Флударабин, циклофосфамид и митоксантрон в лечении рецидивного или рефрактерного хронического лимфолейкоза и неходжкинской лимфомы низкой степени дифференцировки

Leukemia & Lymphoma, May 2004 Vol., pp. 945-950

Fludarabine, Cyclophosphamide and Mitoxantrone in

Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Low Grade Non-Hodgkin's Lymphoma

Флударабин, циклофосфамид и митоксантрон в лечении рецидивного или рефрактерного хронического лимфолейкоза и неходжкинской лимфомы низкой степени дифференцировки.

L. HENDRYa, A. BOWENb, E. MATUTESa, J. SWANSBURYa and D. CATOVSKYa,

Режим в комбинации флударабина, циклофосфамида и митоксантрона (ФЦМ), используемый на 29 больных с рецидивным или рефрактерным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ, N = 24) и неходжкинской лимфомы низкой степени дифференцировки (НХЛ, N = 5), основывается на синергизме между этими препаратами. Больные лечились митоксантроном 5мг/м2 в/в 1 день, флударабином 25 мг/м2 в течение 3 дней или 24 мг/м2 per os в течение 5 дней, циклофосфамидом 250 мг/м2 в/в в течение 3 дней или 150 мг/м2 per os в течение 5 дней. 18 больных были предлечены флударабином, а 40% больных имели в анамнезе более 2 предшествующих курсов химиотерапии. Среднее число курсов ФЦМ составляло 4 (разброс от 1 до 9). Процент ответа на лечение составил 78.5%: в 32% случаев - полная ремиссия, в 25% - частичная нодулярная ремиссия, в 21.5% случаев - частичная ремиссия. Средняя продолжительность ответа составила 19 месяцев, а средняя выживаемость - 42 месяца. У 16 больных (57%) развивалась нейтропения менее 0,5*109/л и у%) развились инфекционные осложнения. У 4 больных развилась крупноклеточная лимфома (синдром Рихтера), и у 2 больных развился острый миелобластный лейкоз. ФЦМ является эффективной комбинацией для лечения рецидивного или рефрактерного ХЛЛ и НХЛ низкой степени дифференцировки с хорошим ответом на лечение и длительной продолжительностью ответа. Роль ФЦМ в терапии первой линии, а также в комбинации с моноклональным антителом ритуксимабом, требует дальнейших исследований.

Введение

Флударабин стал препаратом выбора в лечении активного или прогрессирующего хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) и НХЛ низкой степени дифференцировки. Общий показатель ответа на терапию первой линии при ХЛЛ высокий - около 80% - включая полную ремиссию (ПР), и частичную ремиссию (ЧР). Однако в сравнении с терапией алкилирующими агентами преимущества в выживаемости не обнаружено, и рецидивы у больных тем не менее развиваются. Ответ на терапию только флударабином составляет 45-65%, а показатели первичного ответа у больных с рефрактерной формой ХЛЛ ниже и составляют 20% [1-6]. Комбинация флударабина с другими препаратами, что могло бы улучшить исход без существенного увеличения частоты побочных эффектов, привлекает внимание клиницистов. Флударабин имеет свойство подавлять рост опухолевых лимфоидных клеток in vitro при ХЛЛ и НХЛ низкой степени дифференцировки за счет торможения репарации ДНК и синтеза ДНК/РНК. В изучениях in vitro определялся эффект синергизма между флударабином и другими препаратами, обладающими механизмом прямого повреждения ДНК, например, лучевой терапии, антрациклинов, алкилирующих агентов. Комбинация флударабина с алкилирующими агентами вызывает сильный цитотоксический эффект у большинства больных, такой же эффект наблюдается только при применении в комбинации с митоксантроном [7,8]. Протоколы по применению комбинации флударабина с этими препаратами в лечении ХЛЛ и НХЛ низкой степени дифференцировки показывают высокий процент ответа на лечение. Применяется флударабин в комбинации с циклофосфамидом (FC) [9-14], митоксантроном и дексаметазоном (FMD) [15], антрациклинами [16-19], а в последнее время - с циклофосфамидом и эпирубицином (FLEC) [20] или циклофосфамидом и митоксантроном FCM [21-23]. Основным осложнением всех этих режимов является более тяжелая нейтропения и дальнейшее развитие инфекционных осложнений по сравнению с использованием только одного флударабина.

Основываясь на результатах изучений in vitro, мы разработали единственный протокол в комбинации флударабина, циклофосфамида и митоксантрона (FCM) для лечения рецидивного или рефрактерного ХЛЛ и НХЛ низкой степени дифференцировки (некоторые больные рефрактерны к алкилирующим агентам) с учетом ответа на лечение, времени прогрессирования заболевания и токсичности в группе больных с неблагоприятным прогнозом.

Больные и методы

Больные

Мы пролечили 29 больных, включая 24 с ХЛЛ, 13 из которых ответили на предыдущий курс терапии и 12 были рефрактерны к алкилирующим агентам. 5 больных были с НХЛ низкой степени дифференцировки: 3 с фолликулярной лимфомой, 1 с лимфомой селезенки (вариант с «волосатыми» лимфоцитами) и 1 больной с лимфомой из малых лимфоцитов. Средний возраст больных составил 56 лет, диапазон от 31 до 79 лет. Среди них 27 мужчин и 2 женщины, большинство из которых были предлечены, имея в анамнезе в среднем 2 курса химиотерапии (диапазон от 1 до больных получили 4 или более курсов химиотерапии. 18 больных ранее получали флударабин. Все, кроме одного больного, достигли как минимум частичной ремиссии. 11 больных не получали флударабин, 8 больных были рефрактерны к последнему курсу химиотерапии. У 3 больных развился агрессивный рецидив.

Из 12 больных с рефрактерной формой ХЛЛ, 6 получали только хлорамбуцил, 1 получал хлорамбуцил с проведением спленэктомии, у других развился минимальный ответ на флударабин. У остальных 4 больных, предлеченных 3 или 4 курсами химиотерапии, эффекта на применение высоких доз метилпреднизолона не было.

Критерии включения были следующими: диагноз ХЛЛ, подтвержденный морфологически и иммунофенотипически и/или диагноз НХЛ низкой степени дифференцировки, подтвержденный гистологически; рецидив и/или прогрессирование заболевания, требующие лечения, тогда как предыдущие курсы лечения могли включать флударабин; ECOG-статус 0, 1, 2; письменное информированное согласие пациента. Протоколы были апробированы Королевским Научно-исследовательским Этическим Комитетом Marsden (исследование 1467). Критерии исключения были следующими: тяжелые сопутствующие заболевания, включая поражение почек, печеночную и сердечную недостаточность; подтвержденный рецидив или химиорезистентность после 3 месяцев применения флударабина; гистологическое подтверждение синдрома Рихтера.

Лечение

Больные получали митоксантрон 5 мг/м2 в/в 1 день, флударабин 25 мг/м2 в/в в 1-3 день или 24 мг/м2 per os в 1-5 день, циклофосфамид 250 мг/м2 в/в в 1-3 день или 150 мг/м2 per os в 1-5 день. Циклы проводились каждые 28 дней до полной ремиссии или максимального ответа. Ганисетрон как противорвотное средство назначалось в 1-ый день. Профилактика ко-тримоксазолом проводилась ежедневно per os по 480 мг в течение лечения и на 6 месяцев после его завершения. Другая антибактериальная и противовирусная профилактика проводилась в соответствии с инфекционным анамнезом больного. Все продукты крови облучались. Исследование крови проводилось перед началом каждого курса и между курсами лечения. Ответ оценивался после 3 курсов или по окончанию лечения. Проводились изменения дозировок, если на фоне лечения возникали нейтропения и тромбоцитопения, и они не были вызваны основным заболеванием.

Если количество нейтрофилов снижалось до 1*109/л или тромбоцитов до 50*109/л, дозу препаратов снижали на 50%. Если количество нейтрофилов падало до 0.5*109/л, а тромбоцитов до 20*109/л, тогда лечение прекращали до восстановления кроветворения. Г-КСФ назначался при выраженной нейтропении. Изменение дозы флударабина проводилось при снижении клиренса эндогенного креатинина. Все больные получили в среднем 4 курса ФЦМ (диапазон от 1 до 9).

Оценка ответа

Ответ оценивался по изучению аспирата костного мозга, результатов трепанобиопсии и исследования с помощью КТ. Сравнивались результаты до и после лечения. Полный ответ (полная ремиссия - ПР) констатировался: при разрешении органомегалии и общих симптомов, нормальном числе клеток крови, обнаружении менее 30% лимфоцитов в аспирате костного мозга и отсутствии инфильтрации трепаната подвздошной кости. Нодулярный частичный ответ (НЧО) определялся по наличию вышеперечисленных признаков полной ремиссии, но с наличием участков клеточной лимфоидной пролиферации в трепанате костного мозга, иммуногистохимически определенной как B-лимфоцитарная. Частичная ремиссия (ЧР) констатировалась: 50%-ое уменьшение лимфаденопатии или органомегалии; 50%-ое улучшение показателей общего анализа крови. Отсутствие ответа констатировалось: при несоответствии критериям, указанным выше, или при прогрессировании заболевания. Общая и безрецидивная выживаемость оценивалась от начала терапии до времени рецидива или смерти. Продолжительность ответа или ремиссии отсчитывалась от окончания лечения у больных, ответивших на терапию. Рецидив определялся как прогрессирование заболевания, требующее дальнейшего лечения или ведущее к переходу в другую нозологическую форму. Кривые выживаемости и длительности ремисии составлялись по методу Каплана и Мейера. Расчеты проводились с использованием теста Log Rank.

Результаты

Ответы

Из 29 больных для статистической обработки подходили 28 человек. 1 больной не был оценен, так как после 1 курса ФЦМ во время лечения у него развился синдром Рихтера. Общий ответ на лечение у 28 больных составил 78.5% с ПР, равной 32% (список 1). Все 17 больных, ответивших на ранее проведенные курсы химиотерапии, ответили и на режим ФЦМ (уровень ПР составил 41%). 42 % из 12 больных с рефрактерной формой так же ответили на этот режим (уровень ПР составил 25%). В общем, 90% больных, предлеченных ранее флударабином, ответили на ФЦМ. Хотя 1 больной, у которого ранее констатировался лишь минимальный ответ на флударабин, на ФЦМ так же не ответил. 63% из 11 больных, не получавших ранее флударабин, ответили на ФЦМ (ПР составила 27%), но у 2 больных развилась резистентность к дальнейшему лечению. Все больные с НХЛ низкой степени дифференцировки достигли ПР. Общий ответ у больных с ХЛЛ составил 74% с уровнем ПР 22% (список 2).

Список 2 сравнивает продолжительность ответа после режима ФЦМ с ответами, полученными при применении предыдущих курсов химиотерапии, включавших флударабин. Больные, перенесшие аутотрансплантацию, и 1 пациент с развившимся ОМЛ не включены, так как продолжительность их ремиссии была нулевой на момент трансплантации или развития ОМЛ. имеющие Больные, вышедшие в длительную ремиссию после предшествующих курсов химиотерапии, так же достигали длительной ремиссии после режима ФЦМ, хотя это утверждение не абсолютно. Имеются 4 больных (№ 1, 4, 6, 7), у которых ремиссия после применения флударабина была короче по сравнению с ФЦМ (список 2).

Исходы

У 5 больных ответ на терапию был стойким и заболевание не рецидивировало в течение 7-58 и более месяцев (в среднем 12 месяцев). Средняя продолжительность безрецидивной выживаемости во всех случаях составила 21 месяц, а общей выживаемости – 36 месяцев. Не выявлено значимых различий в выживаемости между больными, достигшими ПР или НЧО, по сравнению с теми, кто не достиг ПР (P = 0.127), графики подтверждают эту тенденцию (Рисунок 1). Длительность ремиссии незначительно различалась между теми, кто достигал ПР + НЧО и больными, достигшими ЧР (P = 0.31) (Рисунок 2). Мы использовали понятие «продолжительность ремиссии» как конечную точку, так как ни один больной не умер без хотя бы одного рецидива в анамнезе. Медиана продолжительности ремиссии составила 18 месяцев. Больные с формой ХЛЛ, первично рефрактерной к лечению до использования режима ФЦМ, имеют худший прогноз, но статистически это не достоверно.

Были проведены попытки мобилизации периферических стволовых клеток на 4 больных после того, как они ответили на ФЦМ: у 2 больных мобилизация была эффективной, но у других 2 не отмечался положительный эффект из-за малого количества CD34+ клеток. 3 больных были направлены на аутологичную трансплантацию костного мозга при ХЛЛ (у 1 больного клетки были накоплены до начала терапии ФЦМ). Продолжительность их ремиссии не оценивалась на момент трансплантации.

У 4 больных развился синдром Рихтера (высокодифференцированная крупноклеточная лимфома). Все, кроме 1 больного, получили только 1 предыдущий курс лечения, и в течение 12 месяцев терапии ФЦМ у них развились другие нозологические формы заболеваний. Например, у одного больного подтвердилось наличие в лимфомных клетках вируса Эпштейн-Барра (ВЭБ), которые принадлежали уже другому клону клеток ХЛЛ. У 2 больных развился острый миелобластный лейкоз (ОМЛ). 1 из них умер после аутотрансплантации по поводу ОМЛ. У другого больного ОМЛ развился в течение 2 лет после режима CHOP и спустя 4 месяца после режима ФЦМ. У этого больного цитогенетически была обнаружена инверсия 16 хромосомы. Он достиг ПР при ОМЛ, но позже возник рецидив. Продолжительность его ремиссии не оценивалась на момент развития ОМЛ.

16 больных умерли: 4 от синдрома Рихтера, 2 больных умерли от ОМЛ и 10 больных от прогрессирования заболевания.

Список 1. Результаты ответов на лечение (28 оцененных больных).

Диагноз	Статус	Количество больных	ПР	НЧО	ЧР	Всего
ХЛЛ	Все больные	23	5 (26%)	6 (26%)	6 (26%)	74%
	*рефрактерные к дальнейшему лечению	10	2 (20%)	1 (10%)	1 (10%)	40%
Ответившие на дальнейшее лечение	13	2 (15%)	5 (38%)	6 (46%)	100%
**НХЛ	Все больные	5	5 (100%)	0	0	100%
Итого	Оцененные больные	28	32%	25%	21.5%	78.5%

* Рефрактерные к хлорамбуцилу (6), метилпреднизолону (4), флударабину (1)

** 3 фолликулярные лимфомы, 1 лимфома маргинальной зоны селезенки, 1 лимфома из малых лимфоцитов

Сокращения: ПР - полная ремиссия; НЧО - нодулярный частичный ответ; ЧР – частичная ремиссия; ХЛЛ - хронический лимфолейкоз; НХЛ - неходжкинская лимфома.

Список 2. Сравнение ответов на режим ФЦМ с ответами на предыдущие режимы химиотерапии

Номер

Больные

Previous number of Duration of best Duration of response Duration response to

treatments response (drug used) to fludarabine alone FCM

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

JI

MA WL DH GI AW BW RC GPr BAy SE VC JPo JM

5	16 m ( MP)	14 m	30 m
2	47 m (FDR)	47 m	30 m
1	36 m (Chlb)	N/A	11 m
4	20 m (Campath)	4 m	22 m
2	24 m (Chlb)	N/A	7m
2	22 m (CHOP)	1 m	21 ra-
2	9 m (FMD)	4 m	il m
3	42 m (FDR)	42 m	3m
2	18 m (FDR)	19 m	19 m
4	26 m (FDR)	m6 m	6 m
1	15 m (FDR)	12 m	12 m+
1	3 m (Chlb)	N/A	7 m +
5	12 m (CHOP)	10 m	8 m
1	48 m + (Pmitcebom)	N/A	22 m

 

Сокращения: FDR – флударабин, Chlb – хлорамбуцил, MP – метилпреднизолон, FMD – комбинация флударабин, митоксантрон, дексаметазон; CHOP – циклофосфан, доксорубицин, онковин, преднизолон. Больные, у которых ответ не учитывался из-за развития ВМТ, здесь не представлены. Длительность ремиссии оценена с момента завершения лечения до возникновения рецидива или смерти.

Cписок 3. Токсичность после терапии ФЦМ (28 оцененных больных)

Токсичность

Количество больных, у которых развилась токсичность

Число курсов лечения, вызвавших токсичность

Миелосупрессия (количество нейтрофилов менее 1*109/л

Нейтрофилы менее 0.5*109/л Инфекционные осложнения

Требуемая частота токсичности

23(83%)

16 (57%)%%)

57(47.5%)

30(25%)

15 (12.5%)

Рисунок 1

Выживаемость с момента начала ФЦМ до момента смерти или последнего поступления в стационар (в годах). Кружочек обозначает смерть, крестик – невозможность оценки.

Рисунок 2

Продолжительность ремиссии от момента окончания ФЦМ до рецидива или последнего поступления в стационар (в годах). Кружочек обозначает рецидив, крестик – невозможность оценки.

Токсичность

Гематологическая токсичность является основным осложнением лечения (список 3). У 23 больных (83%) развивалась нейтропения менее 1.0*10*9/л и у%) менее 0.5*10*9/л.

У 12 больных (43%) развились инфекционные осложнения, которые у 5 больных были тяжелыми, включая 1 случай поражения опоясывающим лишаем. У 9 больных (32%) начало терапии было отсрочено в связи со стойкой нейтропенией, включая 2 больных, у которых начало лечения отложили на 2 недели и более. У 2 больных лечение режимом ФЦМ было прекращено за счет выраженной нейтропении и возникновения инфекционных осложнений после 2 курсов лечения. Всего было проведено 120 курсов, 47.5% из которых осложнились нейтропенией менее 1.0*10*9/л, 25% - менее 0.5*10*9/л и в 12,5% развились инфекционные осложнения, при которых не наблюдалось ни одного летального исхода. Применение Г-КСФ давало хороший эффект при нейтропении. У больных не наблюдалось выраженной негематологической токсичности. Режим ФЦМ преимущественно использовался амбулаторно и хорошо переносился при правильном подборе противорвотных средств.

Обсуждение

Мы пролечили группу больных с плохим прогнозом: с рецидивной или рефрактерной формой ХЛЛ и НХЛ низкой степени дифференцировки. Более половины больных ранее получали флударабин, 12 больных были рефрактерны к алкилирующим агентам. 40% больных были предлечены, имея в анамнезе более 2 курсов химиотерапии. В этой связи можно было бы ожидать неблагоприятных исходов, учитывая предыдущий ответ на терапию и осложнения. Но тем не менее, общий показатель ответа достиг 79%. Это сопоставимо с теми положительными результатами, когда флударабин назначался в виде монотерапии ХЛЛ [1-2]. Другие комбинации в лечении ХЛЛ и НХЛ низкой степени дифференцировки проводились в зависимости от степени предлеченности больных и доли больных с рефрактерной формой заболевания. Комбинация флударабина и антрациклинов при лечении рецидивной/рефрактерной формы ХЛЛ позволяет достигать ответа у больных до 55% и уровень ПР в 3% [16], в то время как показатели ответа при рецидиве ХЛЛ, но у химиочувствительных больных составляют 82%, а уровень ПР 32% [18]. При НХЛ низкой степени дифференцировки показатели ответа при комбинации кортикостероидов, митоксантрона и флударабина составили 83%, а ПР составила 35% [15]. В то же время показатели ответа для флударабина и митоксантрона составили 89 и 94%, а ПР составила 56 и 47% соответственно [17,19]. Используя аналогичную комбинацию, включающую Ara C, были получены сопоставимые результаты [24]. Уровень ответа на комбинацию флударабина и циклофосфамида (FC) колебался от 71% до 100%, а ПР составила от 16% до 47% при лечении ХЛЛ и НХЛ низкой степени дифференцировки [9,12-14,20,21,25-27].

Два последних исследования, использовавшие ФЦМ при ХЛЛ, подтвердили показатель ответа 78%, а уровень ПР в 50% [22]. В другом исследовании - 78% ответа, а уровень ПР в 4% соответственно [23]. При НХЛ низкой степени дифференцировки режим ФЦМ сравнивался с режимом ФЦ. Здесь общий показатель ответа составил 88%, а показатель ПР - 58% без значимых статистических различий в этих режимах. Наши результаты хорошо сопоставимы с другими исследованиями режима FCM. Частота выхода в ПР (список 1) по нашим данным ниже по сравнению данными Bosch et al., но при этом 40% наших больных были предлечены более 2-мя курсами химиотерапии по сравнению с 13% в их группе. Исходя из этого, группа наших больных имела более тяжелое рефрактерное или осложненное течение заболевания.

Показатель ответа у наших больных, ответивших на предыдущие курсы, составил 100% по сравнению с 45% в группе с рефрактерным течением. Это сопоставимо с аналогичной группой больных, получавших курс ФЦ, однако в нашем исследовании было меньше больных, рефрактерных к флударабину [14]. Большинство наших больных вышли в длительную ремиссию после ФЦМ, особенно те, которые дважды хорошо ответили на предыдущие иные курсы химиотерапии. Предшествующие ответы на флударабин и другие препараты и продолжительность этих ответов могут быть полезны в прогнозировании ответа на ФЦМ. Учитывая количество предыдущих курсов химиотерапии у наших больных, средняя продолжительность ремиссии и общая выживаемость после ФЦМ явились для нас обнадеживающими.

У 4 больных развился синдром Рихтера или высокодифференцированная лимфома, что составило 14%. Некоторые исследователи считают эти цифры высокими. Удивительно, но только у 3 больных, которые прошли 1 предшествующий курс, такая трансформация развилась в течение года после проведения режима ФЦМ. Возможно, что иммуносупрессия, вызванная лечением, привела к образованию новых клонов клеток, пораженных ВЭБ. У 2 больных развился ОМЛ, что, вероятно, является следствием многочисленных предшествующих курсов, нежели обусловлено самим режимом ФЦМ. У женщин, пролеченных митоксантроном при раке груди, в 1,6% развивается МДС или ОМЛ [28]. Имеется четкая связь между хромосомными нарушениями, такими, как инверсия 16-ой хромосомы, возникающей вслед за применением химиотерапии ингибиторами ДНК- топоизомеразы II [29]. В 3.5% случаях у больных ХЛЛ, получавших флударабин вместе с хлорамбуцилом и у 0.5% больных, получающих только флударабин, развивается МДС или ОМЛ [30]. Частота развития МДС или ОМЛ при режиме ФЦМ неизвестна, но можно ожидать, что она будет такой же, как и при лечении флударабином вместе с хлорамбуцилом.

Основным видом токсичности при ФЦМ является нейтропения и инфекционные осложнения. Частота нейтропении менее 1.0*109 была высокой, но сопоставимой с режимом ФЦ. У 43% наших больных развились инфекционные осложнения, что сравнимо с 50% при режиме ФЦ [14]. Хотя инфекционные осложнения и приводят к повышенной заболеваемости и отмене лечения, в нашем случае лечение пришлось отменить только у 2 больных, и эти случаи не заканчивались смертельно. Риск данных осложнений может быть снижен при профилактическом применении ростовых факторов. В настоящее время, это вопрос исследуется Немецкой группой Изучения ХЛЛ [23].

Из нашего исследования можно сделать вывод, что успешная мобилизация периферических стволовых клеток и аутологичная трансплантация после курса ФЦМ возможна, даже у больных, агрессивно предлеченных ранее. Однако у 2 из 4 больных имелись трудности в получении достаточного количества CD34+ клеток.

Наши данные подтверждают тот факт, что флударабин в комбинации с другими препаратами даст лучший результат, нежели собственно флударабин в виде монотерапии [7,8,19]. Режим ФЦМ вполне сопоставим с похожими комбинациями препаратов [22,23]. Мы заключили, что режим ФЦМ безопасен для лечения рецидивного или рефрактерного ХЛЛ и НХЛ низкой степени дифференцировки. Он дает высокие показатели ответа и продолжительные ремиссии, даже у раннее агрессивно предлеченных больных. Необходимы исследования на больших группах пациентов, чтобы сказать, действительно ли митоксантрон дает клинический эффект при добавлении к режиму ФЦ и обсудить возможное назначение режима ФЦМ как терапию первой линии у больных ХЛЛ с плохим прогнозом и НХЛ низкой степени дифференцировки. Дополнительное назначение ритуксимаба улучшило результаты режима ФЦ, и в настоящее время мы начали использовать ритуксимаб вместе с курсом ФЦМ (курс ФЦМР) в качестве «терапии спасения». Мы пролечили 3 больных, у которых развился рецидив после монотерапии флударабином (2 из этих больных ранее получали циклофосфан перед началом накопления стволовых клеток). Все 3 дали хороший ответ на режим ФЦМР по сравнению с использованием только одного флударабина: на флударабине больные вышли в НЧО с минимальной остаточной болезнью, а на ФЦМР 2 больных вышли в ПР без признаков минимальной остаточной болезни по данным проточной цитометрии, 1 больной вышел в НЧО с улучшенным прогнозом.

Эти первоначальные результаты являются обнадеживающими для дальнейших изучений исходов применения режима ФЦМР и поддерживают Немецкую Группу исследователей, которые опубликовали значительно лучшие результаты ответов на режим ФЦМР по сравнению с режимом ФЦМ при лечении фолликулярной лимфомы и лимфомы из мантийных клеток [31].

Литература

[1] Hiddemann, W., Rottmann, R., Wormann, B., Theil, A., Essink, M., Ottensmeier, C., et al. (1991) ‘‘Treatment of advanced chronic lymphocytic leukaemia by fludarabine: Results of a clinical study’’, Ann. Haematol., 63, 1-4.

[2] Fenchel, K., Bergmann, L., Wijermans, P., Engert, A., Pralle, H., Mitrou, P. S., et al. (1995) ‘‘Clinical experience with fludarabine and its immunosuppressive effects in pre-treated chronic lymphocytic leukemias and low-grade lymphomas’’, Leukemia Lymphoma, 18, 485-492.

[3] Johnson, S., Smith, A. G., Loffler, H., Osby, E., Juliusson, G., Emmerich, B., et al. (1996) ‘‘Multi-centre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin and prednisolone (CAP) for treatment of advanced stage chronic lymphocytic leukaemia.

The French Co-operative Group on CLL’’, Lancet, 347, .

[4] Montserrat, E., Lopez - Lorenzo, J. L., Manso, F., Martin, A., Prieto, E., Arias-Sampedro, J., et al. (1996) ‘‘Fludarabine in resistant or relapsing B-cell chronic lymphocytic leukemia: the Spanish Group experience’’, Leukemia and Lymphoma, 21, 467-472.

[5] Rai, K. R., Peterson, B., Applebaum, F. R., Kolitz, J., Elias, L., Shepherd, L., et al. (2000) ‘‘Fludarabine compared with chloram­bucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia’’, N. Engl. J. Med., 343, .

[6] Keating, M., O'Brien, S., Lerner, S., Koller, C., Beran, M., Robertson, L. E., et al. (1998) ‘‘Long-term follow up of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) receiving fludarabine regimens as initial therapy’’, Blood, 92, .

[7] Koel, U., Li, L., Nowak, B., Ruiz van Haperen, V., Kornhuber, B., Schwabe, D., et al. (1997) ‘‘Fludarabine and cyclophosphamide: Synergistic cytotoxicity associated with inhibition of interstrand cross-link removal’’, Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 38, 2a.

[8] Bellosillo, B., Villamor, N., Colomer, D., Pons, G., Montserrat, E., and Gil, J. (1999) ‘‘In vitro evaluation of fludarabine in combination with cyclophosphamide and/or mitoxantrone in B-cell chronic lymphocytic leukemia’’, Blood, 94, .

[9] Frewin, R., Turner, D., Tighe, M., Davies, S., Rule, S. and Johnson, S. (1999) ‘‘Combination therapy with fludarabine and cyclopho­sphamide as salvage treatment in lymphoproliferative disorders’’, British Journal of Haematology, 104, 612-613.

[10] Flinn, I. W., Byrd, J. C., Morrison, C., Jamison, J., Diehl, L. F., Murphy, T., et al. (2000) ‘‘Fludarabine and cyclophosphamide with filgrastim support in patients with previously untreated indolent lymphoid malignancies’’, Blood, 96, 71-75.

[11] Hochster, H., Oken, M., Bennett, J., Winter, J. N., Gordon, L. I., Raphael, B. G., et al. (2000) ‘‘Phase 1 study of fludarabine plus cyclophosphamide in patients with previously untreated low - grade lymphoma: results and long-term follow up: a report from the Eastern Co-operative Oncology Group’’, Journal of Clinical Oncology, 18, 987-994.

[12] Marotta, G., Bigazzi, C., Lenoci, M., Tozzi, M., Bocchia, M. and Lauria, F. (2000) ‘‘Low-dose fludarabine and cyclophosphamide in elderly patients with B-cell chronic lymphocytic leukaemia refrac­tory to conventional therapy’’, Haematologica, 85, .

[13] Hallek, M., Schmitt, B., Wilhelm, M., Busch, R., Krober, A., Fostitsch, H. P., et al. (2001) ‘‘Fludarabine plus cyclophosphamide is an efficient treatment for advanced chronic lymphocytic; leukaemia (CLL): results of a phase II study of the German CLL study group’’, British Journal of Haematology, 114, 342-348.

[14] O'Brien, S. M., Kantarjian, H. M., Cortes, J., Beran, M., Koller, C. A., Giles, F. J., et al. (2001) ‘‘Results of the Fludarabine and cyclophosphamide combination regimen in chronic lymphocytic leukemia’’, Journal of Clinical Oncology, 19, .

[15] McLaughlin, P., Hagemeister, F. B., Romaguera, J. E., Sarris, A. H., Pate, O., Younes, A., et al. (1996) ‘‘Fludarabine, mitoxantrone and dexamethasone: an effective new regimen for indolent lymphoma’’, Journal of Clinical Oncology, 14, 1262—1268.

[16] Robertson, L. E., O'Brien, S., Kantarjian, H., Koller, C., Beran, M., Andreeff, M., et al. (1995) ‘‘Fludarabine plus doxorubicin in previously treated chronic lymphocytic leukemia’’, Leukemia, 9, 943-945.

[17] Zinzani, P. L., Magagnoli, M., Bendandi, M., Gherlinzoni, F., Orcioni, G. F., Cellini, C., et al. (2000) ‘‘Efficacy of fludarabine and mitoxantrone (FN) combination regimen in untreated indolent non-Hodgkin's lymphomas’’, Annuals of Oncology, 11, 363-365.

[18] Rummel, M. J., Kafer, G., Pfreundschuh, M., Jager, E., Reinhardt, U., Mitrou, P. S., et al. (1999) ‘‘Fludarabine and epirubicin in the treatment of chronic lymphocytic leukaemia: a German multicenter phase II study’’, Annals of Oncology, 10, 183-188.

[19] Gregory, S. A., Vose, J., Modiano, M., Kraemer, K., Rifkin, R., Rubin, A., et al. (2001) ‘‘Mitoxantrone and fludarabine in the treatment of patients with non-Hodgkin's lymphoma failing primary therapy with a doxorubicin or mitoxantrone-containing regimen’’, Leukemia and Lymphoma, 40, 315-324.

[20] Santini, G., Nati, S., Spriano, M., Gallamini, A., Pierluigi, D., Congiu, A. M., et al. (2001) ‘‘Fludarabine in combination with cyclophosphamide or with cyclophosphamide plus mitoxantrone for relapsed or refractory low-grade non-Hodgkin's lymphoma’’, Haematologica, 86, 282-286.

[21] Bocchia, M., Bigazzi, C., Marconcini, S., Forconi, F., Marotta, G., Algeri, R., et al. (1999) ‘‘Favourable impact of low dose fludarabine plus epirubicin and cyclophosphamide regimen (FLEC) as treat­ment for low-grade non-Hodgkin's lymphomas’’, Haematologica, 84, 716-720.

[22] Bosch, F., Ferrer, A., Lopez-Guillermo, A., Gine, E., Bellosillo, B., Villamor, N., et al. (2002) ‘‘Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia’’, British Journal of Haematology, 119, 976-984.

[23] Schmitt, B. F., Franke, A., Burkhard, O., Schlag, R., Hopfinger, G., Stauch, M., et al. (2002) ‘‘Fludarabine, Mitoxantrone and Cyclophosphamide combination therapy in relapsed chronic lym­phocytic leukemia with or without G-CSF: results of the first interim analysis of a phase III study of the German CLL Group’’, Blood, 100, 364b (abstract 5015).

[24] Mauro, F. R., Foa, R., Meloni, G., Gentile, M., Giammartini, E., Giannarelli, D., et al. (2002) ‘‘Fludarabine, ara-C novantrone and dexamethasone (FAND) in previously treated chronic lymphocytic leukaemia patients’’, Haematologica, 87, 926-933.

[25] Zaja, F., Rogato, A., Russo, D., Marin, L., Silvestri, F. and Baccarani, M. (1997) ‘‘Combined therapy with fludarabine and cyclophosphamide in relapsed/resistant patients with B-cell chronic lymphocytic leukaemia and non-Hodgkin's lymphomas’’, European Journal of Haematology, 59, 327—328.

[26] Lazzarino, M., Orlandi, E., Baldanti, F., Furione, M., Pagnucco, G., Astori, C., et al. (1999) ‘‘The immunosuppression and potential for EBV reactivation of fludarabine combined with cyclopho­sphamide and dexamethasone in patients with lymphoproliferative disorders’’, British Journal of Haematology, 107, 877-882.

[27] Lossos, I. S., Paltiel, O. and Polliack, A. (1999) ‘‘Salvage chemotherapy using a combination of fludarabine and cyclopho­sphamide for refractory or relapsing indolent and aggressive non-Hodgkin's lymphomas’’, Leukemia Lymphoma, 33, 155-160.

[28] Saso, R., Kulkarni, S., Mitchell, P., Treleaven, J., Swansbury, G. J., Mehta, J., et al. (2000) ‘‘Secondary myelodysplastic syndrome/ acute myeloid leukaemia following mitoxantrone based therapy for breast carcinoma’’, British Journal of Cancer, 83, 91-94.

[29] Pedersen-Bjergaard, J., Andersen, M. K. and Johansson, B. (1998) ‘‘Balanced chromosome aberrations in leukemias following che­motherapy with DNA-topoisomerase II inhibitors’’, Journal of Clinical Oncology, 16, .

[30] Morrison, V. A., Rai, K. R., Peterson, B. L., Kolitz, J. E., Elias, L., Appelbaum, F. R., et al. (2002) ‘‘Therapy-related myeloid leukemias are observed in patients with chronic lymphocytic leukemia after treatment with fludarabine and chlorambucil: results of an intergroup study, cancer and leukemia group B 9011’’, The Journal of Clinical Oncology, 20, .

[31] Hiddemann, W., Dreyling, M. and Unterhalt, M. (2003) ‘‘Ritux-imab plus chemotherapy in follicular and mantle cell lymphomas’’, Seminars In Oncology, 30(suppl. 2), 16-20.