Анализ и стандартизация лекарственного препарата, содержащего редкоземельный элемент – иттрий (стр. 3 )

Метрологические характеристики результатов

количественного определения иттрия ортотанталата

Уровень диапазона	Метрологические характеристики
`х, %	S2	S	S`х	± Dх		± e, %	± `e, %
Нижний	99,84	0,181	0.43	0,25	1.83	1,06	1,83	1,06
Средний	99,68	0,189	0,44	0,25	1,87	1,08	1,88	1.08
Верхний	99,74	0,036	0,19	0,11	0,82	0.47	0,82	0,47
Весь диапазон	99,75	0,102	0,32	0.11	0,85	0,25	0,75	0.25

Рис.12. Линейная зависимость между взятой навеской иттрия ортотанталата и его количеством после прокаливания

Методика апробирована на образцах трех серий препарата опытно-промышленного производства экологических экспертиз», наработанных для клинических испытаний. Данные представлены в таблице 6, из которой видно, что содержание иттрия ортотанталата в образцах колеблется от 2,72 % до 3,20 %.

Исходя из полученных данных, определены нормы количественного содержания иттрия ортотанталата в суспензии от 2,70 % до 3,30%.

Таблица 6

Результаты определения количественного содержания иттрия ортотанталата в образцах суспензии опытно-промышленного производства

Серия	Навеска препарата, г	Вес прокаленного остатка, г	Найдено иттрия ортотанталата,%
010205	2,0543	0,0606	2,95
	2,0200	0,0622	3,08
	2,0158	0,0608	3,02
020205	1,9637	0,0534	2,72
	2,0240	0,0578	2,85
	2,0471	0,0698	3,12
030205	2,0260	0,0649	3,20
	2,0342	0,0618	3,03
	1,9908	0,0617	3,10

Разработанные методики включены в проект нормативного документа на «Суспензию иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%».

5.4. Изучение качества суспензии иттрия ортотанталата по показателям «рН», «Плотность», «Размер частиц», «Стерильность»

рН

Показатель рН является важным для объекта исследования, так как суспензия используется парентерально, а также вводится в полости. Для характеристики препарата по данному показателю были измерены значения рН препарата – суспензии иттрия ортотанталата, модельной смеси суспензии иттрия ортотанталата, воды для инъекций, раствора NaКМЦ и установлено влияние последней (в сторону увеличения рН) на готовый препарат. Значения рН представлены в таблице 7.

Плотность

Определение плотности является специфичным показателем для данной лекарственной формы.

Для характеристики препарата по этому показателю была измерена плотность суспензии иттрия ортотанталата, модельной смеси суспензии иттрия ортотанталата, раствора NaКМЦ. Измерения проводили с помощью пикнометра в соответствии с ГФХI. Полученные данные представлены в таблице 7.

Размер частиц

Суспензия иттрия ортотанталата – жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы измельченное порошкообразное лекарственное вещество иттрия ортотанталат, распределенное в жидкой дисперсионной среде. В соответствии с требованиями ГФ ХI проводилось определение размера частиц твердой фазы модельной смеси препарата и суспензии.

Согласно данным литературы лучшее отображение рельефа слизистой на бронхограммах получено при размере частиц от 30 до 60 мкм, так как клиническими наблюдениями и серией опытов на муляжах, имитирующих бронхи, установлено, что мелкодисперсный препарат (с диаметром частиц менее 30 мкм), прилипая к слизистой оболочке, образует крупные конгломераты, которые неравномерно покрывают поверхность в виде отдельных «глыбок». Конгломераты частиц являются, вероятно, результатом излишнего измельчения дисперсной фазы. Точно также неравномерное покрытие дает и крупнодисперсный (с размером частиц 60 – 90 мкм) препарат, который трудно удерживается на стенках трахеи и бронхов.

Таким образом, наиболее приемлемый размер частиц препарата для контрастирования трахеи и бронхов находится в интервале 30 – 60 мкм, поэтому целесообразно регламентировать размер частиц дисперсной фазы – иттрия ортотанталата: в поле зрения микроскопа должны отсутствовать частицы по размерам менее 30 и более 60 мкм. Данные по определению размера частиц представлены в таблице 7.

Таким образом, на основании полученных данных при исследовании препарата «Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%» диапазон измерения рН можно регламентировать в пределах от 7,0 до 8,3, плотности - от 1,020 до 1,035 г/см3, размера частиц не менее 30 и не более 60 мкм.

Таблица 7

Результаты определения рН, плотности, размера частиц

Объект	Значение рН (п=3)	ρ20 г/см3 (п=3)	Размер частиц, мкм (п=5)
Вода для инъекций	6,15
1,5% раствор Na КМЦ	7,06	1,0010
Модельная смесь суспензии иттрия ортотанталата	7,30	1,0319	От 32,6 до 45,0
Суспензия иттрия ортотанталата*	Серия 010206	7,88	1,0307	От 33,4 до 58,5
Серия 020206	7,78	1,0244	От 32,8 до 60,5
Серия 030206	7,92	1,0240	От 34,6 до 57,1

Стерильность

Учитывая способ применения суспензии – введение в полые органы – были проведены исследования по разработке методики определения стерильности препарата «Суспензия ортотанталата иттрия для рентгеноскопии 3 %».

Предварительно было исследовано антимикробное действие препарата. Установлено, что препарат в условиях испытания на стерильность не обладал антимикробным действием (таблица 8).

Определение стерильности образцов препарата проводили методом прямого посева с предварительным разведением препарата 1:10 в фосфатном буферном растворе с добавлением 2,5% твина-80. Установлено, что образцы испытанных серий препарата соответствовали требованиям ГФ ХI изд. вып. 2 по показателю «Стерильность». Результаты представлены в таблице 9.

Таблица 8

Результаты определения антимикробного действия

Разведение препарата	Тест – микроорганизмы по ГФ ХI изд. вып. 2
В питательной среде	B. subtilis ATCC 6633	S. aureus ATCC 6538-P	E. coli ATCC 25922	C. albicans ATCC 885-653
1:100	+	+	+	+
1:200	+	+	+	+
Контроль роста тест – культуры микроорганизма	+	+	+	+

Обозначение: + - наличие роста тест – микроорганизмов.

Таблица 9

Результаты определения по показателю «Стерильность»

№№ серий	Тиогликолевая среда	Среда Сабуро
010206	Стерильно	Стерильно
020206	Стерильно	Стерильно
030206	Стерильно	Стерильно

Таким образом, на основании проведенных исследований был разработан проект нормативного документа на препарат «Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%» с включенными в него показателями качества и допустимыми нормами (таблица 10).

Таблица 10

Показатели и требования к качеству препарата «Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%», включенные в проект ФСП

Показатель	Метод	Норма
Описание	Визуально	Суспензия белого цвета без запаха
Подлинность - иттрий - тантал - NaКМЦ	ИК спектр	ИК спектр препарата снятый в области от 1000 см-1до 400 см-1, должен иметь полное совпадение с прилагаемым спектром по положению и относительной интенсивности полос
- иттрий - тантал - NaКМЦ	Качественные реакции (альтернативный метод)	- должно наблюдаться зеленовато-синее окрашивание; - должно наблюдаться желтое окрашивание; - должно наблюдаться малиновое окрашивание
- иттрий - тантал	Рентгенофазовый анализ (альтернативный метод)	На рентгенограмме должны присутствовать рефлексы иттрия ортотанталата
рН	ГФ ХI изд., потенциом.	От 7,0 до 8,3
Номинальный объем	ГФ ХI изд., в.2, с.140	Не менее номинального
Стерильность	ГФ ХI изд., в.2, с.187	Должен быть стерильным
Плотность	ГФ ХI изд., в.1, с.24	От 1,020 до 1,035 г/см3
Размер частиц	ГФ ХI изд., в.2, с.146	Не менее 30 мкм и не более 60 мкм
Содержание иттрия ортотанталата	Гравиметрический метод	От 2,7 до 3,3 %
Упаковка	Во флаконы из дрота по 10 мл, в бутылках для крови и кровезаменителей по 100, 200, 400 мл
Маркировка	В соответствии с проектом ФСП
Хранение	При температуре не выше 25˚С, в защищенном от света месте
Срок годности	2 года

ВЫВОДЫ

1.  Изучены в фармацевтическом аспекте физические, химические и физико-химические свойства субстанции иттрия ортотанталата, используемой в производстве суспензии для рентгеноскопии.

2.  Получены рентгенограммы и ИК-спектры субстанций иттрия ортотанталата, иттрия оксида, тантала оксида, суспензии для рентгеноскопии и 1,5% раствора NaКМЦ. Показано, что метод ИК-спектроскопии может быть использован для идентификации иттрия ортотанталата в субстанции и лекарственной форме.

3.  Экспериментально подтверждено, что иттрия ортотанталат химически устойчив к концентрированным минеральным кислотам и щелочам. Предложен оптимальный способ предварительной обработки, разложения иттрия ортотанталата в субстанции.

4.  Разработаны спектрофотометрические методики количественного определения иттрия ортотанталата в субстанции по иттрию – с арсеназо III и по танталу – с пирогаллолом. Показано, что разработанные методики могут быть использованы также для подтверждения подлинности иттрия ортотанталата.

5.  Разработаны методики идентификации и количественного определения иттрия ортотанталата в суспензии для рентгеноскопии. Определены показатели качества лекарственной формы.

6.  Составлен проект фармакопейной статьи предприятия на препарат «Суспензию иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%».

Список опубликованных работ по теме диссертации

1.  , , / Качественное определение танталата в новом препарате «Суспензия ортотанталата иттрия для рентгеноскопии» // II Всероссийский съезд фармацевтических работников: сборник материалов, Сочи, 5-7 июня 2005 г. – М., 2005. – С.66 – 67.

2.  , , и др. / Получение и стандартизация нового препарата – Суспензия ортотанталата иттрия 3 % // Ведомости НЦ ЭСМП. 2006. - № 1. – С.68 – 69.

3.  , , и др. / Новое рентгеноконтрастное средство – Суспензия ортотанталата иттрия 3 % // Материалы заочной международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики», Изд-во Российского университета дружбы народов М., 2006г – С. 345 – 347.

4.  , , и др./ Разработка методики количественного определения танталата иттрия в новом препарате для рентгеноскопии // ХIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», М., 3-7 апреля 2006. – С.26.

5.  , , / Методы идентификации нового рентгеноконтрастного фармакологического средства // Химико – фармацевтический журнал. – 2008. – № 7. – С.48 – 50.

6.  , , и др. / Идентификации иттрия ортотанталата в новом препарате «Суспензия иттрия ортотанталата 3% для рентгеноскопии» методом ИК – спектроскопии // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. – 2008. – № 4. – С.27– 29.