Обоснование лечебной тактики при неходжкинских лимфомах

Обоснование лечебной тактики при неходжкинских лимфомах

Кафедра онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина, РАМН, РМА ПО, Москва

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - это гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных опухолей, отличающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответ)' на терапию и прогнозу. Традиционно в нашей стране для определения этой патологии использовался предложенный Р. Вирховым в середине XIX века термин "лимфосаркомы", являющийся синонимом термина "неходжкинские лимфомы".
Для лечения НХЛ применяются все виды противоопухолевой терапии. Основными факторами, влияющими на выбор терапевтической тактики, являются: морфологический вариант опухоли, распространенность процесса (клиническая стадия - I-II или III-IV), первичная или преимущественная локализация опухолевого поражения, факторы прогноза.
Последнее десятилетие является этапом уточнения всех характеристик неходжкинских лимфом на основе достижений современной онкогематологии.
Выделение различных вариантов НХЛ, основанное изначально только на морфологических особенностях опухолей, в настоящее время базируется на иммунофенотипических характеристиках опухолевых клеток и является комплексным, учитывающим клиническую картину и другие биологические особенности.
Это нашло отражение в изменении классификаций НХЛ: REAL (1994 г.), ВОЗ (1999 г.).
Точное определение морфоиммунологического варианта опухоли в соответствии с современными требованиями необходимо клиницисту для определения лечебной тактики.
Пятилетняя выживаемость при НХЛ широко варьирует в зависимости от морфологического варианта: при В-клеточных лимфомах маргинальной зоны, MALT, фолликулярных она превышает 70%, что трактуется как хороший прогноз, тогда как при Т-лимфобластных, периферических Т-клеточных НХЛ этот показатель ниже 30% .
Кроме того, опухоли весьма разнообразны по прогнозу: к благоприятным вариантам (5-летняя выживаемость выше 60%) относятся первичные НХЛ желудочно-кишечного тракта, кольца Пирогова-Вальдейера, орбиты, слюнных желез, легких; в противоположность этому высокой злокачественностью течения отличаются первичные лимфомы яичка и яичников, костей, молочной железы, ЦНС.
На основании тщательного изучения всех проявлений НХЛ было установлено, что наиболее значимыми факторами неблагоприятного прогноза являются: возраст старше 60 лет, повышение уровня ЛДГ, общее состояние больного, соответствующее 2-4 степени (ECOG), III-IV стадия болезни, наличие более одного экстраподального очага поражения, вовлечение костного мозга. Это было положено в основу Международного прогностического индекса - МНИ.
На основании количества имеющихся неблагоприятных факторов прогноза выделяют 4 степени риска раннего прогрессирования болезни:
• низкая - отсутствие или присутствие лишь одного неблагоприятного признака,
• низкая/промежуточная - наличие 2 факторов,
• промежуточная/высокая - наличие 3 факторов,
• высокая - наличие 4 факторов.
Наличие двух и более факторов отчетливо отрицательно сказывается на прогнозе заболевания независимо от морфологического варианта опухоли. Именно это в определенной мере и объясняет условность принятого разделения НХЛ по стсч iei га злокачественности, так как прогноз существенно изменяется внутри одного варианта опухоли в зависимости от степени риска (например, при диффузной крупноклеточной В-клеточной НХЛ 5-летняя выживаемость при низкой степени риска равна 72%. а при высокой - 22%. значительно отличаясь от усредненного показа%).
Убедительно продемонстрировано влияние на 5-летнюю выживаемость неблагоприятных факторов прогноза, отрицательное значение которых отмечается при всех морфологических вариантах НХЛ (табл. 1). Эта зависимость прослеживается и при оценке эффективности лечения (табл. 2).

Таблица 1. Пятилетняя выживаемость при разных вариантах НХЛ (REAL) в зависимости от факторов прогноза (Coiffier, 1998)

Вариант НХЛ	Все больные (%)	Степень риска раннего прогрессиро ния
		низкая	высокая
Фолликулярная	75	83	12
Маргинальной зоны	70	90	52
Мантийной зоны	29	58	12
Диффузная крупноклеточная В-клеточная	45	72	22
Периферическая Т-клеточная	26	64	15
Анапластическая крупноклеточная	77	80	77

Таблица 2. Влияние факторов прогноза на эффективность CHOP

Показатель	Частота ПР
ЛДГ
норма	58
повышение >2 раза	27
Возраст
<40 лет	65
>60 лет	37

Снижение результативности терапии отмечено и при дополнительных факторах прогноза: высокий уровень экспрессии уровня Всl-2 уменьшает частоту 5-летних ПР с 68 до 45%.
Определение группы риска не является в настоящее время стандартным критерием для выбора терапии, но предполагает возможность се интенсификации на всех этапах развития болезни. Разделение всех морфологических вариантов по степени злокачественности остается обоснованным требованием клиницистов.
Опухоли низкой степени злокачественности характеризуются медленным прогрессированием, длительной выживаемостью (годы), умеренной чувствительностью к химиотерапии и отсутствием возможности излечения при использовании стандартной химиотерапии.
Высокоагрессивные лимфомы быстро прогрессируют, выживаемость составляет лишь месяцы, они умеренно - и высокочувствительны к химиотерапии и мотуг быть излечены стандартными методами химиотерапии. Однако внутри этой группы НХЛ выявляются весьма значимые различия в продолжительности жизни: 5-летняя выживаемость колеблется от 78% при анапластической крупноклеточной лнмфоме до 14% при лимфоме зоны мантии, в то время как при диффузной В-крупноклеточной лимфоме и III степени фолликулярной лимфомы этот показатель равен 38% и 68%. (соответственно).
Нхл
Irrternation Working Group to Standardize Response Criteria in NHL

1999

Зависимость показателя общей эффективности и полной ремиссии от разных критериев оценки эффекта

Уменьшение размеров лимфоузлов	Частота ПР,%	Общая эффективность,%
Ј1,0 ґ1,0 см	6	48
Ј1,5 ґ1,5 см	18	48
Ј 2,0 ґ 2,5 см	28	48

Intel-nation Working Group toStandardize Response Criteria in NHL BrueeCheson, 1999

Таблица 4. Критерии эффективности при НХЛ

1. Полная ремиссия - CR
2. Полная ремиссия/недоказанная - CRu (unconfirmed)
3. Частичная ремиссия - PR
4. Стабилизация - SD
5. Рецидив - RD
6. Прогрессирование - PD

Intel-nation Working Group to Standardize Response Criteria in NHL 1999

Таблица 5. Полная ремиссия - CR

1. Отсутствие проявлений болезни (клинически и поданным обследования).
2. Отсутствие обусловленных болезнью симптомов, нормализация уровня ЛДГ.
3. Сокращение размеров л/узлов и конгломератов л/у до "нормальных" размеров: при исходных размерах >1,5 см сокращение Ј1,5 см >1,1-1,5 см сокращение Ј1,0 см (или >75% общей массы).
4. Уменьшение размеров всех ранее увеличенных органов.
5. "Нормализация" костного мозга при повторном исследовании биоптата/аспирата, полученного из той же точки.

Таблица 6. Полная ремиссия/недоказанная CRu (uncomfirmed)

- Отсутствие признаков болезни, определяемых клинически и объективными методами обследования.
- Резидуальные лимфоузлы размерами 1,5 см в максимальном диаметре должны быть результатом регрессии более чем на 75%.
- Конгломераты лимфоузлов должны сократиться более чем на 75% (сокращение объема опухолевой массы).
-Данные исследования костного мозга интерпретируются как "неопределенные" ("indeterminate").
Internation Working Group to Standardize Response Criteria in NHL 1999

Таблица 7. Частичная ремиссия

1. >50% уменьшение общей массы шести наиболее увеличенных л/узлов и конгломератов л/узлов.
2. Отсутствие увеличения размеров других л/узлов, печени, селезенки.
3. Уменьшение л/узлов ворот печени и селезенки не менее чем на 50%.
4. Отсутствие появления новых проявлений болезни.

НХЛ

Таблица 8. Зависимость показателя 5-летней выживаемости от эффективности терапии

Вариант НХЛ
Эффективность терапии,%
Агрессивные НХЛ Индолентные НХЛ

Продолжительность жизни больных НХЛ высокой степени злокачественности находится в прямой зависимости от результатов лечения: 5-летняя выживаемость при достижении полной ремиссии составляет 50%, в то время как при частичной ремиссии она равна лишь 15%. Это обусловливает необходимость проведения активной интенсивной терапии при НХЛ высокой степени злокачественности сразу с момента установления диагноза с целью достижения максимального эффекта - полной ремиссии (ПР). При лимфомах низкой степени злокачественности менее выражена зависимость продолжительности жизни от эффективности лечения: 5-летняя выживаемость превышает 80%, независимо от достижения полных или частичных ремиссий.
Многолетний опыт и глубокое изучение всех проявлений болезни позволили онкогсматологам выделить основные факторы, определяющие выбор лечебной тактики: распространенность (стадия): I-II vs III-IV; морфологический вариант; локализация первичного очага - клинический вариант болезни; факторы прогноза; этап болезни (I линия терапии, рецидив и т. д.).
Однако ключевым моментом является правильная оценка эффективности терапии. Выработке адекватных обновленных критериев оценки была посвящена работа Международной рабочей группы по стандартизации критериев ответа при неходжкинских лимфомах. Основной клинической сложностью является трактовка понятия "нормального размера" лимфатического узла - принятие за норму разных размеров лимфатического узла влияет на оценку результатов терапии: при равной общей эффективности может существенно изменяться частота (ПР) (табл. 3).
Были узаконены требования к определению размеров лимфоузлов и их конгломератов: стандартом должно стать определение размера лимфоузла по наибольшему поперечному диаметру-greates transverse diameter (GTD); определение объема опухолевых конгломератов по произведению наибольших диаметров - the sum of the products of the greates diameters (SPD).
Основываясь на анализе многочисленных наблюдений, современная классификация оценки эффективности при ПХЛ (H. Chcson, 1999) включает несколько положений (табл.3), каждое из которых точно детализировано (табл. 4, 5, 6).
Учитывая биологические особенности ПХЛ различных морфологических вариантов, при выработке лечебной тактики следует помнить, что при агрессивных ПХЛ основной задачей является достижение полной ремиссии, ибо 5-летняя выживаемость в три раза меньше даже в тех случаях, когда удается достичь лишь частичной ремиссии (50% и 15% соответственно). В отличие от этого при иидолептпых лимфомах 5-летняя выживаемость может превышать 80%, независимо от степени выраженности эффекта (табл. 8).
Тактика ведения больных при различной распространенности процесса неодинакова.
Большое распространение получила комбинированная (химиолучевая) терапия ранних (I-ПЛ) стадий НХЛ.
При этом оказалось, что комбинированная терапия высокоэффективна при любом морфологическом варианте НХЛ: частота полной ремиссии (ПР) превышает 90%, 5-7-летняя безрсцидивная выживаемость составляет 63-82%. Результаты несколько лучше при I стадии, опухолях низкой степени злокачественности, благоприятном прогнозе и небольших размерах опухолей (< 5,0 см).
При большинстве клинических проявлений НХЛ основным лечебным мероприятием является химиотерапия - как в виде самостоятельного метода, так и н сочетании с другими терапевтическими подходами.
Наиболее распространенным вариантом НХЛ низкой степени злокачественности являются фолликулярные опухоли (I, 11 степени). Большое разнообразие терапевтических воздействий (монохимиотерапия, полихимиотерапия, использование мопоклональных антител и альфа-интерфсрона, противоопухолевых вакцин, аутологичпой и аллогенной трансплантации костного мозга) и их умеренная эффективность доказывают, что пока не найден наилучший терапевтический метод. Несмотря на различные модификации терапии, за последние 40 лет не удалось принципиально изменить результативность лечения.
При медленно прогрессирующих опухолях в течение длительного времени может с успехом использоваться монохимиотерапия, преимущественно алкилирующими препаратами. При умеренном увеличении лимфатических узлов и лимфоидной инфильтрации костного мозга, не сопровождающейся анемией и тромбоцитопенией, монохимиотерапия эффективна более чем у 80% больных; частота полных ремиссий варьирует от 25 до 60%. Препаратами первой линии являются лейкерап, флюдара.
Однако общая тенденция лечения лимфом низкой степени злокачественности в последнее время заключается в интенсификации I линии терапии. Это основано на возможности достижения у большего числа больных полных и более продолжительных ремиссий. Первые полные ремиссии на 2 года превосходят последующие по длительности. Достижение первой ПР путем использования полихимиотерапии с аптрациклинами обеспечивает 3-летнюю медиану безрецидивzной выживаемости; следует обратить особое внимание на то, что у 1/6 больных полная ремиссия может сохраняться более 10 лет. Поэтому наибольшее распространение получает применение схемы CHOP и ее вариантов в качестве I линии терапии.
Значительным достижением в лечении НХЛ в целом и этой группы больных, в частности, следует считать использование моноклинальных антител - мабтеры: монотерапия результативна у 70/6 пациентов, а сочетание ее с CHOP (схема R-СНОР) оказалось эффективпоым в 100% случаев.
Все шире в схемах полихимиотерапии в последнее время стали использоваться при лимфомах низкой степени злокачественности флюдарабип и митоксантрон.
Перспективность применения флюдарабина при III-IV стадиях НХЛ низкой степени злокачественности не вызывает сомнений. Эффективность препарата неодинакова при применении на разных этапах болезни: при рецидиве заболевания и у рефрактерных к I линии терапии пациентов она составляет 40% (30-71%) при частоте полных ремиссий - 11% (4-12%); использование же препарата в качестве I линии у нелеченых больных более результативно: общий эффект - 59% (44-87%) при двукратном увеличении частоты ПР - 22% (9-50%). Обнадеживающими можно считать предварительные данные об использовании у рефрактерных больных сочетания флюдарабртна и митоксантрона (при результативности выше 90% ПР отмечены в 56-67%) . Комбинация FMD (флюдара - 25 мг/м2 три дня, митоксантрон - 10 мг/м2 в 1-й день, дексаметазон - 5 дней) позволяет достичь ПР у 43-47%, частичные ремиссии (ЧР)- 29-47%; следует подчеркнуть, что при достижении ПР в 82% обнаружены молекулярные ремиссии и в 84% ПР сохранялись в течение 2 лет. Неблагоприятным фактором является наличие больших опухолевых масс. Заслуживают внимания данные о высокой эффективности комбинаций с флюдарой, использованных в качестве I линии терапии, полученные в многочисленных исследованиях (табл 9).
Сложность достижения первой ПР и се сохранения на протяжении относительно продолжительного периода времени является основной терапевтической проблемой при фолликулярной лимфоме. Наиболее важным биологическим агентом в современной терапии НХЛ низкой степени злокачественности на этом этапе оказания помощи больным является рекомбинантный интерфероп-a (a-IFN), который активно изучается в течение последних 20 лет. Не все аспекты его применения изучены в равной степени, но па многие вопросы позволили ответить итоги 6 многоцентровых рандомизированных исследований, начатых в гг. (медиана наблюдений составила 6 лет). Была продемонстрирована отчетливая целесообразность использования a-IFN в качестве поддерживающей терапии при фолликулярной НХЛ с неблагоприятным прогнозом (наличие симптомов интоксикации, больших опухолевых масс, экстраподальных очагов поражения): длительное применение a-IFN в дозе 3-5 млн ME 3 раза в неделю (в течение 12-18 мес) достоверно увеличивает медиану безрецидивной выживаемости на 17 мес и оказывает положительное влияние на общую выживаемость у больных, чувствительных к индукционной химиотерапии.

Таблица 9. Флюдара в I линии терапии НХЛ н/ст. злок-сти

Вид терапии	количество исследований годы	Количество больных	Эффективность исследований, (%)
			ПР	ЧР
Монотерапия	8 исследований	534	15-47	59-96
			31	72
Флюдара + митоксантрон	6 исследований	243	12-81	81-100
			61,7	91,2
Флюдара + циклофосфан	4 исследования	157	53-89
			63
Другие комбинации	3 исследования	134	39-50
			44

Фолликулярная НХЛ

Таблица 10. Альфа-IFN + антрациклинсодержащие режимы

ECOG: l-COPAvs СОРА (Е6484)
Окончательный анализ
Smalley P. V. 2001г.
300 больных
гг.
12 лет наблюдения!
Lenkemia, 2001, 15

1. Увеличение безрецидивной выживаемости медиана 2,7 года vs 1,8 лет р=0,035
2. Увеличение времени до неудач терапии: медиана 2,4 года vs 1,6 лет р=0,008
3. Отсутствие увеличения общей выживаемости медиана 7,8 года vs 5,7 лет р=0,107
4. Q-Twist - анализ - quality Adjusted time without symptoms ortoxicity - терапия толерантна!

Таблица 11. Альфа-интерферон в терапии фолл. НХЛNeri N. и др. 2001
J. Hem. Stem Cell Res. 10(5): 669-74

Эффективность	COPP+IFN	СОРР
Частота ПР	71%	59%
5-летняя	100%	70%
7-летняя общая выживаемость	медиана не достигнута 72% больных живы

 Проведенный метанализ результатов применения a-IFN 136 центрами Европы (1998) убедительно показал, что при НХЛ низкой степени злокачественности использование его должно стать стандартным методом поддерживающей терапии, результаты его применения достоверно лучше при использовании на фоне ПР, доза a-IFN в поддерживающем режиме не должна быть меньше 9 млн ME в неделю при чроекратном введении (результаты ухудшаются в 2 раза при снижении этой суммарной недельной дозы), длительность лечения должна быть пе менее 18 мес. Соблюдение этих принципов улучшает 5-летнюю выживаемость на 20% (70% против 50% без поддерживающей терапии a-IFN). Продемонстрирована и хорошая переносимость поддерживающей терапии: лечение продолжают в течение первых 6 мес - 87 % больных, 12 мес - 80%, 18 мес - 78% пациентов.
Целесообразным можно считать добавление альфа-интерферонов к антрациклинсодержащим индукционным режимам при фолликулярной НХЛ. что убедительно продемонстрировано в сравнительных исследованиях схем СОРА и COPA+IFN (табл.10) и комбинаций СОРР и COPP+IFN (табл. 11).
Добавление IFN к схеме СОРА привело к достоверному увеличению медианы безрецидишюй выживаемости и времени до неудач терапии, но не оказало влияния па общую выживаемость, Клиническими особенностями НХЛ высокой степени злокачественности является быстрый рост1 опухолевых образований и склонность к раннему прогрессированию. Основным лечебным подходом при III-IV стадиях является полихимиотерапия. При агрессивных диффузных крупноклеточных В-клеточных НХЛ отмечен высокий уровень экспрессии гена множественной лекарственной устойчивости, который выявляется у 10-20% первичных больных и в 50-70% при развитии рецидива. Задачей лечения является достижение полной ремиссии.

Таблица 12. Зависимость эффективности стандартной химиотерапии I линии от прогноза (схема CHOP)

Количество неблагоприятных факторов риска	Частота ПР(%)	5-летняя выживаемость(%)
0-1	87	73
2	67	51
3	55	43
4-5	44	25

Таблица 13. Сравнительная эффективность первичной индукционной терапии III-IV стадий НХЛ высокой степени злокачественности

Схема лечения	Эффективность(%)	Фатальная токсичность(%)
	общая	ПР	ЧР
CHOP	80	44	36	<1
M-BACOD	82	48	34	5
МАСОР-В	83	56	31	6
PROMACE- cytaBOM	87	51	32	4
Нет статистических различий.

Таблица 14. Рецидивирующая фол. НХЛ UK, 1998

Показатель	Количество больных	Общая эффективность(%)	Длительность ремиссии, мес	Выживаемость, годы
	204	88	31 мес.	9,2
I рецидив	110	78	13 мес.	4,6
II рецидив	63	76	10 мес.	3,5 г
III рецидив	37	68	6 мес.	2,0 г
Лечение: лейкеран или CVP.

Агрессивн. НХЛ

Таблица 15. Результаты повторного лечения

Этап лечения	Эффективность(%)
	общая	ПР
Рецидивы	70-80	30-35
Рефракторные больные	30-40	8-10

Таблица 16. Тактика лечения

1 поздний рецидив:	исходная индукционная терапия
1 ранний рецидив, 2-й и т. д.	смена терапии, модификация, интенсификация х/т
первичная рефрактерность:	Salvage - терапия

Таблица 17.

I поколение Salvage - терапии: MIME (Метил-гаг, ифосфамид, метотрексат, этопозид) - Эффективность: 64% ПР: 32%
II Поколение: DHAP (дексаметазон, в/дАга-С, цисплатин)
Эффективность: 66%
рецидивы: 72% (ПР-54%)
перв. резистентность: 40% (ПР-30%)
Обсуждение последующей консолидации
в/дх/т(ВЕАС и др.)
III поколение: ESHAP(VP-16, метилпреднизолон, в/дАга-С, цисплатин);
ПР-41%
менее токсичен, чем DHAP.

Первой линией терапии диссеминированпых НХЛ высокой степени злокачественное™ является схема CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, випкристип, преднизолон), признанная "золотым стандартом": при общей эффективности выше 80% частота полных ремиссий равна 50-55%. Наиболее чувствительна диффузная крупноклсточпая лимфома (частота ПР - 58-62%). Двухлетнее безрецидивное течение отмечается у 70-80% больных; анализ отдаленных результатов (сроки наблюдения 14 лет и более) показал, что 32% первичных больных могут быть излечены. С другой стороны, было установлено, что рецидивы возникают с уменьшающейся частотой на протяжении первых 7 лет, а результативность находится в прямой зависимости от возраста: частота ПР и медиана выживаемости значительно ниже у лиц старше 60 лет (37% и 16 мес) по сравнению с больными моложе 40 лет (65% и 101 мес). Это послужило основанием для разработки и сравнительной оценки более интенсивных терапевтических подходов на этапе первой линии индукг (ионной терапии.
В настоящее время рандомизированными исследованиями показана возможность повышения эффективности схемы CHOP у первичных больных: ПР достигаются в 75-86%, т. е. превышают результативность стандартной схемы более чем на 20%. Это достигается интенсификацией режима двумя путями: сокращением интервала между циклами до 10-14 дней и/или увеличением дозы доксорубиципа до 70-80 мг/м2, а циклофосфамида от 1500 до 4000 мг/м2. Подобная интенсификация стала возможной лишь при обязательном использовании колониестимулирующих факторов (G-CSF, GM-CSF) преимущественно у больных молодого возраста.
Токсичность высокодозной СНОР-терапии требует оправданности ее использования, а строго выверенных показаний к ее применению в качестве I линии терапии пока не выработано. Наиболее убедительными показаниями следует считать наличие одновременно нескольких неблагоприятных факторов прогноза, так как анализируя эффективность стандартной химиотерапии I линии у 2031 больного, М. Shipp (1993) установил снижение частоты IIP и 5-летней выживаемости более чем на 30% при наличии у больных в момент начала лечения 3 и более неблагоприятных факторов прогноза (табл. 12).
До недавнего времени не существовало данных о статистически доказанном увеличении эффективности I линии терапии при использовании различных комбинаций (табл. 13).
Однако в настоящее время возможен пересмотр этого положения. Результаты исследования GELA ( В. Coifficr, 2001) показали статистически значимое улучшение результативности лечения НХЛ высокой степени злокачественности при использовании схемы R-CHOP (мабтера + CHOP): увеличение частоты полных ремиссий на 16% (76% по сравнению с 60% при применении схемы CHOP), общей выживаемости на 15% (83% по сравнению с 68%) и безрецидивной выживаемости на 19% (68% по сравнению с 49%). Подкупает и тот факт, что не отмечено увеличение токсичности.
Большие сложности существуют в терапии рецидивов болезни и рефрактерных форм НХЛ: эффективность терапии снижается как при фолликулярной лимфоме, так и при агрессивных ее вариантах (табл. 14, 15).
На выбор лечебной тактики при рецидивах НХЛ в основном влияют клинические проявления рецидива (локальный, генерализованный) и сроки развития рецидива ("ранний" и "поздний").
Отсутствует четко установленный временный параметр, в трактовке "раннего" и "позднего" рецидива, но все онкогематологи сходятся во мнении, что при НХЛ рецидив, возникший в первые 6 мес, считается "ранним". Общепринятой признана тактика ведения больных, приведенная в табл. 16.
Основным в лечении рефрактерных форм болезни является использование новых комбинаций противоопухолевых агентов и интенсификация лекарственной терапии (Salvage-терапия, высокодозная терапия с ТКМ, ПСК). Накоплен немалый опыт по Salvage-терапии, которая видоизменялась в разные исторические периоды и продолжает быть предметом совершенствования (табл. 17, 18, 19).
Особых подходов в терапии НХЛ требуют различные клинические формы, морфологические варианты и пожилые больные. Перспективны в лечении пожилых больных такие компоненты полихимиотерапии, как идарубицин (схемы СЮР, CID), гемцитабин, мабтера.
Использование мабтеры в ведущих научных центрах России (РОНЦ им. РАМН, РНЦ рентгенорадиологии, Москва, Институт онкологии им. , С. Петербург) наглядно продемонстрировало перспективность терапии мабтерой пожилых больных на всех этапах болезни и при разных ее клинических проявлениях (табл. 20, 21, 22).
Мабтера, использованная в режиме монотерапии у пожилых больных с рецидивом и рефрактерными формами зрелоклеточных НХЛ, оказалась эффективной у 2/3 пациентов (60%, частота ПР - 17%). Не выявлено статистических различий и в длительности ремиссий. Однако обращает на себя внимание установленная тенденция к снижению результативности монотерапии мабтеры у пожилых больных с рефрактерным течением (общая эффективность на 11% ниже, а ПР не достигнуты ни в одном случае). Отрадны сведения о возможности воздействовать на экстранодальные проявления болезни: при разных локализациях опухоли эффект составил 72% (незначительно отличаясь от общей эффективности - 81%) при частоте 5 ПР - 11%. Хорошая переносимость в сочетании с высокой эффективностью позволяет считать мабтеру перспективным препаратом и для лечения этой проблемной группы больных.

Таблица 18. Salvage-терапия DHAP для лечения 2-го и 3-го рецидивов и рефракторных больных, (после схем II, III поколения)

Клиническая ситуация	Общая эффективность %	ПР,%	ЧР,%
	66,6
Рецидивы	72,7	54,5	18,2
Рефракторные больные	40,0	30,0	10,0

НХЛ

Таблица 19. При первичной рефрактерности к антрациклин-содержащим схемам:
Перспективно использование:

ICEMAN: эффективность: 91% при рецидивах
31% у рефрактерных больных
DVIR: эффективность: 74%, ПР - 14%
При развитии рецидива после I ПР, ПР-52%
ONCEP: эффективность: 55%, ПР - 46%
Dexa-BEAM: перспективно изучение!

II - 2002 г.
Российский опыт

Таблица 20. Монотерапия Mabthera Мелкоклеточные НХЛ (рецидивы и рефракторные формы)

	Количество больных	Возраст	Общая, эффек ность, %	ПР	ЧР, %	Прог ресси ние,%	Длительность ремиссий медиана (мес)
Общие данные	67	21-81 год	64	18	46	11	ПР-13.6ЧР 6,0
Пожилые больные	35	>60 лет	60	17	43	9	ПР-10.5ЧР-6,0
Нет статистических различий.

Нельзя не остановиться еще на одной проблеме терапии пожилых - возможности развития кардиотоксичности при использовании схем с доксорубицином: по данным исследования GELA, при схеме CHOP у пожилых больных кардиотоксичность встречается в 35% (причем 8% составляют III-IV степени кардиотоксичности) (Coiffier, 2002). Замена доксорубицина в схеме CHOP па идарубицин (схема CIOP) оказалась оправданной, по данным рандомизированного исследования, законченного в 1995 г.: при равноценной эффективности и общей выживаемости констатировано достоверное улучшение профиля токсичности. При лечении СЮР отмечена более низкая частота алопеции и более низкий уровень уменьшения фракции выброса левого желудочка (Zinzani, 1995).

II-2002 г.
Росийский опыт

Таблица 21. Эффективность мабтеры (%) на разных этапах болезни.
В-мелкоклеточные НХЛ

Показатель	Общие данные (67 больных)	Пожилые больные (35 больных)
Рецидивы
Общая эффективность	73	73
ПР	21	19
ЧР	52	54
Рефрактерное течение
Общая эффективность	47	30
ПР	12	0
ЧР	35	30

Таблица 22. Экстранодальные проявления НХЛ

Эффективность	Группы больных (%)
	общие данные (67 больных)	пожилые больные >60 лет (35 больных)
Общая эффективность	81	72
Частота ПР	15	11
Частота ЧР	66	61

 Лечение различных клинических форм и морфологических вариантов (MALT, в частности) будет в последующем освещаться в наших работах. Но уже сегодня хочется подчеркнуть, что появились новые терапевтические возможности при поражении ЦНС: при лептоменингеальных формах - мабтера, а при опухолевом поражении - темодал, топотекан.
Многоцветная палитра особенностей НХЛ будет основанием для уточнения тактики ведения больных в течение многих последующих лет, но уже сегодня мы располагаем богатым мировым и отечественным опытом для оказания адекватной помощи больным, страдающим пеходжкинскими лимфомами.