­ку­лов Р. К., Аса­нов А. А., Зев­рие­ва И. Ф. Пу­ти со­вер­шен­ст­во­ва­ния лу­че­вой те­ра­пии генерализован-ных и рецидивно-рефрактерных форм зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом // Актуальные вопросы современной онкологии.: матер. на­уч.-прак. семинара. – Алматы-Астана, 10 сен­тяб­ря, 1999. – С. 85-93.

19  , Ажи­га­ли­ев Н. А. Вы­бор оп­ти­маль­но­го ре­жи­ма фрак­цио­ни­ро­ва­ния до­зы при при­ме­не­нии сис­тем­ной лу­че­вой те­ра­пии у боль­ных с ге­не­ра­ли­зо­ван­ны­ми хи­мио-гор­мо­но­ре­зи­стент­ны­ми фор­ма­ми зло­ка­че­ст­вен­ных но­во­об­ра­зо­ва­ний // Ре­гио­наль­ные про­бле­мы ока­за­ния он­ко­ло­ги­че­ской по­мо­щи
на­се­ле­нию в Рес­пуб­ли­ке Ка­зах­стан.: мат. на­уч.-прак. кон­ф. – Шым­кент, 2000. – С. 41-42.

20  Бал­му­ха­нов С. Б., , Ка­нафь­я­нов ан­ти­ок­си­дан­тов в лу­че­вой те­ра­пии зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом // Ре­гио­наль­ные про­бле­мы ока­за­ния он­ко­ло­ги­че­ской по­мо­щи на­се­ле­нию в Рес­пуб­ли­ке Ка­зах­стан.: мат. на­уч.- прак. кон­ф. – Шым­кент, 2000. – С. 39-40.

21  , Ажи­га­ли­ев Н. А. Ис­поль­зо­ва­ние ра­дио­сен­си­би­ли­за­то­ра АК-2123 при по­втор­ной лу­че­вой те­ра­пии у боль­ных с ре­ци­див­но-реф­рак­тер­ны­ми фор­ма­ми зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом // Те­з. II съез­да он­ко­ло­гов СНГ. – Ки­ев, 2000. – 1279.

22  , Ажи­га­ли­ев Н. А., Ма­да­ни ­тем­ная лу­че­вая те­ра­пия в ком­плекс­ной те­ра­пии реф­рак­тер­ных и ге­не­ра­ли­зо­ван­ных форм зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом // Те­зи­сы II съез­да он­ко­ло­гов СНГ. – Ки­ев, 2000. – 1278.

23  Kim V., Ma­dani I. M. Systemic Radiation Therapy (SRT) in Com­plex Treat­ment of Gen­er­al­ized Non-Hodg­kin's Lym­phoma (NHL) and Hodg­kin's Dis­ease (HD) // Radiotherapy & Oncology. – 2000.-Vol.56, Supp.1-19-th An­nual ES­TRO Meet­ing Is­tan­bul, 20-23 Sep­tem­ber 2000. – 282.

24  Ажи­га­ли­ев Н. А., , Ма­да­ни И. М., Ка­ра­ку­лов Р. К., До­са­ха­нов А. Х., Ка­зым­бе­тов П. К., Аса­нов А. А., Гал­ки­на Л. В., Ес­пае­ва Р. Пу­ти по­вы­ше­ния эф­фек­тив­но­сти лу­че­вой те­ра­пии в ком­плекс­ном ле­че­нии зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом // Рак – про­бле­ма XXI ве­ка.: мат. на­уч. кон­ф. – Ал­ма­ты, 2000. – С.304-308.

25  Бал­му­ха­нов С. Б., , Ка­нафь­я­нов Г. С., Ажи­га­ли­ев ­ме­не­ние ан­ти­ок­си­дан­тов в лу­че­вой те­ра­пии зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом // Рак – про­бле­ма XXI ве­ка.: мат. на­уч. кон­ф. – Ал­ма­ты, 2000. – С. 296-300.

26  Ким ­ни­че­ский опыт при­ме­не­ния суб­то­таль­но­го об­лу­че­ния в ле­че­нии ге­не­ра­ли­зо­ван­ных и реф­рак­тер­ных форм зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом
// Ме­ди­ци­на и эко­ло­гия. – Ка­ра­ган­да, 2001.-№2. – С.39-42.

27  Ан­ти­ок­си­дан­ты – спо­соб про­фи­лак­ти­ки лу­че­вых ре­ак­ций и ос­лож­не­ний при лу­че­вой те­ра­пии зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом // Ме­ди­ци­на и эко­ло­гия. – Ка­ра­ган­да, 2001.-№3.– С.35-37

28  Лу­че­вая те­ра­пия при ре­ци­ди­вах и ре­зи­стент­ных фор­мах зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом // Ме­ди­ци­на и эко­ло­гия. – Ка­ра­ган­да, 2001.– №3. – С.38-40.

29  Мус­та­фи­на Р. Х., , Сан­ды­ба­ев М. Н., Ка­нафь­я­нов Г. С., Ай­нек­бае­ва Д. М., Бал­му­ха­нов ­ние ком­плек­са ан­ти­ок­сид­ных со­еди­не­ний на ме­та­бо­лизм ма­ло­но­во­го ди­аль­де­ги­да (МДА) у боль­ных зло­ка­че­ст­вен­ны­ми опу­хо­ля­ми // Ма­те­р. IV съез­да он­ко­ло­гов, рент­ге­но­ло­гов и ра­дио­ло­гов Рес­пуб­ли­ки Ка­зах­стан. – Алматы, 13-14 сен­тяб­ря 2001.– С.224-227.

30  Бал­му­ха­нов С. Б., , Ка­нафь­я­нов Г. С., Мус­та­фи­на Р. Х., Ажи­га­ли­ев ис­поль­зо­ва­ния ан­ти­ок­си­дан­тов в лу­че­вой те­ра­пии зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом // Ма­те­р. IV съез­да он­ко­ло­гов, рент­ге­но­ло­гов и ра­дио­ло­гов Рес­пуб­ли­ки Ка­зах­стан. – Алматы,13–14 сен­тяб­ря 2001.– С.360-362.

31  , Ва­силь­е­ва Г. С., Гон­ча­ро­ва Т. Г., Ефи­мов М. Л., Ажи­га­ли­ев ­но­те­ра­пев­ти­че­ский под­ход в лу­че­вой те­ра­пии зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом // Ма­те­р. IV съез­да он­ко­ло­гов, рент­ге­но­ло­гов и ра­дио­ло­гов Рес­пуб­ли­ки Ка­зах­стан. – Алматы, 13-14 сен­тяб­ря 2001. – С.135-137.

32  , Сан­ды­ба­ев М. Н., Ка­нафь­я­нов Г. С., Ажи­га­ли­ев Н. А., Бал­му­ха­нов С. Б. По­вы­ше­ние эф­фек­тив­но­сти те­ра­пии зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом с по­мо­щью ком­плек­са ан­ти­ок­сид­ных со­еди­не­ний // Ме­ди­ци­на. – 2001. – №4. – С.72-74.

33  Бал­му­ха­нов С. Б., , Ка­нафь­я­нов Г. С., Ажи­га­ли­ев Н. А. Эф­фек­тив­ность ан­ти­ок­си­дант­ной те­ра­пии в ком­плекс­ном ле­че­нии зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом // Ме­ди­цин­ский жур­нал Ка­зах­ста­на. – Ал­ма­ты, 2001. – №1 (10). – С. 11-15.

34  Ким Н. А., Мадани возможности и пути совершенствования лучевой терапии в комплексном лечении злокачест-венных лимфом // Ме­ди­цин­ский жур­нал Ка­зах­ста­на – Ал­ма­ты, 2001. – №1 (10).–С. 95-99.

35  Kim V., Ma­dani I. Subtotal Body Irradiation of Malignant Lymphoma
// Advances in Oncology.: The 1-st con­fer­ence of young sci­en­tist. – Al­maty., April 12, 2002. – P.46-47.

36  Kim V., Ma­dani I. Biorhythm based Systemic Radiation Therapy Malignant Lymphoma // Advances in Oncology.: The 1-st con­fer­ence of young sci­en­tist. – Al­maty., April 12, 2002. – P.45-46.

37  , , Каракулов направления в развитии лучевой терапии злокачественных лимфом за последние 10 лет в Республике Казахстан // Онкология и Радиология Казахстана. – Алматы, 2002. – №1. – С.82-86.

38  Balmukhanov S., Kim V., Sandibaev M., Stamkoolov T., Talaeva S., Mokhambetova G., Filippenko V., Balmukhanov T., Kanaphianov G. Antioxidative Compounds in Radiation Therapy of Malignant Tumors // Онкология и Радиология Казахстана. – Алматы, 2002. – №1. – С.106-117.

39  , Ка­ра­ку­лов Р. К., Ра­ма­за­но­ва Р. М., Ма­да­ни И. М., Ажи­га­ли­ев Н. А. Со­вер­шен­ст­во­ва­ние ме­то­дов лу­че­вой те­ра­пии зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом за по­след­ние 10 лет в Рес­пуб­ли­ке Ка­зах­стан // Ак­ту­аль­ные во­про­сы ге­ма­то­ло­гии, транс­фу­зио­ло­гии и внут­рен­ней ме­ди­ци­ны.: матер. Рес­п. на­уч.-прак­. кон­ф. – Ка­ра­ган­ды, 2002. – С.252-256.

40  , Ка­ра­ку­лов Р. К., Ажи­га­ли­ев Н. А. Со­вре­мен­ная хи­мио-лу­че­вая те­ра­пия при ге­не­ра­ли­зо­ван­ных и реф­рак­тер­ных фор­мах зло­ка­че­ст­вен­ных лим­фом // Со­вре­мен­ные воз­мож­но­сти хи­мио­те­ра­пии зло­ка­че­ст­вен­ных но­во­об­ра­зо­ва­ний (со­лид­ных опу­хо­лей и ге­мо­бла­сто­зов).: ма­те­р. Рес­п. на­уч.-прак. се­ми­на­ра. – Ал­ма­ты, 28 мая 2002. – С.57-62.

41  Ким терапия злокачественных лимфом // Обеспечение качества в лучевой терапии.: матер. Респ. прак. конф. – Алматы, 2002. –
С.457-466.

42  Б, Ажи­га­ли­ев Н. А., Ка­нафь­я­нов Г. С., Мус­та­фи­на Р. Х., Бал­му­ха­нов антиоксидантной терапии в профилактике лучевых реакций и осложнений при лучевой терапии злокачественных лимфом
// Современные аспекты онкологии и радиологии.: сб. науч. тр., посв. 80-летию акад. НАН РК . – Алматы, 2002. – С.202-206.

43  Б, Ажи­га­ли­ев Н. А., Ка­нафь­я­нов Г. С., Мус­та­фи­на Р. Х., Бал­му­ха­нов антиоксидных соединений в качестве адъюванта терапии злокачественных лимфом // Современные аспекты онкологии и радиологии.: сб. науч. тр., посв. 80-летию акад. НАН РК . – Алматы, 2002.– С.192-195.

44  , , Балмуханов комплекса антиоксидных соединений на обмен белков у больных со злокачественными лимфомами при лучевой терапии
// Современные аспекты онкологии и радиологии.: сб. науч. тр., посв. 80-летию акад. НАН РК . – Алматы, 2002. – С.236-240.

45  , , Васильева хронотерапии в повышении эффективности лучевого лечения генерализованных химиогормонорезистентных форм злокачественных новообразований // Вестник КазНМУ. – 2003.-№4 (22). – С.72-77.

46  , Арзыкулов технологии в лучевой терапии злокачественных лимфом // Актуальные проблемы онкологии.: матер. межд. науч.-прак. конф. – Алматы, 15-16 октября 2003. – С.230-234.

47  Ким антиоксидантов в качестве адъюванта лучевой тера-пии злокачественных лимфом // Фарм. бюллетень. – 2003. – №10 (92). –
С.19-21.

48  , Ким АК-2123 в повышении эффективности лучевой терапии рецидивов и рефрактерных форм злокачес-твенных лимфом // Медицинский журнал Казахстана. – 2003. – №2-3.– С.33-36.

49  Ким десинхронозных нарушений организма в диагностике и лучевой терапии злокачественных лимфом // Медицинский журнал Казахстана. – 2003. – №2-3. – С.85-89.

50  Ким подходы в лечении рецидивно-резистентных форм злокачественных лимфом // Медицина. – 2003. – №6. – С.97-99.

51  Ким технологии в комплексном лечении злокачественных лимфом // Вестник КазНМУ. – 2004.–№3 (25). –С.118-123.

52  Ким лучевой терапии в комплексном лечении злокачественных лимфом // Современные возможности клинической онкологии.: матер. Респ. науч.-прак. семинара. – Астана, 14-15 октября 2004. – Алматы, 2004. – С.259-262.

53  Ким возможности в лучевой терапии злокачественных лимфом // Научные приоритеты и новые технологии в XXI веке.: матер. II межд. конф. – Алматы, 8-10 сентября, 2004.– С.175-176.

54  Ким методик лучевой терапии в комплексном лечении злокачественных лимфом // Онкология и Радиология Казахстана. – Алматы, 2004. – № 3 (9). – С.71-76.

55  Ким терапия злокачественных лимфом // Мат. III конгресса онкологов закавказских государств. – Ереван, 22-24 сентября 2004. – С.127-128.

56  , , и др. 40-летний опыт использования электронного и тормозного излучения медицинских ускорителей в комплексном лечении злокачественных опухолей в Республике Казахстан // Современные возможности радиационной онкологии.: матер. межд. научн.-практ. конф. - Алматы, 2006, 7-8 сентября. - С. 143-147.

57  , Ким роль предлучевой подготовки в лучевом лечении онкологических больных // Современные возможности радиационной онкологии. Матер. межд. научн.-практ. конф. - Алматы, 2006,
7-8 сентября. - С. 155-159.

58  Kim V. В Modern ability and ways of perfection of radiotherapy in complex treatment of malignant lymphomas // The III International Scientific Conference "Modern tendencies of development of science in central Asia". – Almaty, September 28-29, 2007. – Р. 207-208.

59  Ким комплементарной терапии антиоксидантами в повышении эффективности комплексного лечения злокачественных лимфом
// Фармация Казахстана. – 2010. – №2 (105). – С.26-29.

60  Ким хронотерапевтический подход в комплексном лечении злокачественных лимфом // Медицина. – 2010. - №1 (91). – С. 16-19.

61  Ким и комплементарная терапия в современных программах комплексного лечения злокачественных лимфом // Consilium. – 2010. – №1 (25). – С.32-26.

62  Предварительный патент РК № 000 от 01.01.2001. "Способ лечения рецидивов и резистентных форм злокачественных лимфом".

63  Предварительный патент РК № 000 от 01.01.2001. "Способ лечения генерализованных форм злокачественных лимфом".

64  Предварительный патент РК № 000 от 01.01.2001. "Способ лечения злокачественных лимфом".

65  Предварительный патент РК № 000 от 01.01.2001. "Способ лечения генерализованных гормоно-резистентных форм злокачественных новообразований".

Қатерлі лимфоманы емдеудің сәулелі және комплементарлы терапиясына алдыңғы қатарлы көзқарас

14.00.19 – Сәулелі диагностика, сәулелі терапия

14.00.14 – Онкология

мамандықтары бойынша медицина ғылымдарының докторы ғылыми атағына іздену диссертациясы

Тұжырымдама

Қатерлі лимфомаға (ҚЛ) шалдыққан 403 науқасты бақылауға алынған клиникалық зерттеу оларды рандомизация әдісімен екі сынақ тобына бөліп, 4 бағдарламалық хаттамаға сәйкес жүргізілді. I хаттама – жүйелі сәулелі терапия 41 науқасқа және қалыпты химия – және сәулелі терапия ҚЛ-ның генерализацияланған нысанына шалдыққан 70 науқасқа пайдалану. II хаттама – 49 науқасты тамырішілік АК-2123 радиосенсибилизациялы локо-регионарлық сәулемен шарпу және осыған ұқсас ҚЛ-ның рецидивті және рефрактерлі нысандарына шалдыққан 45 науқасты АК-2123-сіз сәулемен шарпу. III хаттама - комплементарлы оксидантқа қарсы терапия аясында 85 науқасты сәулемен емдеу және ҚЛ-ға шалдыққан 71 науқасты қалыпты сәулелі терапиямен емдеу. IV хаттама – хроносәулелі комплементарлық терапия 40 науқасқа және ҚЛ-ға шалдыққан 35 науқасты дәстүрлі сәулемен шарпу.

Аталған барлық топтар негізгі клиникалық белгілері бойынша бір біріне ұқсас болды.

Зерттеу мақсаты – қатерлі лимфомаға шалдыққан науқастарды кешенді емдеудің тиімділігін арттыру.

Жүйелі сәулелі терапияның тікелей жоғары тиімділігін дәлелдеуде науқастардың 92,7±6,4 пайызында, ал толық регрессия кезінде науқастардың 53,7±7,7 пайызында обьективті әсерге қол жеткіздік. Бұл жағдай бақылау тобының осыған ұқсас көрсеткіштерінен жалпы және жергілікті уыттық реакция саны ұлғаймастан, 36,9 және 34,8 пайызға артық болды. Сонымен қатар жалпы 5 жылдық өмірдің аман қалу көрсеткіші 73,2±6,8% болып, бақылау тобы көрсеткішінен 31,0% (p<0,05) артық болды.

ҚЛ-ға шалдыққан науқастардың қаны мен лимфа түйініндегі АК-2123 радиосенсибилизаторының фармакокинетикасын зерттеу тамырішілік енгізген кездегі оның максималдық шоғырлануы алғашқы 10-20 минуттарда сақталғандығын көрсеткен (қанда 30,6±1,0-ден 28,5±0,8 мкг/л-ге дейін; лимфа түйіндерінде 28,8±1,0-ден 29,1±0,9 мкг/л-ге дейін) және осы мерзімдік аралық сәулемен шарпу сеанстарын өткізуге қолайлы болып табылады. Ал ҚЛ-ның рецидивті және рефрактерлі нысандарына шалдыққан науқастарды тамырішілік АК-2123 радиосенсибилизациялы локо-регионарлық сәулемен шарпу әдісі емдеудің тікелей тиімділігін 98,0±2,0 пайызға дейін көтерді (толық регрессияның 83,7±5,2% кезінде). Бұл бақылау топ көрсеткішінен 26,9% және 50,4% артық. Бұл жерде бақылау топ көрсеткішінен 24,0% асып, жалпы 5 жылдық өмірдің аман қалу көрсеткіші 79,6±5,9 пайызды құрады.

Сәулелі терапияның комплементарлық құралы ретінде антиоксиданттарды қолдану бақылау тобымен салыстырғанда жалпы әсер мен толық регрессияның көрсеткіштерін 12,7% және 33,5% көтеріп, жалпы 5 жылдық өмірдің аман қалу көрсеткішін 20,3% өсірді. Ал оларды сәулелі терапияда қолдану гемопоэзға оң әсерін тигізді. Бұл оң әсер сәулемен шарпу үрдісінде эритроциттер, гемоглобин, лейкоциттер көрсеткіштерінің қалыпты тұрақтылығымен сипатталады. Сонымен бірге жалпы және жергілікті сәулелік реакцияның саны негізгі топта 10-40% аз болды. Бұл жағдай науқастардың өмір сапасын бұрынғы деңгейде немесе орта есеппен алғанда тіпті 10% жақсартуға мүмкіндік берді.

Антиоксиданттарды қолдану бұзылған биохимиялық үрдістер қатарын қалыпқа келтіруге ықпалын тигізді: липидтердің перекисьтік қышқылдануының эндотоксиндік өнімдерін 2 еседен астам төмендете отырып үрдістерін реттеу, бауырдың альбуминсинтетикалық қызметін қалпына келтіру, аммиак өнімдерімен ағзаның улануын төмендету, қайта аминдеу ферметтерінің белсенділігін тиімділендіру, қалыпты тіндердегі деструктивтік үрдістерді төмендету.

ҚЛ-ға шалдыққан науқастарды хронобиологиялық зерттеу жалпы және патологиялық тепе-теңдік бойынша сау адамдар деңгейінен 2 есе артық десинхроноздың жоғары деңгейін көрсетті. Хроноакупунктурлық көрсеткіштер мен клиникалық деректер арасындағы тәуелділік анықталды: емдеуден соң десинхроноз көрсеткіштерінің, патологиялықтың, жалпы және патологиялық тепе-теңдіктің 1,2-ден 1,8 дейін төмендеуі, өмір сүру сапасы көрсеткіштерінің 80-90%-ға дейін тікелей корреляциясы, жалпы және жергілікті сәулелік реакциясының 34,4% бен 25,6%-ға төмендеуі, бақылау тобымен салыстырғанда толық регрессия санының 39,3% өсуі. Бұл жерде толық регрессия саны 85,0±5,6% болып, бақылау тобының осыған ұқсас көрсеткішінен 39,3% артық түсті. Ал бақылау топтың ұқсас көрсеткішінен 23,2% асып, жалпы 5 жылдық өмірдің аман қалу көрсеткіші 79,8% пайызды құрады.

Kim Victor Borisovich

Current Approaches to Radiation and ComplementaryTherapy

of Malignant Lymphomas

Thesis for the degree of Doctor of Medical Sciences on specialties:

14.00.19 – Radiodiagnosis, Radiotherapy

14.00.14 – Oncology

Summary

Controlled clinical study was conducted on 403 patients with malignant lymphoma (ML) according to 4 program protocols, where patients were randomly allocated into two groups of subjects. Protocol I – using systemic radiotherapy in 41 patients and standard chemo - and radiotherapy in 70 patients with generalized form of ML. Protocol II – loco-regional irradiation with intravenous radiosensitization by AK-2123 in 49 patients and similar exposure without AK-2123 in 45 patients with recurrent and refractory forms of ML. Protocol III – radiation therapy in 85 patients on a background of complementary antioxidant therapy and standard radiation therapy in 71 patients with ML. Protocol IV – chronobeam complementary therapy in 40 patients and traditional radiation in 35 patients with ML.

All subject groups were comparable with each other on the main clinical signs.

The aim of the study is to increase the efficiency of complex treatment of patients with malignant lymphoma.

High immediate efficiency of systemic radiation therapy has been established by us, in this case the objective effect was achieved in 92,7±6,4% of patients, with complete regression in 53,7±7,7% of patients, and it was higher than similar indices of the control group for 36,9% and 34,8% without increasing the number of general and local toxic reactions. At the same time, the overall 5-year survival was 73,2±6,8%, which exceeded the index of the control group for 31,0% (p<0,05).

Study on pharmacokinetics of radiosensitizer AK-2123 in blood and lymph nodes of patients with ML showed that, when it is intravenously, the maximum concentration was maintained during the first 10-20 minutes after administration (from 30,6±1,0 to 28,5±0,8 µg/l in blood and from 28,8±1,0 to 29,1±0,9 µg/l in lymph nodes), and this time period is the best for the irradiation. And the method itself, method of loco-regional irradiation with intravenous radiosensitization by AK-2123 in patients with recurrent and refractory forms of ML, increased the immediate effectiveness of treatment up to 98,0±2,0 (at 83,7±5,2 of complete regressions), that exceeded indices of control group for 26,9% and 50,4%. At the same time, the overall 5-year survival was 79,6 ± 5,9%, significantly exceeding the index of the control group for 24,0%.

The use of antioxidants, as a complementary means of radiation therapy, improved indicators of the overall effect and the complete regression compared with the control group for 12,7% and 33,5%, it was confirmed by an increase in the overall 5-year survival rate of 20,3%. And their use in radiation therapy had a positive effect on hematopoiesis, which was expressed in stable, sustainable indices of red blood cells, hemoglobin, white blood cells in the process of irradiation. At the same time the number of general and local radioreactions was significantly less in the main group by 10-40%, it allowed to maintain the quality of life of patients on the same level or even improve it, in average of 10%.

The use of antioxidants contributed to the normalization of certain disturbed biochemical processes: correction of oxidative processes with reduction of endotoxic products of lipid peroxidation in more than 2 times, recovery of albumin-synthesizing function of liver, reducing intoxication of organism by ammonia products, optimization of transamination enzymes’ activities, reducing the destructive processes in normal tissues.

Chronobiological study of patients with ML revealed a high degree of desynchronosis, exceeding the level of healthy people on general and pathological unbalance for more than 2 times. A relationship between chronoacupuncture indices and clinical data was revealed: the reduction of indices of desynchronosis, the degree of morbidness, general and pathological imbalance from 1,2 to 1,8 times after treatment, directly correlated with improvement of quality of life of patients up to 80-90%; reducing general and local radiation reaction for 34,4% and 25,6%; increasing the number of complete regressions of 39,3% compared with the control group. At the same time, the number of complete regressions was 85,0±5,6%, which exceeded the similar index of the control group for 39,3%. A 5-year overall survival was 79,8%, certainly more than the similar index of the control group for 23,2%.