На правах рукописи
САМСОНОВА Марина Владимировна
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛАКТОСОДЕРЖАЩИХ ПРОБИОТИКОВ В ЛЕЧЕНИИ HELICOBACTER PYLORI-АССОЦИИРОВАННОГО ГАСТРОДУОДЕНИТА У ДЕТЕЙ
14.01.08 — педиатрия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2010
Работа выполнена в ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор
доктор медицинских наук
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Защита диссертации состоится «___» ____________ 2010 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.05 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ( Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41)
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Санкт–Петербург, Заневский пр., д. 1/82.
Автореферат разослан «_____» _______________ 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор В. В. Кирьянова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
В последние 15–20 лет отмечается неуклонный рост распространенности хронического гастродуоденита (ХГД) у детей различных возрастных групп ( А., 2002; В. [и др.], 2004). Среди этиологических факторов развития ХГД ведущее место занимает инфекция Нelicobacter pylori (НР) ( А., В., 2003; И., 2006). За период, прошедший с момента открытия этого микроорганизма, были изучены его свойства, описаны многие звенья патогенеза заболеваний, развивающихся при инвазии НР, определены методы диагностики и схемы лечения ( Я., В., 2001; А., В., 2003; Chuan Z., Nobutaka Y., 2005).
Особое место занимают исследования НР-ассоциированной патологии у детей. Современные программы лечения НР-ассоциированных заболеваний включают в себя сочетание двух-трех антибактериальных средств и антисекреторных препаратов. Увеличение резистентности НР-инфекции к компонентам той или иной схемы эрадикационной терапии, возникновение побочных реакций и осложнений, высокий риск реинфицирования приводят к необходимости дифференцированного подхода к эрадикации НР у детей и подростков ( В. [и др.], 2002; Александрова В. А., 2009). Доказано, что в патогенезе хеликобактериоза немаловажную роль играет состояние макроорганизма (, 1999; И., 2007; El-Omar E. M., 2001).
Следствием широкого использования антибиотиков и цитостатиков явилось формирование дефицита целого ряда микроорганизмов, прежде всего бифидо- и лактобактерий, в соответствующих биоценотических нишах. При исследовании нормальной микрофлоры снижение численности лактобацилл во всех отделах желудочно-кишечного тракта отмечалось в 71 % у детей, инфицированных НР, а у пациентов с неспецифическим гастритом — в 2–3 раза реже. Таким образом, актуальным является поиск альтернативных антихеликобактерных средств, комплексно воздействующих на все звенья патогенеза НР-инфекции. В настоящее время представлено большое количество работ по изучению иммуномодулирующих, антиканцерогенных свойств бактерий рода Lactobacillus, их высокой антагонистической активности, в том числе и в отношении НР (Зорина В. В., М., 2004; Bergonzelli G. E., 2006). Однако лактосодержащие пробиотики в большинстве исследований использовались лишь в качестве компонента комбинированной эрадикационной терапии с целью коррекции биоценоза толстой кишки (Franceschi F. [et al.], 2007; Park S., Cremonini K., 2007; Tong J. L. [et al.], 2007).
В последние годы сформировалось представление о целесообразности использования бактерий рода Lactobacillus в качестве монотерапии при лечении НР-ассоциированной патологии. Терапевтическое действие их обусловлено высокой антагонистической активностью к НР, потенциальной возможностью сдерживать рост и размножение других бактериальных патогенов, отсутствием антагонизма к полезной микрофлоре, иммуномодулирующими свойствами. Существенным достоинством такой терапии является отсутствие лекарственной устойчивости и побочных эффектов. Однако следует отметить, что потенциальная терапевтическая активность пробиотиков, безусловно, определяется их штаммовой формулой и лекарственной формой препарата, предопределяющей реализацию потенциала бактериальных штаммов ( М. [и др.], 2004).
Оценка эффективности лактосодержащих пробиотиков с акцентом только на клинические симптомы и динамику структурных изменений слизистой оболочки желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК) не позволяет получить полной картины их терапевтического действия in vivo, следовательно, требуется клинико-морфологический анализ для обоснования дифференцированного подхода к антихеликобактерной терапии у детей и подростков.
Цель исследования
Обосновать критерии дифференцированного подхода к антихеликобактерной терапии НР-ассоциированного гастродуоденита у детей и подростков с использованием лактосодержащих пробиотиков на основе сравнительного анализа их эффективности при различных вариантах лечения.
Задачи исследования:
1. Оценить частоту эрадикации НР при использовании различных схем терапии с лактосодержащими пробиотиками у детей с НР - ассоциированным гастродуоденитом.
2. Провести сравнительный анализ динамики морфологической картины слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки на фоне различных схем и при разных исходах эрадикационной терапии.
3. Оценить динамику степени обсемененности НР слизистых оболочек желудка и 12-перстной кишки и глубины проникновения возбудителя в слизистую оболочку на фоне применения различных схем терапии с лактосодержащими пробиотиками.
4. Определить наиболее эффективные схемы и выявить прогностические факторы, влияющие на эффективность эрадикационной терапии с использованием лактосодержащих пробиотиков.
5. Разработать алгоритм дифференцированного подхода к терапии НР-ассоциированного гастродуоденита у детей и подростков.
Научная новизна исследования
Предложены эффективные эрадикационные схемы терапии НР-ассоциированного гастродуоденита у детей, содержащие симбиотическую лактокультуру Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 (Витафлор). Доказано, что успешная эрадикация НР из СОЖ и ДПК может быть достигнута монотерапией симбиотической лактокультурой Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 (Витафлор), эффективность которой оказалась сравнима с антибиотикотерапией, но без побочных эффектов и нарушения микробиоценоза толстой кишки.
На основании гистоморфологических данных доказано, что на фоне применения четырехкомпонентной эрадикационной схемы и ее комбинации с моноштаммом Lactobacillus acidophilus 317/402 (Нарине), наряду с низкой эрадикацией НР, отмечается миграция возбудителя в глубокие слои СОЖ и ДПК, что не позволяет рассматривать данные схемы в качестве рациональной терапии для лечения НР-ассоциированного гастродуоденита у детей.
Для оценки возможных исходов эрадикационной терапии предложены прогностические маркеры и обоснованы морфологические критерии дифференцированного подхода к лечению НР-ассоциированного гастродуоденита у детей и подростков.
Практическая значимость работы
Показана необходимость включения гистоморфологического метода в схему обследования детей и подростков с НР-ассоциированным гастродуоденитом для определения факторов риска неблагоприятного исхода эрадикационной терапии.
На основании выявленных факторов риска разработана диагностическая таблица для балльной оценки прогноза лечения НР-ассоциированного гастродуоденита. Предложен алгоритм дифференцированного подхода к антихеликобактерной терапии у детей и подростков с использованием симбиотической лактокультуры Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 (Витафлор).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Включение в эрадикационную схему симбиотической лактокультуры Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 повышает эффективность антихеликобактерной терапии, достоверно снижает риск развития дисбиотических нарушений толстой кишки и рецидива клинической симптоматики в постэрадикационном периоде.
2. Монотерапия симбиотической лактокультурой Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 приводит к эффективной эрадикации НР без побочных эффектов и нарушения микробиоценоза толстой кишки и может быть рекомендована пациентам при отсутствии факторов риска неблагоприятного исхода эрадикационной терапии.
3. При неэффективной эрадикации НР на фоне применения четырехкомпонентной схемы и ее комбинации с моноштаммом Lactobacillus acidophilus 317/402 (Нарине) возбудитель мигрирует в глубокие слои слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки достоверно чаще, чем при неэффективной эрадикации в группах, получавших симбиотическую лактокультуру Lactobacillus acidophilu Д75 и Д76.
4. Прогноз успешной эрадикационной терапии базируется на комплексном обследовании пациента, включающем гистоморфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка и 12- перстной кишки, что позволяет дифференцированно подходить к выбору программы лечения.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Лично автором проведен клинико-диагностический и терапевтический мониторинг 142 детей в динамике заболевания и через 6 недель после окончания терапии. Результаты обследования внесены в разработанную индивидуальную карту пациента и компьютерную базу данных. Лично автором проведена диагностика НР-инфекции (UBT и HELPIL-тест), статистическая обработка, анализ и обобщение полученного материала.
Реализация результатов исследования
Результаты проведенного исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу консультативно-диагностического центра со стационаром дневного пребывания при СПбГУЗ «ДГП № 8», инфекционной клинической больницы г. Минска (Беларусь). Результаты исследования применяются в учебном процессе при подготовке врачей на кафедре педиатрии и детской кардиологии СПбМАПО.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены, обсуждены и одобрены:
— на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2007 г.);
— на 10-м Юбилейном Международном Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург — Гастро-2008» в рамках 8-й Российской научной конференции «Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии и питания»;
— на XII Интернациональной научной конференции «Family health in the XXI century» (Elat, Israel, 2008 г.);
— на 5-й сессии Института гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПбГМА им. И. И. Мечникова — Северо-Западной школе гастроэнтеролога и гепатолога, 5-й Северо-Западной научной конференции «Современная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения» (20 ноября 2008 г.);
— на 11-м Международном Славяно-Балтийском Форуме «Санкт-Петербург — Гастро-2009» (20–22 мая 2009 г.).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, 5 статей в журналах федерального уровня, в том числе 2 из них в журналах рекомендуемых ВАК, тезисы в материалах научно-практических и международных конференций.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, 3 глав: обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 12 таблицами, 33 рисунками, 2 схемами и 4 фотографиями. Указатель литературы содержит 93 отечественных и 116 зарубежных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы
Проведенное исследование носило характер открытого проспективного с формированием когорты из 142 больных. Отбор пациентов осуществлялся на основании строгих диагностических критериев.
Набор материала проводился на клинической базе кафедры педиатрии и детской кардиологии ГОУ СПбМАПО — СПбГУЗ «ДГП № 8» со стационаром дневного пребывания. Гистоморфологическое исследование выполнялось в отделе общей патологии и патофизиологии ГУНИИЭМ РАМН. Дизайн исследования представлен на рис.1.
Среди обследованных было 87 мальчиков и 55 девочек (соотношение 1,6 : 1). Средний возраст пациентов составил 14,1 ± 1,8 года. Согласно протоколу исследования всем детям проводили клинико-анамнестическое и генеалогическое обследование на основании разработанной карты из 50 вопросов, антропометрию с оценкой физического развития, стандартные лабораторные и биохимические исследования (клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, копрограмма, микробиологическое исследование кала).
Рисунок 1. Дизайн исследования
Показаниями к эрадикационной терапии явились эрозивное поражение гастродуоденальной зоны, поверхностный гастродуоденит с рецидивирующим течением, неэффективная антихеликобактерная терапия в анамнезе.
Схемы антихеликобактерной терапии базировались на международных (Консенсусы Маастрихт-2 2000 г., Маастрихт-3 2005 г.) и национальных рекомендациях.
Контроль эрадикации осуществлялся через 6 недель после окончания лечения тремя методами: проводились дыхательный тест (UBT-NH3), гистобактериоскопия и быстрый уреазный HELPIL-тест. Только при отрицательных результатах всех трех исследований эрадикационная терапия считалась успешной.
Эндоскопический метод
С целью подтверждения клинического диагноза и контроля терапии фиброгастродуоденоскопия была проведена всем обследуемым пациентам до и после окончания терапии. Эндоскопическое исследование верхних отделов пищеварительного тракта проводилось с использованием аппарата GIF-P20 фирмы «Olympus». Для описания эндоскопической картины разработана карта-протокол эндоскопического заключения. В ее основу положен принцип международной классификации хронических гастритов — Сиднейская система (1991) и модифицированная Сиднейская система (1996). Учтены следующие эндоскопические формы гастрита и дуоденита: эритематозный, эрозивный, геморрагический, атрофический, гиперпластический.
Диагностика НР-инфекции
В соответствии с рекомендациями Российской группы по изучению НР для идентификации НР-инфекции использовали три диагностических метода: дыхательный тест (UBT-NH3), гистобактериоскопический тест с окраской по Гимзе и быстрый уреазный HELPIL-тест («Синтана СМ», Россия).
Гистоморфологический метод
Гистоморфологическое исследование выполнено в отделе общей патологии и патофизиологии ГУНИИЭМ РАМН канд. биол. наук старшим научным сотрудником Н. С. Новиковой. Материалом послужили 568 биоптатов, взятых у обследуемых до терапии и через 6 недель после ее окончания (по одному биоптату из антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки).
При оценке морфологических изменений слизистой оболочки желудка использовали специальную визуально-аналоговую шкалу для полуколичественного определения выраженности воспаления, активности процесса, наличия атрофии, кишечной метаплазии и степени обсемененности НР ( И. [и др.], 1998; Dixon M. F., 1996). При обнаружении возбудителя в гистологических препаратах выделяли три степени колонизации: слабую (+) — до 20 микробных тел в поле зрения; умеренную (++) — до 50 микробных тел в поле зрения, и выраженную (+++) —свыше 50 микроорганизмов в поле зрения. Также регистрировалась глубина проникновения НР в слизистую оболочку: слизь, поверхностный эпителий и ямочный эпителий. В качестве градации использовались обозначения: 0 — отсутствие признака; 1 — слабая степень выраженности; 2 — умеренная степень; 3 — выраженная степень.
Полученные в процессе исследования данные обрабатывались на ЭВМ типа IBM-PC c помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5, лиц. № AXXR402C29502 3FA). Достоверность различий сравниваемых показателей определяли по t-критерию Стьюдента, проводили анализ корреляций. Различия считали достоверными при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Общая характеристика обследуемых пациентов
На период включения в исследование у всех 142 детей отмечалась манифестация клинической картины НР-ассоциированного хронического гастродуоденита. У преобладающего большинства пациентов заболевание имело рецидивирующее течение с периодами ремиссий. На момент начала исследования у 109 детей (76,7 %) длительность заболевания составила более 3 лет. Наиболее частыми причинами обострений были погрешность в диете (67,3 %) и острые кишечные инфекции (22,7 %). Одним из основных клинических симптомов были повторяющиеся абдоминальные боли с локализацией в эпигастральной области (68,3 %) и мезогастрии (19,0 %), что является одной из клинических особенностей данной возрастной группы. Диспепсические проявления отмечены более чем у половины пациентов: отрыжка в 59,2 % случаев, тошнота — в 47,2 %, изжога — в 48,6 %, различные варианты нарушений стула — в 76,7 %.
При первичном исследовании кишечной микрофлоры на фоне обострения ХГД почти у всех пациентов (99,0 %) выявлены отклонения в количественном и качественном составе полостной микрофлоры толстой кишки. Дисбиоз II степени выявлен в 63,0 % случаев. Глубокие микробиологические нарушения зафиксированы в 9,0 % случаев. В нашем исследовании выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем колонизации НР СОЖ и выраженностью дисбиотических изменений (r = +0,34). Выявленная зависимость объясняет значительную частоту эрозивного поражения СОЖ и ДПК при дисбиозе III степени (р < 0,05), что подтверждается данными других исследователей ( Ю., 2005; Н., 2007). Изменения микробиоценоза кишки у наших пациентов характеризовались уменьшением содержания облигатной микрофлоры (снижением титра лактобактерий, бифидофлоры), увеличением титра условно-патогенной микрофлоры.
Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались нарушения со стороны гепатобилиарного тракта (84,5 %), поджелудочной железы (23,9 %), вегетососудистая дистония (23,9 %), что также подтверждается данными других исследователей ( Р., Л., 2000).
По данным ФЭГДС, в структуре эндоскопических форм заболевания преобладал поверхностный (эритематозный) гастродуоденит — 38,7 % наблюдений. Гиперпластические изменения СОЖ выявлены в 38,1 % случаев, в ДПК — в 27,7 %, из них в 23,2 % случаев обнаружены эрозии в желудке, в 30,3 % — в ДПК. Эрозивный эзофагит выявлен в 7,1 % случаев (10 детей). Структура обнаруженной патологии согласуется с результатами, полученными и другими авторами у детей данной возрастной группы ( Е. [и др.], 2005). Отягощенная наследственность по язвенной болезни отмечена в 60,6 % случаев.
Дыхательный (UTB) и HELPIL-тесты в разной степени выраженности были положительными у всех обследованных. У пациентов с высокой уреазной активностью отмечено преобладание изменений СОЖ по типу лимфоидной гиперплазии (р < 0,05), что является особенностью НР-ассоциированного иммунного ответа. Спиралевидная форма НР обнаруживалась в 97,8 % случаев в различных слоях слизистой оболочки антрального отдела желудка и в 79,2 % — в слизистой оболочке ДПК. Кокковая форма НР обнаружена в СОЖ в 10 % случаев. Заслуживает внимания тот факт, что инфицирование дуоденальной слизистой оболочки НР у обследуемых пациентов не сопровождалось желудочной метаплазией ворсинок. Возможно, отсутствие изменений дуоденальной слизистой оболочки, инфицированной НР, связано с относительно небольшим сроком заболевания у детей — процесс хронизации находился в начальной стадии.
Инфильтрация собственной пластинки СОЖ и ДПК нейтрофильными гранулоцитами (НГ) является результатом контакта НР с эпителиоцитами, вследствие чего последние секретируют ИЛ-8. Уровень секреции ИЛ-8 регулирует выраженность этой инфильтрации. В нашем исследовании инфильтрация НГ разной степени выраженности как показатель активности процесса регистрировалась в 74,8 % случаев в антральном отделе желудка и в 67,5 % — в слизистой оболочке ДПК. При анализе биоптатов слизистой оболочки ДПК отмечено, что в случаях массивной инвазии НР достоверно чаще встречается нейтрофильная инфильтрация III степени (р<0,05), что не противоречит данным, полученными Л. И. Аруин и соавт. (1995) и Н. А. Нерсесян (2003).
Лимфоплазмоцитарная инфильтрация СОЖ и ДПК выявлена в 93,5 % наблюдений (130 пациентов). В 46,8 % случаях она была массивной и зависела от степени обсеменения СОЖ и слизистой ДПК спиралевидными бактериями (r = +0,6), что в количественном отношении отражает напряженность местных иммунных реакций.
Присутствие моноцитов в клеточном инфильтрате исходно выявлено лишь в 11 % случаев в СОЖ и в 4 % — в слизистой оболочке ДПК, что косвенно свидетельствует о низком уровне неспецифической резистентности слизистых оболочек при НР-ассоциированной патологии у детей.
По данным нашего исследования, гистологические признаки очаговой атрофии отмечены в 15,7 % наблюдений в антральном отделе желудка и в 7,1 % — в слизистой оболочке ДПК. Эти данные согласуются с результатами исследований, проведенных Р. Р. Кильдияровой и Е. Л. Баженовым (2000), свидетельствующих, что к 13–14 годам в 13,7 % случаев у детей, инфицированных НР, развиваются атрофические изменения в СОЖ и ДПК.
Очаги метаплазии покровного и железистого эпителия по тонкокишечному типу у обследованных пациентов были обнаружены в 2,8 % случаев. По данным (2003), метаплазия желудочного эпителия выявляется уже с 10-летнего возраста при длительности заболевания более двух лет. В нашей работе подобные изменения выявлены у пациентов старше 14 лет, с эрозивным поражением СОЖ и ДПК с высокой уреазной активностью НР.
Полная кишечная метаплазия может рассматриваться как адаптационный процесс, поскольку гликозаминогликаны секрета бокаловидных клеток обладают большими протективными способностями в отношении повреждающего действия желудочного сока по сравнению с нейтральными гликопротеинами желудочного эпителия.
Гиперпластические изменения эпителия СОЖ в виде фовеолярной гиперплазии были зафиксированы в 2,4 % случаев и имели, скорее всего, воспалительную природу, так как после лечения не обнаруживались.
У всех пациентов на фоне обострения хронического гастродуоденита при гистоморфологическом исследовании биоптатов СОЖ и слизистой оболочки ДПК отмечены выраженные микроциркуляторные нарушения. На тканевом уровне это проявлялось в виде эктазии просвета, пареза капилляров и формирования экстравазатов, диапедезных кровоизлияний и коррелировало с выраженностью отека: в 66,2 % случаев он обнаруживался в антральном отделе желудка и в 79,4 % случаев — в слизистой оболочке ДПК. В нашем исследовании выраженные кровоизлияния достоверно чаще выявлялись при массивной обсемененности НР глубоких слоев СОЖ и слизистой ДПК (р < 0,05), т. е. чем выше колонизация НР, тем больше экспрессия факторов патогенности возбудителя и выраженность ответной реакции в виде клеточного и сосудистого компонентов воспаления.
Сравнительная оценка эффективности различных схем эрадикационной терапии
В соответствии с выбранной схемой терапии, дети были разделены на четыре клинически однородные группы:
1-я группа — монотерапия Витафлором (n = 42);
2-я группа — эрадикационная схема в сочетании с Витафлором (n = 16);
3-я группа — эрадикационная схема в сочетании с Нарине (n = 24);
4-я группа — эрадикационная схема (n = 60).
Пациенты 1-й группы получали симбиотическую культуру двух штаммов Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 (Витафлор), выделенных от здоровых детей первого года жизни. Фенотипические и генотипические характеристики производственных штаммов симбиотической лактокультуры Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 подробно изучены в «ГосНИИ ОЧБ» ФМБА России. Молекулярно-генетический анализ показал, что штаммы не содержат плазмид и устойчивость к ряду антибактериальных препаратов имеет хромосомный характер. Штаммы депонированы в коллекции типовых культур микроорганизмов ВНИИСХМ РАСХН (г. Пушкин). В качестве базовой эрадикационной схемы, которая применялась у пациентов 2-й, 3-й и 4-й групп, использовали квадротерапию, рекомендованную Маастрихтским соглашением 2-го и 3-го пересмотров (2 раза в день омепразола по 20 мг, коллоидного субцитрата висмута по 120 мг, кларитромицина по 250 мг, 3 раза в день нифурателя по 200 мг) в течение 7 дней. Пациенты 2-й группы получали симбиотическую лактокультуру Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 (Витафлор), пациенты 3 й группы – моноштамм Lactobacillus acidophilus 317/402 (Нарине) в виде кисломолочного продукта по 100 мл 2 раза в сутки в сочетании с базовой эрадикационной схемой и в течение 3 недель после окончания лечения.
В результате применения различных вариантов комплексной терапии НР-ассоциированного гастродуоденита болевой и диспепсический синдромы были полностью купированы в 78,2 % случаях (111 детей). Значительное улучшение наступило в 19,7 % наблюдений, в 2,1 % случаев у пациентов при контрольном обследовании сохранялись жалобы на боли в эпигастральной области. Достоверных различий по группам не получено.
Наиболее часто среди побочных эффектов отмечались различные нарушения стула, которые сохранялись практически у половины детей 3-й и 4-й групп (50% и 47% соответственно). В группах, получавших Витафлор, проявления симптомов нижней диспепсии были минимальными (11,3 %) (р < 0,01).
Нарушения микробиоценоза толстой кишки той или иной степени выявлялись у всех пациентов 3-й и 4-й групп достоверно чаще (по 62% случаев соответственно), чем в группах, получавших Витафлор (3% и 19% случаев соответственно) (р < 0,01). После окончания терапии в 50,0 % у пациентов 1-й группы и в 25,0 % у детей 2-й группы нарушений микрофлоры не выявлено, в отличие от групп сравнения (р < 0,01). В 85,7 % случаев в группе монотерапии Витафлором после окончания терапии наблюдалось улучшение качественного состава полостной микрофлоры толстой кишки по сравнению с состоянием до лечения (р < 0,01). Таким образом, побочные эффекты в основном отмечались на фоне квадротерапии и ее сочетания с пробиотиком Нарине, что свидетельствует о недостаточной терапевтической активности моноштамма Lactobacillus acidophilus 317/402 в связи с возможным антагонизмом с представителями нормальной микрофлоры организма хозяина.
Динамика эндоскопической картины была положительной в большинстве случаев, без достоверных различий по группам сравнения. В 17,1 % случаев в антральном отделе желудка и в 24 % — в слизистой оболочке ДПК полностью эпителизировались эрозии (р < 0,05). Однако в 12,7 % наблюдений при контрольной ФЭГДС эрозивный процесс сохранялся и после окончания терапии, несмотря на явное клиническое улучшение. Сочетание квадротерапии с симбиотической лактокультурой Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 оказалось наиболее эффективным, после лечения ни у одного пациента этой группы эрозии не были выявлены. Данный эффект обусловлен цитопротективным действием метаболитов Витафлора, стимулирующих пролиферацию эпителиальных клеток, что в целом приводит к ускорению реэпителизации и регенерации слизистой оболочки.
Для оценки эффективности эрадикации в нашем исследовании использовали три метода диагностики НР-инфекции. Успешной считалась терапия при наличии отрицательных двух уреазных тестов (дыхательный и HELPIL-тест) и полной элиминации возбудителя из СОЖ и двенадцатиперстной кишки. Эффективность различных схем оценивалась по следующим параметрам: частота эрадикации НР, наличие нейтрофильной инфильтрации, колонизация возбудителя в глубоких слоях СОЖ и ДПК, нарушение микробиоценоза толстой кишки, побочные эффекты (таб.1).
Данные, представленные в табл. 1, демонстрируют невысокую эффективность семидневной четырехкомпонентной схемы эрадикации (45,0 % случаев), возможно, из-за высокой распространенности кларитромицин-резистентных штаммов НР. По данным Н. И. Пароловой (2008), их доля составляет 39,2 %, что в 3 раза выше, чем в странах Европы (Мeyer J. M. [et al.], 2002; Miki I. [et al.], 2003).
Включение в программу лечения пробиотика, содержащего моноштамм Lactobacillus acidophilus 317/402 незначительно влияет на результат терапии (50,0 % пациентов). Эрадикационная терапия в сочетании с симбиотической лактокультурой Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 наиболее эффективна (66,0 % пациентов) за счет дополнительного антагонистического и иммуностимулирующего действия пробиотика (р > 0,05). Монотерапия Витафлором не уступает по эффективности схемам сравнения и приводит к эрадикации НР у 50 % пациентов, демонстрируя in vivo высокий потенциал препарата, обладающего повышенной метаболической активностью и синергизмом свойств с расширенным спектром антагонистической активности по отношению к НР.
В случаях неполной элиминации возбудителя из СОЖ и ДПК у пациентов на фоне квадротерапии и ее комбинации с моноштаммом Lactobacillus acidophilus 317/и 4 группы) НР мигрировал в желудочные ямки СОЖ (29%и 30% соответственно) и в глубину крипт ДПК (29% и 26% соответственно) достоверно чаще, в отличие от пациентов, применявших Витафлор (1 и 2 группы) (р < 0,01) (таб.1). Отмечено, что у этих детей в случаях неполной элиминации патоген локализовался в основном в муциновом слое и на поверхности покровного эпителия СОЖ (20% случаев) (р > 0,05). Данный факт объясняется тем, что под влиянием низкомолекулярных метаболитов Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 происходит улучшение неспецифического барьера слизистых оболочек за счет повышения продукции муцина, благодаря чему становится возможной реализация механизма выталкивания НР большим количеством муцина из желудочных ямок и крипт ДПК. Наличие у пациентов изначально кокковых форм НР во всех случаях привело к неуспеху эрадикационной терапии, независимо от ее варианта (р < 0,001).
Таблица 1.
Сравнительная эффективность различных схем эрадикационной терапии
Критерии эффективности | I группа | II группа | III группа | IV группа | р |
Частота эрадикации НР по данным трех методов | 50% | 66% | 50% | 45% | р1-3>0,05 р1-4>0,05 р2-3>0,05 р2-4>0,05 |
Персистенция НГ в СОЖ после эрадикации НР | 2,5% | 12,5% | 62,5% | 44,1% | р1-3<0,01 р1-4<0,01 р2-3<0,01 р2-4<0,05 |
Персистенция НГ в ДПК после эрадикации НР | 28,0% | 23,0% | 72,7% | 55,6% | р1-3<0,01 р1-4<0,01 р2-3<0,01 р2-4<0,05 |
Локализация НР в глубоких слоях СОЖ | 12,0% | 6,0% | 29,0% | 30,0% | р1-3>0,05 р1-4<0,05 р2-3<0,05 р2-4<0,05 |
Локализация НР в глубоких слоях ДПК | 4,0% | 6,0% | 29,0% | 26,0% | р1-3<0,01 р1-4<0,01 р2-3<0,06 р2-4<0,06 |
Дисбиоз II степени после эрадикации НР | 3,0% | 19,0% | 62,0% | 62,0% | р1-3<0,01 р1-4<0,001 р2-3<0,01 р2-4<0,01 |
Побочные эффекты (нарушения стула) | 5% | 6,3% | 50,0% | 47,0% | р1-3<0,01 р1-4<0,01 р2-3<0,01 р2-4<0,01 |
Через 6 недель от окончания терапии у пациентов 1-й и 2-й групп, получавших симбиотическую лактокультуру Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76, в 62,5 и 75,0 % случаев НГ полностью отсутствовали в СОЖ и ДПК (р < 0,05). У детей 3-й и 4-й групп после окончания лечения сохранялась нейтрофильная инфильтрация I степени соответственно в 62,5 и 44,1 % случаев (р < 0,05), даже в случаях полной эрадикации НР (таб.1). Феномен персистенции воспалительного инфильтрата в собственной пластинке СОЖ при отсутствии инфекта (экс-хеликобактерный гастрит) описан в работе М. А. Ливзан (2006). Доказано, что пациенты с персистенцией воспалительного инфильтрата имеют более высокий риск развития рецидива клинической симптоматики после успешного антихеликобактерного лечения. Вероятно, использование Витафлора может способствовать снижению риска обострения гастродуоденита в постэрадикационном периоде.
На фоне терапии лимфоплазмоцитарная инфильтрация в целом уменьшилась до слабой и средней степени выраженности без достоверных различий по группам сравнения.
Атрофические изменения разной степени выраженности, выявленные до лечения в антральном отделе желудка в 15,7 % случаев, после лечения отмечались в 10,8 % случаев (р > 0,05). В слизистой оболочке ДПК частота атрофии на фоне эрадикационной терапии уменьшилась с 7,1 % до 2,1 % случаев (р > 0,05). Многочисленными зарубежными исследованиями доказано, что полный регресс атрофических изменений возможен не ранее чем через 6–13 месяцев после элиминации инфекта (Satoh K. [et al.], 1998). Кишечная метаплазия после курса терапии не наблюдалась ни у одного пациента, что подтверждает адаптивный характер этого явления при гастродуоденитах у детей.
Прогнозирование исходов эрадикационной терапии
В связи с недостаточной эффективностью стандартных антихеликобактерных схем терапии, выявленной в ходе исследования, проведен поиск неблагоприятных факторов, имеющих значение для исхода лечения. С этой целью выделена группа пациентов, у которых эрадикационная терапия была неэффективна.
На основании статистического анализа установлены прогностические признаки неблагоприятного исхода эрадикационной терапии. У пациентов старше 14 лет риск неуспешной эрадикации достоверно выше. Среди пациентов с неэффективной эрадикацией достоверно больше детей с высокой уреазной активностью по данным HELPIL-теста (р < 0,05). При гистоморфологическом исследовании биоптатов значимыми для прогноза оказались степень колонизации НР глубоких слоев слизистой оболочки как антрального отдела желудка, так и ДПК, выраженность микроциркуляторных нарушений.
Таблица 2
Диагностическая таблица прогноза исхода эрадикационной терапии
НР-ассоциированного хронического гастродуоденита у детей
Признак | Значение | Баллы |
Возраст ребенка | До 14 лет Старше 14 лет | 0 +1 |
Уреазная активность | Минимальная Умеренная Выраженная | +1 +2 +3 |
Степень колонизации НР глубоких слоев слизистой оболочки антрального отдела желудка | Минимальная Умеренная Выраженная | +1 +2 +3 |
Степень колонизации НР глубоких слоев слизистой оболочки ДПК | Отсутствует Минимальная Умеренная Выраженная | 0 +1 +2 +3 |
Выраженность микроциркуляторных нарушений в СОЖ | Минимальная Умеренная Выраженная | +1 +2 +3 |
С учетом степени информативности полученных факторов неблагоприятного исхода составлена диагностическая таблица (табл. 2). Были заданы пороги, достижение которых при суммировании диагностических коэффициентов позволяет прогнозировать исход эрадикационной терапии. При достижении порога 5 баллов и более выносится решение о повышении риска неуспеха эрадикационной терапии. Доказано, что риск неблагоприятного исхода в этом случае возрастает в 9,5 раз (OR = 9,55). Порог от 0 до 4 баллов свидетельствует о высоких шансах благоприятного исхода эрадикационной терапии. Разработан алгоритм индивидуального подхода к выбору оптимальной тактики лечения НР-ассоциированного гастродуоденита у детей (рис. 2).
Применение данного алгоритма позволяет индивидуально подходить к проблеме эрадикации НР у детей, повысить эффективность терапии в целом, свести к минимуму риск осложнений, частоту развития побочных эффектов антибиотикотерапии и рецидивов клинической симптоматики в постэрадикационном периоде.
Рис. 2. Алгоритм выбора эрадикационной терапии НР-ассоциированного гастродуоденита у детей.
ВЫВОДЫ
1. Семидневная четырехкомпонентная схема эрадикации эффективна лишь в 45% случаев при НР-ассоциированном гастродуодените у детей и ее применение сопровождается побочными эффектами и усугублением дисбиоза толстой кишки.
2. Комбинация эрадикационной терапии с симбиотической лактокультурой Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 (Витафлор) позволяет повысить эффективность терапии до 66%, достоверно снизить вероятность развития побочных эффектов и риск рецидива клинической симптоматики в постэрадикационном периоде.
3. Монотерапия симбиотической лактокультурой Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 сравнима по эффективности с четырехкомпонентной эрадикационной схемой и приводит к успешной эрадикации НР в 50 % случаев без развития побочных эффектов и нарушения микробиоценоза толстой кишки.
4. Через 6 недель от окончания терапии на фоне нормализации эндоскопической картины у пациентов, получавших четырехкомпонентную эрадикационную схему и ее комбинацию с моноштаммом Lactobacillus acidophilus 317/402 воспалительный инфильтрат в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки сохранялся достоверно чаще, чем у пациентов, получавших симбиотическую лактокультуру Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76.
5. Неэффективность лечения препаратами четырехкомпонентной эрадикационной схемы и в сочетании с моноштаммом Lactobacillus acidophilus 317/402 проявляется неполной эрадикацией НР с миграцией возбудителя в глубокие слои слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, что наблюдается достоверно чаще, чем у пациентов, получавших симбиотическую лактокультуру Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76.
6. Прогностическими факторами неблагоприятного исхода эрадикационной терапии являются: возраст пациента старше 14 лет, высокая уреазная активность НР, массивная колонизация НР глубоких слоев слизистой оболочки желудка и 12- перстной кишки с выраженными микроциркуляторными нарушениями.
7. Разработанный алгоритм выбора эрадикационной терапии обеспечивает индивидуальный подход к выбору программы лечения НР-ассоциированного гастродуоденита у детей и позволяет повысить эффективность терапии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Четырехкомпонентная семидневная эрадикационная схема и ее комбинация с моноштаммом Lactobacillus acidophilus 317/402 не обеспечивают надежной эрадикации НР, сопровождаются побочными эффектами и нарушением микробиоценоза толстой кишки, приводят к миграции патогена вглубь СОЖ и ДПК, в связи с чем не могут рассматриваться в качестве рациональной терапии НР-ассоциированного гастродуоденита у детей.
2. В стандарты обследования детей с НР–ассоциированным гастродуоденитом для определения тактики эрадикационной терапии, помимо эндоскопического исследования, определения уреазной активности НР в СОЖ и ДПК, необходимо включать гистоморфологическое исследование биоптатов для уточнения активности воспаления, степени колонизации и глубины расположения возбудителя в СОЖ и ДПК с последующим расчетом прогноза лечения по разработанной диагностической таблице.
3. При слабой и средней степени обсемененности НР, невысокой активности воспалительного процесса в СОЖ и ДПК у пациентов младше 14 лет, а также наличии противопоказаний к антибиотикотерапии целесообразно использование монотерапии симбиотической лактокультурой Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76, обладающей высокой антагонистической активностью по отношению к НР.
4. При наличии факторов неблагоприятного прогноза эрадикационной терапии, при эрозивно-язвенном поражении СОЖ и ДПК, массивной колонизации НР показано использование четырехкомпонентной эрадикационной схемы в сочетании с пробиотиком на основе симбиотической лактокультуры Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76.
5. Для профилактики рецидивов клинической симптоматики в постэрадикационном периоде и снижения риска реинфицирования НР целесообразно долговременное использование пробиотика на основе симбиотической лактокультуры Lactobacillus acidophilus Д75 и Д76 (не менее 6 мес.).
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. В. Роль лактосодержащих пробиотиков в лечении и профилактике НР-инфекции / М. В. Самсонова // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Сборник тезисов к научно-практической конференции молодых ученых. — СПб., 2007. — С. 315–316.
2. В. Восстановление микробиоценоза кишечника в комплексной терапии атопического дерматита у детей / И. Ю. Мельникова, М. В. Самсонова, М. М. Горюнова // Вопросы современной педиатрии. — 2007. — Т. 6, № 4. — С. 123–127.
3. В. Клинико-морфологическая оценка эффективности пробиотика Витафлор в лечении хронического гастродуоденита у детей и подростков / М. В. Самсонова, И. Ю. Мельникова, Н. С. Новикова // Современные проблемы клинической цитоморфологии: Материалы Всероссийской конференции с международным участием посвященной памяти член-корр. РАМН, з. д. н. РФ, проф. О. К. Хмельницкого и 25-летию курса цитологии кафедры пат. анатомии СПбМАПО. — СПб., 2007. — С. 93.
4. Samsonova M. V. Probiotics in pediatric / I. Y. Melnikova, M. V. Samsonova, L. N. Petrov // Family Health in XXI Century // Materials of XII International Scientific Conference 29 Aprel-7 May Elat, Israel, 2008. — Part II. — С. 28–32.
5. В. Перспективы использования лактосодержащих пробиотиков в терапии НР-ассоциированного гастродуоденита у детей и подростков / М. В. Самсонова, И. Ю. Мельникова // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И. И. Мечникова. — 2008. — № 3. — С. 151–154.
6. В. Перспективы использования лактосодержащих пробиотиков в терапии НР-ассоциированного гастродуоденита у детей / М. В. Самсонова, И. Ю. Мельникова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение № 32: Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической недели. — 2008. — Т. 18, № 5. — С. 136.
7. В. Обоснование дифференцированного подхода к эрадикации НР-инфекции у детей и подростков / М. В. Самсонова, И. Ю. Мельникова, Н. С. Новикова // Современные проблемы педиатрии: Материалы конференции. — СПб., 2009. — С. 99–115.
8. В. Алгоритм выбора эрадикационной терапии при НР-ассоциированном гастродуодените у детей / И. Ю. Мельникова, М. В. Самсонова, Н. С. Новикова // Практическая медицина. – Казань.– 2010. – № 1 (10). – С. 93–97.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ДПК – 12 перстная кишка
ИЛ — интерлейкин
НГ — нейтрофильные гранулоциты
НР — Н. pylori
СОЖ — слизистая оболочка желудка
ФЭГДС — фиброэзофагогастродуоденоскопия
ХГД — хронический гастродуоденит
