Общая характеристика работы

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Факторы, способствующие дисбалансу костного ремоделирования у детей, могут приводить к снижению пика костной массы и развитию остеопении и остеопороза. Нарушение формирования костной ткани происходит на фоне многих врожденных и приобретенных заболеваний почек. Наиболее известны механизмы патологического влияния на костный метаболизм у больных с хронической почечной недостаточностью, наследственными тубулопатиями, получающих иммуносупрессивную терапию. Между тем, развитие остеопенического синдрома возможно у пациентов с первично интерстициальными болезнями почек в доазотемической стадии (, , 1991; , 2007; Jamal A. Sophie, 2010). Изучение костного обмена на современном этапе проводится с учетом взаимодействия цитокинов и факторов роста [Hofbauer L. C., 2000, Roux S., 2000], многие из которых считаются также маркерами воспаления [, 2008]. Уточнение механизмов воздействия хронического воспалительного процесса и обменных нарушений тубулоинтерстициальной ткани почек на костное ремоделирование необходимо для прогноза и своевременной профилактики и лечения остеопении. Однако исследования в данной области немногочисленны, не определены сроки начала, длительность и наиболее эффективные схемы антиостеопоротической терапии в зависимости от причины и выраженности костных нарушений.

Вышеизложенное явилось основанием для изучения состояния костного обмена и использования различных схем терапии остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией.

Цель исследования

Оптимизировать фармакотерапию остеопенического синдрома у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией путем использования лекарственных средств различного механизма действия, провести фармакоэкономический анализ назначенной терапии.

Задачи исследования

1. Оценить частоту встречаемости остеопенического синдрома у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией, изменения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в зависимости от возраста, индекса массы тела, длительности заболевания, наличия нефросклероза, артериальной гипертензии.

2. Изучить активность костного ремоделирования у больных с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией путем исследования маркеров костной резорбции и костеобразования, определения уровней интерлейкина-6

(ИЛ-6), интерлейкина-4 (ИЛ-4), остеопротегерина (ОПГ).

3. Установить клиническую эффективность и безопасность применения препаратов различного механизма действия, влияющих на костный метаболизм, у детей с остеопенией на фоне хронического пиелонефрита и дисметаболической нефропатии.

4. Провести сравнительный анализ эффективности и безопасности антирезорбтивной терапии.

5. Выполнить фармакоэкономический анализ выбранных схем лечения остеопенического синдрома.

Научная новизна

Впервые изучена частота встречаемости остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией.

Оценено влияние различных факторов (индекс массы тела, возраст, наличие нефросклероза, артериальной гипертензии, длительность заболевания) на развитие остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией.

Показано, что остеопения у детей с хроническим пиелонефритом сопровождается нарушением баланса костного метаболизма преимущественно за счет активизации костной резорбции.

Впервые определены диагностическое и прогностическое значения уровней

ИЛ-6, ИЛ-4, ОПГ у пациентов с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией в связи с развитием остеопенического синдрома.

Установлены эффективность и безопасность лекарственных средств различного механизма действия, влияющих на костный метаболизм, у детей с остеопенией на фоне хронического пиелонефрита и дисметаболической нефропатии.

Впервые выполнен фармакоэкономический анализ схем лечения остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией.

Научно-практическая ценность и внедрение результатов исследования

1. Доказано отрицательное влияние на костный метаболизм хронического воспалительного процесса и обменных нарушений интерстициальной ткани почек, что позволило обосновать необходимость фармакологической коррекции остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией.

2. Выполнен сравнительный анализ эффективности различных схем лечения остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией с использованием бисфосфоната, препарата кальция, активного метаболита витамина D3.

3. Представлены практические рекомендации по коррекции нарушений костного ремоделирования у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией с учетом этиологических факторов и механизмов развития остеопении.

4. Обоснована экономическая целесообразность применения различных препаратов для лечения остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией. Терапия этидроновой кислотой и кальцием карбонатом, кальцием лактат/глюконатом имела наилучший коэффициент «затраты-эффективность» по сравнению с использованием в схеме лечения альфакальцидола и кальция карбоната, кальция лактат/глюконата или применением трех препаратов (этидроновой кислоты совместно с кальцием карбонатом, кальцием лактат/глюконатом и альфакальцидолом) в период проводимого исследования.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в работе ГУЗ «Саратовская областная детская клиническая больница» и клиники профпатологии и гематологии СГМУ, включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах фармакологии и клинической фармакологии, детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени »; представлены на семинарах для практических врачей.

Положения, выносимые на защиту

У детей с хроническим пиелонефритом выявлен остеопенический синдром, характеризующийся повышением костной резорбции на фоне сохранения в динамике активности провоспалительных факторов, способствующих нарушению нормальных темпов костеобразования. Наиболее существенно на развитие остеопении на фоне хронического пиелонефрита влияют длительность заболевания, наличие пузырно-мочеточникового рефлюкса, нефросклероза, артериальной гипертензии.

У детей с дисметаболической нефропатией отмечается остеопенический синдром с высокой активностью костного ремоделирования.

Анализ различных схем терапии показал, что препараты антирезорбтивного действия и средства, обладающие комплексным воздействием на костный метаболизм (препараты кальция, активные метаболиты витамина D3), являются эффективными. Наиболее быстро повышение МПКТ и нормализация биохимических маркеров костного ремоделирования происходят при использовании схемы с применением трех препаратов различного механизма действия (этидронат, карбонат кальция, альфакальцидол). По результатам фармако-экономического анализа наилучший коэффициент «затраты-эффективность» в период исследования имела схема назначения бисфосфоната и препарата кальция.

Публикации и апробация работы

По результатам исследования опубликовано 8 работ, из них 3 – в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Основные положения диссертации изложены и обсуждены на совместном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии, профпатологии и гематологии, хирургии детского возраста им. ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени ».

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований (3 главы), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает в себя 285 источников, из них 155 отечественных, 130 зарубежных. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 22 таблицами.

Содержание работы

Общее описание исследования. Материалы и методы

В основу работы положены клинические наблюдения и исследования, выполненные в стационарных и амбулаторных условиях на базах нефрологического отделения ГУЗ «Саратовская областная детская клиническая больница», детской поликлиники № 10, на кафедрах клинической фармакологии, профпатологии и гематологии (Центр остеопороза) ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени » за годы. Для решения поставленных задач были обследованы 259 детей обоего пола в возрасте от 5 до 18 лет: 121 ребенок с хроническим пиелонефритом, 108 детей с дисметаболической нефропатией, 30 детей с отсутствием хронических заболеваний (группа контроля). Перед включением в работу родителям пациентов предлагали ознакомиться с информацией о целях проводимого исследования, положительных и возможных нежелательных эффектах используемых препаратов. В исследование не включались пациенты с сопутствующей патологией, влияющей на фосфорно-кальциевый обмен; получавшие медикаменты, влияющие на костный метаболизм; дети с нарушеним фильтрационной функции почек и гиперкальциурией, превышающей нормативы суточной экскреции.

Среди детей с хроническим пиелонефритом – 52 мальчика, 69 девочек. Клинико-лабораторная ремиссия заболевания подтверждалась стандартным обследованием. При определении форм пиелонефрита использована классификация, предложенная на Всесоюзном симпозиуме «Хронический пиелонефрит» (1980). Вторичный пиелонефрит диагностирован во всех случаях (у 39 детей на фоне пузырно-мочеточникового рефлюкса). 25 детей болеют пиелонефритом менее 3 лет, 40 детей – 3-5 лет, 56 детей – более 5 лет. У 54 больных диагностированы признаки нефросклероза (от фокального до вторичного сморщивания одной почки). 14 из обследованных пациентов страдают вторичной артериальной гипертензией. Нарушение концентрационной функции почек зафиксировано у 36 детей. 9 пациентов до начала исследования получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (и-АПФ) с гипотензивной и нефропротективной целями. Остальным детям проводилась противорецидивная терапия (профилактические дозы уросептиков).

В группу пациентов с дисметаболической нефропатией включены 108 детей (53 мальчика и 55 девочек) с вторичной оксалатно-кальциевой кристаллурией. Диагноз устанавливался по результатам стандартного клинико-лабораторного обследования.

В группу контроля вошли 30 детей (14 девочек и 16 мальчиков) с отсутствием хронических заболеваний.

Диагностика остеопении и остеопороза базировалась на критериях, рекомендованных Riggs и L. Melton (1986), клинических рекомендациях Российской ассоциации по остеопорозу (2006). МПКТ оценивали по Z-критерию (Z-score) – в величинах стандартного отклонения SD от возрастной нормы: нормальная МПКТ при Z-score более -1 SD; снижение (остеопения) – при Z-score менее -1 SD, остеопороз – при снижении Z-score менее -2,5 SD.

Методы обследования

Общеклиническое обследование пациентов включало общий анализ крови; биохимический анализ крови с определением функции печени и почек, протеинограммы; исследование уровня С-реактивного белка; общий анализ мочи; посев мочи; пробу Нечипоренко; определение суточной протеинурии, экскреции оксалатов, фосфатов, уратов, кальция; антикристаллообразующей способности мочи; пробу Зимницкого; ультразвуковое исследование почек; допплерографическое исследование сосудов почек; радиоизотопное, по показаниям – рентгеноурологическое исследование; при наличии артериальной гипертензии – суточное мониторирование артериального давления.

Уровень костного метаболизма оценивался по активности маркеров костеобразования и костной резорбции крови: общей щелочной фосфатазы (ЩФ), тартратрезистентной кислой фосфатазы (ТРКФ), ионизированного кальция (Са2+), фосфора (Р), паратиреоидного гормона (ПТГ), и мочи: суточной экскреции кальция, фосфора, оксипролина (ОП), кальций/креатининового коэффициента (Ca/Cr) второй утренней порции мочи.

Костную массу определяли при помощи ультразвуковой денситометрии аппаратом «Sunlight Omnisense 7000» (Израиль) по средней величине отраженных от кости ультразвуковых импульсов в трех участках скелета: средней трети большеберцовой кости, III фаланге кисти, дистальном отделе лучевой кости (на недоминирующей конечности). Исследование безопасно, неинвазивно и не связано с радиационным облучением. Применяли педиатрическую программу.

Определение показателей ИЛ-6, ИЛ-4, ОПГ (92 пациента) проводили на иммуноферментном анализаторе «СТАТ 303+» (стриповый), производства Awareness Technology inc. (США). Уровень остеопротегерина исследовался с помощью тест-систем фирмы Bender MedSystems (Германия), концентрации ИЛ-6 и ИЛ-4 – с помощью реактивов производства «Вектор-Вест», Россия. Изучение ПТГ производили на анализаторе «Immulait 2000» фирмы DRC (США) методом иммунохемилюминесценции.

Фармако-экономическая оценка затрат на лечение осуществлялась методом «затраты-эффективность».

Дизайн исследования

Работа выполнена в дизайне простого рандомизированного сравнительного исследования. Пациенты с патологией почек и остеопенией методом случайной выборки были распределены в 6 групп в зависимости от назначенного лечения. Использованы: этидроновая кислота (Ксидифон 2%, суточная доза – 20 мг/кг, старше 10 лет по 600 мг в сутки, в 2 приема); кальция карбонат/лактоглюконат (Кальция-Сандоз-Форте® 500 мг, однократно), альфакальцидол (АльфаD3-Тева, 0,5 мкг, однократно). Терапия проводилась в интермиттирующем режиме в течение года: курс 1 месяц, 2 месяца перерыв, курс повторяется (рис.1).

	Хронический пиелонефрит (n=121)	Хронический пиелонефрит с остеопенией (n=94)	Ксидифон+Кальция-Сандоз-Форте®, (n=32), возраст 10 (7;13,5) лет, Z-score -1,4 (-1,6;-,15)
	АльфаD3-Тева+Кальция-Сандоз-Форте®, (n=28), возраст 11 (5,5;14) лет, Z-score -1,5 (-1,9;-1,35)
12 месяцев 12 месяцев	Ксидифон+АльфаD3-Тева+Кальция-Сандоз-Форте®, (n=34), возраст 10 (7;12) лет, Z-score -1,5 (-1,7;-1,3)
Хронический пиелонефрит без остеопении (n=27)	Без лечения, (n=27), возраст 11 (7;15) лет, Z-score 0,1 (-0,1;0,5)
Дисметаболи-ческая нефропатия (n=108)	Дисметаболическая нефропатия с остеопенией (n=49)	Ксидифон+Кальция-Сандоз-Форте®, (n=16), возраст 9 (7;13) лет, Z-score -1,5 (-1,6;-1,2)
АльфаD3-Тева+Кальция-Сандоз-Форте®, (n=17), возраст 11 (8;13) лет, Z-score -1,3 (-1,5;-1,2)
Ксидифон+АльфаD3-Тева+Кальция-Сандоз-Форте®, (n=16), возраст 9 (7;12) лет, Z-score -1,55 (-1,75;-1,3)
	Дисметаболическая нефропатия без остеопении (n=59)	Без лечения, (n=59), возраст 10 (6;14) лет, Z-score -0,4 (-0,6;0,2)
	Группа контроля (n=30)	Здоровые с остеопенией (n=10)	Без лечения, возраст 10,5 (7;14) лет, Z-score -1,25 (-1,4;-1,2)
	Здоровые без остеопении (n=20)	Без лечения, возраст 11,5 (7;14,5) лет, Z-score 0,5 (-0,3;0,9)

Рис.1. Дизайн исследования

Данные препараты разрешены к применению у детей, входят в «Государствнный реестр лекарственных средств» (по состоянию на 28.10.2008 г. согласно электронной базе данных «Государственного реестра лекарственных средств»); номера и даты регистрационных удостоверений: - АльфаD3-Тева П, № 000/01, 29.12.2006; -Кальция-Сандоз-Форте® П, № 26.08.2005; - Ксидифон Р, № 000/01, 11.08.2006. Выбор препаратов обусловлен их влиянием на различные звенья патогенеза остеопении. Дозы лекарственных средств подобраны в соответствии с аннотациями и рекомендациями по комбинированной терапии (, 1996, , 2002). Альфакальцидол (1α-гидроксивитамин D3) входит в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС) от 01.01.2001 г., N 376-р. Является регулятором обмена кальция и фосфора. Биологические эффекты альфакальцидола аналогичны природному D-гормону: активизация всасывания кальция в кишечнике, угнетение повышенной костной резорбции, улучшение нервно-мышечной проводимости, иммуномодулирующий эффект. В отличие от нативного витамина D биотрансформация альфакальцидола происходит в печени с образованием основного активного метаболита кальцитриола, что позволяет использовать его у пациентов с патологией почек. При проведении исследования начальная доза составила 0,25 мкг/сутки, после контроля кальциемии и кальциурии через 7 дней средняя терапевтическая доза – 0,5 мкг/сутки. Препарат принимали 1 раз в день вечером через 30 минут после еды. В каждую схему лечения включен препарат кальция, который активизирует фосфорный обмен, ростовые факторы, вовлекает в костный обмен кальцитриол, стимулирует дифференцировку остеобластов, ингибирует резорбцию. Кальций-Сандоз форте содержит быстрорастворимые ионизированные соли кальция. Препарат назначали 1 раз в день после обеда в дозе 0,5 г/сутки однократно. Этидроновая кислота в связи с высоким сродством молекул к солям кальция (в том числе фосфата, гидроксиапатита, оксалата) и подавлением активности фосфолипаз обладает антирезорбтивным и мембраностабилизирующим свойствами. Ксидифон назначался из расчета 20 мг/кг, детям старше 10 лет по 600 мг в сутки, в 2 приема за 30 мин до завтрака и ужина.

Оценка клинико-лабораторных данных, МПКТ, маркеров костного метаболизма проводилась исходно, через 6 и 12 месяцев, кальциемия, кальциурия дополнительно определялись через 1 месяц и по показаниям. Изучение показателей ИЛ-6 мочи у детей с хроническим пиелонефритом проведено исходно; ИЛ-6, ИЛ-4, ОПГ, ПТГ сыворотки крови – в начале исследования и через 6 месяцев.

Методы статистической обработки полученных данных

Статистическая обработка данных выполнялась при помощи программного пакета «Statistica 6.0». Структуру параметров анализировали на соответствие закону нормального распределения при помощи теста Колмогорова-Смирнова. Для сравнения независимых групп использовали критерий Манна-Уитни, переменных – критерий Вилкоксона. Корреляционный анализ осуществлен методом Спирмена. Различия считались достоверными при значениях p<0,05. Данные представляли в виде медианы и квартильного диапазона: Ме (25%;75%). Надежность используемых статистических оценок принималась не менее 95%. Вычисления проводились на персональном компьютере.

Результаты исследования

Анализ показателей Z-score у обследованных детей свидетельствовал об отрицательном влиянии заболеваний почек на минеральную плотность костной ткани. На фоне хронического пиелонефрита средний показатель отклонения МПКТ от возрастной нормы составил -1,3 (-1,6;-1,1) SD, что соответствует уровню остеопении и достоверно отличается от данных здоровых детей и пациентов с дисметаболической нефропатией (табл.1, рис. 2).

Таблица 1.

Показатели Z-score (SD) у обследованных детей

	Остеопения	Все дети из группы	Без остеопении
Хронический пиелонефрит	-1,5 (-1,7;-1,3) (n=94)	-1,3 (-1,6;-1,1) (n=121)	0,19 (-0,1;0,5) * (n=27)
Дисметаболическая нефропатия	-1,5 (-1,6;-1,2) (n=49)	-0,9 (-1,4;-0,3) * (n=108)	-0,4 (-0,6;0,2) * (n=59)
Здоровые	-1,25 (-1,4;-1,2) (n=10)	-0,39 (-1,2;0,7) * (n=30)	0,5 (-0,3;0,9) * (n=20)

* р<0,05 по сравнению с данными детей с остеопенией.

Показатели отклонения МПКТ на фоне пиелонефрита и дисметаболической нефропатии у детей с отсутствием остеопении также достоверно отличаются от данных здоровых детей (табл. 1, рис. 2).

Рис. 2. Показатели МПКТ (SD) у обследованных детей

Остеопения, выявленная у 10 детей из группы контроля (33,3%), могла быть вызвана общепопуляционными причинами: нерациональное питание, недостаточная инсоляция, дефицит физической нагрузки. Хронической соматической патологии на момент исследования не диагностировано. Z-score у этой группы детей составил -1,25 (-1,4;-1) SD, р<0,05 при сравнении с детьми с пиелонефритом и остеопенией.

Метаболические особенности костного ремоделирования у детей с хроническим пиелонефритом

Остеопенический синдром выявлен у 94 детей (77,7%) с хроническим пиелонефритом, Z-score -1,5(-1,7;-1,3) SD. При этом остеопения зарегистрирована во всех возрастных группах без достоверных различий МПКТ, у 45 мальчиков и 49 девочек. Снижение МПКТ до значений остеопороза (менее -2,5 SD) отмечено у 3 пациентов, в остальных случаях данные Z-score были на уровне остеопении.

При изучении факторов риска развития остеопении на фоне хронического пиелонефрита получены следующие данные. Показатели МПКТ зависят от длительности заболевания (r=-0,566, p=0,0000). У детей с рецидивирующим течением пиелонефрита и длительностью заболевания более 5 лет – Z-score -1,7(-2; -1,3) – определено отрицательное воздействие на МПКТ низкого индекса массы тела (r=0,80, p=0,0005). Остеопенический синдром выявлен у,8%) из 54 пациентов с нефросклерозом; у 8 (57%) детей – с артериальной гипертензией, у%) из 36 больных – с нарушением концентрационной функции почек, у%) из 39 детей – с пузырно-мочеточниковым рефлюксом. Наиболее выражено снижение МПКТ на фоне пиелонефрита, осложненного нефросклерозом и артериальной гипертензией, р<0,05 (рис. 3).

Рис. 3. Показатели МПКТ (SD) у детей с остеопенией

Установлено отрицательное влияние хронического воспалительного процесса при пиелонефрите на костный метаболизм. Снижение МПКТ сопровождалось повышением показателей маркеров воспаления ИЛ-6, ИЛ-4 (r=-0,599, p=0,0000, r=-0,454, p=0,0008 соответственно). Изучение уровня остеопротегерина выявило сходную закономерность: снижение МПКТ сопровождается повышением ОПГ (r=-0,495, p=0,0017). На фоне нефросклероза и артериальной гипертензии определена зависимость между МПКТ и лечением и-АПФ (r=0,50, p=0,0005). Прямая связь прослеживалась между показателями цитокинов: ИЛ-6 и ОПГ (r=0,665, p=0,0000), ИЛ-6 и ИЛ-4 (r=0,608, p=0,0000), ИЛ-4 и ОПГ (r=0,652, p=0,0000). Показатели ИЛ-6 мочи у детей с хроническим пиелонефритом отличались большим разбросом: от 2,6 до 148, в среднем 12 (3,6; 26,6) пг/мл, коррелировали с МПКТ (r=-0,53, p=0,005). На фоне остеопении уровень ИЛ-6 мочи повышался до 24,7 (8,6; 90,6) пг/мл, p<0,005. У детей с хроническим пиелонефритом увеличение ИЛ-6 и ИЛ-4 сыворотки крови сохранялось на фоне клинической ремиссии заболевания, при остеопении эти показатели нарастали (р<0,05). Однако не получено достоверных отличий значений ИЛ-6 и ИЛ-4 у соматически здоровых детей с отсутствием или наличием остеопении. Уровень ОПГ больше у больных с хроническим пиелонефритом как на фоне остеопении, так и при нормальной МПКТ (р<0,05), что предполагает участие ОПГ в процессах воспаления. С другой стороны, ОПГ достоверно выше при остеопении (р<0,05) у соматически здоровых детей по сравнению с группой здоровых детей с нормальной МПКТ. Таким образом, увеличение значений клеточного регулятора резорбции остеопротегерина свидетельствует о дисбалансе в системе костного ремоделирования (рис. 4).

Рис. 4. Уровни интерлейкина-6, интерлейкина-4, остеопротегерина у детей с хроническим пиелонефритом и без хронических заболеваний

Результаты биохимических исследований свидетельствовали о повышении активности костного ремоделирования у детей с хроническим пиелонефритом как за счет костной резорбции, так и за счет костеобразования. В то же время косвенные маркеры костеобразования (ЩФ, Са 2+ крови) достоверно ниже у детей с остеопенией и хроническим пиелонефритом по сравнению с детьми с остеопенией и отсутствием хронических заболеваний, что может быть свидетельством подавления нормальных процессов ремоделирования кости на фоне хронического воспалительного процесса. Показатели МПКТ коррелировали с ТРКФ крови (r=-0,453, p=0,0000), кальциемией (r=0,373, p=0,0000), ПТГ (r=-604, p=0,0000). Ca/Cr второй утренней порции мочи выше у всех детей с остеопенией; достоверных различий между группами детей со снижением МПКТ не выявлено. Суточная кальциурия выше (р<0,05) у детей с хроническим пиелонефритом и остеопенией по сравнению с детьми с отсутствием хронических заболеваний и остеопений (табл. 2).

Таблица 2.

Результаты биохимических исследований у пациентов с хроническим пиелонефритом и у здоровых детей

Параметры	Хронический пиелонефрит, остеопения, n=94 Ме (25%;75%)	Отсутствие хронических заболеваний, остеопения, n=10 Ме (25%;75%)	Здоровые без остеопении, n=20 Ме (25%;75%)
ЩФ, ед/л	;600)	;633)*	,5;290) **
ТРКФ, ед/л	6,8 (5,7;8,2)	5,5 (4,5;5,8)*	2,85 (2,2;3,8) **
Са2+, ммоль/л	1,0 (0,905;1,1)	1,11 (1,1;1,13)**	1,17 (1,12;1,19) *
Р крови, ммоль/л	1,53 (1,4;1,7)	1,42 (1,35;1,44)	1,73 (1,69;1,8) **
ОП мочи, мг/г. кр/сут	120,5 (100;136)	77,5 (64;85)**	57,5 (42,5;62) *
Са мочи, мг/кг/сут	2,0 (1,6;3,0)	1,45 (0,9;1,95)*	2,45 (2,04;2,85) *
Р мочи, мг/кг/сут	18 (12;21)	26 (24;28)**	13,5 (11,5;15,5) **

*р<0,05;**р<0,005–сравнение с показателями детей с хроническим пиелонефритом и остеопенией

Значения ПТГ у больных с остеопенией и хроническим пиелонефритом выше показателей детей с остеопенией и отсутствием хронических заболеваний ;53) пг/мл и;24) пг/мл соответственно), р<0,005, что также может служить отражением повышенной костной резорбции. Данные, превышающие нормативные значения использованной методики (12-72 пг/мл), выявлены у 5 детей.

Увеличение активности костного ремоделирования отмечено также у детей с хроническим пиелонефритом и нормальной МПКТ. На фоне повышенных значений цитокинов произошло снижение Z-score (-0,1 за 6 месяцев, -0,2 за 12 месяцев), фосфатемии и суточной кальциурии в динамике. При этом активизировались оба звена костного ремоделирования: костная резорбция (нарастание ТРКФ, Ca/Cr) и костеобразование (увеличение ЩФ крови), сохраняя показатели Са2+ на нормальном уровне.

Особенности костного метаболизма у детей с дисметаболической нефропатией

Остеопенический синдром выявлен у 49 детей (45,4%) с вторичной оксалатно-кальциевой кристаллурией; отклонение МПКТ от возрастной нормы составило -1,5 (-1,6;-1,2) SD, при сравнении с группой детей с отсутствием хронических заболеваний и остеопенией р=0,06. Снижение МПКТ до значений остеопороза (менее -2,5 SD) отмечено у 1 ребенка; в остальных случаях снижение МПКТ было на уровне остеопении. Остеопенический синдром зафиксирован у 23 мальчиков и 26 девочек. При анализе данных МПКТ в зависимости от пола, возраста и ИМТ достоверных различий не было.

Показатели ЩФ, ТРКФ, фосфора крови у пациентов с ДН были сопоставимы с результатами детей с остеопенией и отсутствием хронической соматической патологии; при этом повышение экскреции кальция на фоне обменной нефропатии сопровождалось гипокальциемией и дальнейшим снижением МПКТ (табл.3).

Таблица 3.

Результаты биохимических исследований у пациентов с дисметаболической нефропатией и у здоровых детей

Параметры	Дисметаболическая нефропатия, остеопения, n=49 Ме (25%;75%)	Отсутствие хронических заболеваний, остеопения, n=10 Ме (25%;75%)	Здоровые без остеопении, n=20 Ме (25%;75%)
ЩФ крови, ед/л	;696)	;633)	,5;290) **
ТРКФ крови, ед/л	4,8 (4;5,8)	5,5 (4,5;5,8)	2,85 (2,2;3,8) **
Са2+ крови, ммоль/л	1,01 (0,96;1,1)	1,11 (1,1;1,13) *	1,17 (1,12;1,19)*
Р крови, ммоль/л	1,55 (1,43;1,64)	1,42 (1,35;1,44)	1,73 (1,69;1,8) **
ОП мочи, мг/гкр/сут	98 (78;108)	77,5 (64;85)*	57,5 (42,5;62) *
Са мочи, мг/кг/сут.	3,5 (2,8;4)	1,45 (0,9;1,95) **	2,45 (2,04;2,85) *
Р мочи, мг/кг/сут.	18 (16;20)	26 (24;28) *	13,5 (11,5;15,5) **

*р<0,05;**р<0,005–сравнение с данными детей с дисметаболической нефропатией и остеопенией

Отмечена корреляционная зависимость Z-score от длительности заболевания (r=-0,826, p=0,0000), биохимических маркеров костного ремоделирования: Са2+ (r=0,466, p=0,0000, при длительности заболевания более 5 лет r=-0,9, p=0,0006), Р крови (r=-0,36, p=0,0002), экскреции кальция с мочой (r=-0,387, p=0,0000), а также от показателей ОПГ (r=-0,312, p=0,0002), ИЛ-4 (r=-0,559, p=0,0002), ПТГ (r=-0,58, p=0,0000). Однако, в отличие от данных пациентов с хроническим пиелонефритом, не выявлено достоверной корреляции между ИЛ-4, ИЛ-6 и ОПГ. Уровни ИЛ-6 и ИЛ-4 у детей с дисметаболической нефропатией остались в пределах нормы выбранной методики, однако выше показателей детей из группы контроля (р<0,05); не было достоверных изменений ИЛ-6 и ИЛ-4 на фоне остеопении. Максимальные цифры остеопротегерина отмечены на фоне дисметаболической нефропатии с остеопенией (р<0,005). Средние значения ПТГ у больных с остеопенией и дисметаболической нефропатией – 34,2 (26,9; 38) пг/мл; у детей с дисметаболической нефропатией и нормальной плотностью костной ткани –,5; 34); не было показателей, превышающих нормативные значения использованной методики.

Эффективность различных схем лечения остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией

Критериями эффективности лечения являлись нормализация уровня маркеров резорбции костной ткани и костеобразования, увеличение МПКТ. Критериями безопасности были, прежде всего, отсутствие гиперкальциемии, гиперфосфатемии, гиперкальциурии и других побочных эффектов, требовавшие отмены препаратов. Переносимость терапии была хорошей. Гиперкальциемии, гиперфосфатемии, гиперкальциурии, требовавших отмены препарата или снижения дозы на фоне выбранных схем лечения, не было ни в одном случае. У 4 (2,8%) больных на фоне терапии ксидифоном и препаратом кальция отмечались кратковременные диспепсические явления в виде боли в животе. У 2 (1,4%) больных на фоне терапии альфакальцидолом и препаратом кальция также отмечались кратковременные боли в животе. Симптомы купировались самостоятельно; лечение было продолжено после контроля кальциемии и кальциурии.

У пациентов с хроническим пиелонефритом и остеопенией, получавших ксидифон с препаратом кальция, прирост Z-score на 0,3 SD произошел через 6 месяцев наблюдения от начала терапии и на 0,6 SD через 12 месяцев. Через 6 месяцев от начала лечения у пациентов этой группы пациентов снизились уровни ТРКФ и ОП мочи. Спустя 12 месяцев показатели ТРКФ, Ca/Cr мочи достигли нормы. Полученные данные свидетельствуют о преимущественном ингибировании резорбции под влиянием комбинации этидроната и препарата кальция, что способствует минерализации и повышению прочности костной ткани. В течение всего периода наблюдения биохимические маркеры процессов формирования новой кости остались практически без изменений (табл. 4, рис. 5).

Таблица 4.

Динамика лабораторных показателей у детей с хроническим пиелонефритом и остеопенией на фоне лечения Ксидифоном+Кальцием-Сандоз-Форте.

Параметры	Исходно Ме (25%;75%)	Через 6 месяцев Ме (25%;75%)	Через 12 месяцев Ме (25%;75%)
ЩФ крови, ед/л	;513)	;504)	;516)
ТРКФ крови, ед/л	7 (4,8;8,5)	6,5 ¤ (5,2;6,8)	4,8 & * (4;6,5)
Са2+ крови, ммоль/л	1,06 (0,95;1,11)	1,12 (1;1,12)	1,12 (1,1;1,2)
Р крови, моль/л	1,6 (1,4;1,7)	1,6 (1,5;1,6)	1,6 (1,3;1,7)
ОП, мг/г. креат/сут.	;136)	110¤ (86;119)	78 & * (68;108)
Са мочи, мг/ кг/сут	2,1 (1,6;3,5)	2,4(1,8;3,7)	2,8 * (2;3,9)
Кальц./креат. Мочи	0,3 (0,2;0,4)	0,3 (0,3;0,4)	0,2 (0,1;0,3)
Р мочи, мг/кг/сут.	18(13;23)	16 (14;21)	14,5* (12;16)

¤ – р<0,05– р<0,005 при сравнении показателей исходно и через 6 месяцев

& – р<0,05– р<0,005 при сравнении показателей через 6 месяцев и через 12 месяцев

* – р<0,05– р<0,005 при сравнении показателей исходно и через 12 месяцев

Основное увеличение МПКТ на фоне терапии препаратом кальция и альфакальцидолом произошло в течение первых 6 месяцев (в среднем на 0,6 SD); через 12 месяцев от начала лечения прибавка МПКТ составила 0,7 SD. Показатели ТРКФ, ОП и Ca/Cr мочи снизились достоверно через 6 месяцев; в последующем динамика была незначительной. Лечение препаратом кальция и альфакальцидолом вызвало уменьшение ЩФ и увеличение суточной экскреции кальция через 6 и 12 месяцев (табл.5, рис. 5).

Таблица 5.

Динамика лабораторных показателей у детей с хроническим пиелонефритом и остеопенией на фоне лечения препаратами АльфаД3Тева+Кальций-Сандоз-Форте®

Параметры	Исходно Ме (25%;75%)	Через 6 месяцев Ме (25%;75%)	Через 12 месяцев Ме (25%;75%)
ЩФ крови, ед/л	;648)	455 ¤ (393;515)	425 * (393;515)
ТРКФ крови, ед/л	6,9 (6,2;8,6)	6,3 ¤ (5,4;7,7)	6,5 (4,8;6,8)
Са2+ крови, моль/л	1 (0,9;1,1)	1,1 (0,95;1,14)	1,1 (1,1;1,2)
Р крови, ммоль/л	1,5 (1,35;1,8)	1,6 (1,5;1,8)	1,5 (1,3;1,7)
ОП мочи, мг/гр. креат./сут.	;138)	108 ¤ (92;120)	;120)
Са мочи, мг/кг/сут.	2 (1,6;3,0)	2,8 ¤ (1,8;3,7)	2,8 * (2,8;3,7)
Кальций/креат. мочи	0,6 (0,3; 0,7)	0,4 ¤ (0,1;0,5)	0,3* (0,16;0,5)
Р мочи, мг/кг/сут	16 (12;20)	16 (12;19,5)	14 (10;17)

¤ – р<0,05– р<0,005 при сравнении показателей исходно и через 6 месяцев

* – р<0,05– р<0,005 при сравнении показателей исходно и через 12 месяцев

При использовании трехкомпонентной схемы терапии нормализация возрастных показателей МПКТ произошла через 6 месяцев на фоне снижения показателей костной резорбции (ТРКФ крови, Ca/Cr и ОП мочи), повышения фосфатемии, суточной кальциурии, уменьшения ЩФ. Только у этой группы пациентов через 12 месяцев уровень кальциемии достиг нормальных возрастных значений. Прирост МПКТ спустя 6 месяцев составил 0,7 SD, через 12 месяцев терапии – 0,9 SD (табл. 6, рис. 5).

Таблица 6.

Динамика лабораторных показателей у детей с хроническим пиелонефритом и остеопенией на фоне лечения препаратами АльфаД3Тева +

Кальций-Сандоз-Форте® + Ксидифон

Параметры	Исходно Ме (25%;75%)	Через 6 месяцев Ме (25%;75%)	Через 12 месяцев Ме (25%;75%)
ЩФ крови, ед/л	;660)	404 ¤ (328;500)	381 * (292;408)
ТРКФ крови, ед/л	6,8 (5,7;7,8)	5,2 ¤ (4,6;6,2)	5,1 * (4,3;6,1)
Са2+ крови, моль/л	1 (0,92;1,1)	1,1¤ (1;1,1,2)	1,2&* (1,18;1,23)
Р крови, моль/л	1,5 (1,45;1,7)	1,7 ¤ (1,6;1,8)	1,8 * (1,6;1,9)
ОП мочи, мг/гр. креат./сут	;132)	90 ¤ (74;108)	77&* (65;107)
Са мочи, мг/кг/сут.	2 (1,5;2,8)	3,5 ¤ (2,8;3,8)	3,5 * (3,2;3,9)
Кальций/креат. мочи	0,4 (0,2;0,5)	0,2 ¤ (0,1;0,35)	0,2* (0,1;0,2)
Р мочи, мг/кг/сут	18 (14;20)	14 (10;16)	12 (10;15)

¤ – р<0,05– р<0,005 при сравнении показателей исходно и через 6 месяцев

& – р<0,05– р<0,005 при сравнении показателей через 6 месяцев и через 12 месяцев

* – р<0,05– р<0,005 при сравнении показателей исходно и через 12 месяцев

Через 6 месяцев значения ИЛ-6 и ИЛ-4 при всех видах лечения остались без существенных изменений, что свидетельствует о персистирующей активации иммунной системы на фоне хронического пиелонефрита. Показатели ОПГ снизились, однако не достигнута статистически достоверная разность результата (р=0,07). Уровень ПТГ умеренно снижается (на 4,5-9 пг/мл) через 6 месяцев (р<0,05) у всех пациентов с пиелонефритом, получающих антиостеопоротическое лечение, без достоверных различий между группами.

За первые 6 месяцев лечения отмечена достоверно большая динамика показателей МПКТ при использовании АльфаD3-Тева® и Кальций-Сандоз-Форте® по сравнению с группой с использованием Кальций-Сандоз-Форте® и Ксидифон, в последующем эта разница нивелируется (рис. 5).

Рис. 5. Динамика МПКТ у детей с хроническим пиелонефритом на фоне лечения

У пациентов с дисметаболической нефропатией и остеопенией наибольшие изменения биохимических маркеров костного метаболизма и МПКТ (рис. 6) произошли за первые 6 месяцев. На фоне лечения ксидифоном и препаратом кальция уровень Са2+ достоверно не изменился за весь период наблюдения, при терапии активным витамином D3 и препаратом кальция – нормализовался через 12 месяцев, при лечении тремя препаратами – через 6 месяцев. Суточная экскреция кальция осталась практически без изменений за весь период наблюдения при всех вариантах терапии. Лечение ксидифоном и препаратом кальция практически не повлияло на показатель фосфора крови; фосфатемия увеличилась через 12 месяцев при лечении витамином D3 и препаратом кальция, через 6 месяцев при терапии тремя лекарственными средствами. Фосфатурия достоверно снизилась лишь в группе детей, получавших ксидифон и кальций. Ни в одной группе не зафиксировано изменений значений интерлейкинов и ПТГ. У всех детей, получавших бисфосфонат, произошло уменьшение кристаллурии в целом.

Рис. 6. Динамика МПКТ у детей с дисметаболической нефропатией на фоне лечения

Фармакоэкономический анализ лечения остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией

Критерием эффективности для фармакоэкономического анализа методом «затраты-эффективность» выбрана динамика Z-score. Закупочная стоимость лекарственных препаратов соответствовала данным прайс-листа на сайте крупнейшего национального дистрибьютора лекарственных средств компании «Протек» на 11 февраля 2009 г. (www. *****). Учитывался первый уровень затрат.

При лечении остеопении на фоне хронического пиелонефрита и дисметаболической нефропатии схема 3 имеет большую клиническую эффективность (прирост SD за год на 0,9 и 1,1 соответственно), но схема 1 имеет наилучший коэффициент «затраты-эффективность» (табл. 7 и 8). У детей с хроническим пиелонефритом использование альфакальцидола и кальция для повышения эффективности лечения на 1 единицу SD МПКТ требует дополнительно 4481 рубль, лечение трехкомпонентной схемой – 6366 рублей, терапия остеопении у детей с дисметаболической нефропатией 996 и 8488 рублей соответственно.

Таблица 7.

Стоимость и эффективность изучаемых схем лечения остеопении на фоне хронического пиелонефрита

Схемы лечения	Курс (руб)/ «затраты-эффективность (руб/SD)	ΔZ-score за 12 месяцев
Ксидифон+Кальций-Сандоз-Форте	2264,52 / 3774,2	0,6
Альфа D3-Тева+Кальций-Сандоз-Форте®	2712,6 / 3875,14	0,7
Альфа D3-Тева+Кальций-Сандоз-Форте®+ Ксидифон	3537,72 / 3930,8	0,9

Таблица 8.

Стоимость и эффективность изучаемых схем лечения остеопении на фоне дисметаболической нефропатии

Схемы лечения	Курс (руб)/ «затраты-эффективность (руб/SD)	ΔZ-score за 12 месяцев
Ксидифон+Кальций-Сандоз-Форте	2264,52 / 2383,71	0,95
Альфа D3-Тева+Кальций-Сандоз-Форте®	2712,6 / 5425,2	0,5
АльфаD3-Тева+Кальций-Сандоз-Форте®+ Ксидифон	3537,72 / 3216,11	1,1

Таким образом, данные нашего исследования показали, что первично интерстициальные заболевания почек отрицательно влияют на процессы костного ремоделирования, патогенетически обосновывая необходимость фармакологической коррекции остеопенического синдрома. Степень нарушений зависит от нозологии заболевания. Факторами, способствующими развитию остеопенического синдрома на фоне хронического пиелонефрита, являются: длительность заболевания 5 и более лет, наличие пузырно-мочеточникового рефлюкса, нефросклероза, артериальной гипертензии. Влияние физического развития на костный обмен у детей с хроническим пиелонефритом неоднозначно. Прямую зависимость степени остеопении от индекса массы тела можно проследить при рецидивирующем течении и длительности заболевания более 5 лет. В процессах костного ремоделирования преобладает костная резорбция, что отражается в показателях тартратрезистентной кислой фосфатазы крови, оксипролина мочи и экскреции кальция. Увеличенные уровни цитокинов ИЛ-6, ИЛ-4 сохраняются на фоне клинической ремиссии заболевания, при остеопении показатели нарастают. Повышение биосинтеза остеопротегерина происходит наряду с активизацией костной резорбции и костеобразования. Возможно, что это проявление напряжения процессов костного ремоделирования и сохраненной регенераторной способности костной ткани пациентов детского возраста.

Повышение кальциурии на фоне обменной нефропатии способствует гипокальциемии и стимуляции процессов костного метаболизма, сопоставимых с данными детей с остеопенией и отсутствием хронической соматической патологии.

Сравнительный анализ показал эффективность всех использованных схем терапии остеопении, о чем свидетельствуют повышение МПКТ и снижение биохимических маркеров костной резорбции. Терапия бисфосфонатом и препаратом кальция у детей с хроническим пиелонефритом позволяет добиться антирезорбтивного эффекта, что отражается в снижении уровня ТРКФ крови, ОП и Ca/Cr мочи. Достоверная динамика показателей костеобразования (ЩФ, кальциемии) происходит при включении в терапию альфакальцидола. Наиболее быстрый ответ на проводимое лечение в виде нормализации процессов костного ремоделирования можно получить при использовании трехкомпонентной схемы терапии (коэффициент достоверности различий по сравнению с показателями пациентов, получавших другие схемы лечения, составляет от 000,5 до 0,05).

У детей с дисметаболической нефропатией и остеопенией при оценке изменений МПКТ и лабораторных данных преимущество имеет использование терапии, включающей антирезорбтивное средство этидронат. Кальциемия нормализуется при применении в схеме лечения альфакальцидола.

Наилучший коэффициент «затраты-эффективность» отмечен при лечении этидронатом и препаратом кальция.

Таким образом, лечение остеопении на фоне болезней почек требует дифференцированного подхода. Обменные нарушения, сопровождающиеся кристаллурией и остеопенией, необходимо корригировать мембраностабилизирующими средствами. В нашем исследовании к данным препаратам относится ксидифон. Добавление в схему лечения кальция позволяет избежать возможного нарастания гипокальциемии и увеличить МПКТ до нормальных значений в течение 6 месяцев.

Более глубокие изменения костного метаболизма, связанные с хроническим воспалительным процессом на фоне пиелонефрита, могут потребовать комплексного лечения, особенно при наличии таких осложнений, как нефросклероз и артериальная гипертензия. Наибольшая клиническая эффективность трехкомпонентной схемы терапии связана с влиянием на различные звенья патогенеза остеопении: ингибированием резорбции кости под воздействием бисфосфоната, включением в состав минерального компонента кости кальция, разносторонней ролью активного метаболита витамина D (поддержание кальциевого гомеостаза, регуляция уровня местных и системных факторов костного обмена, стимуляция клеточной дифференцировки, иммуномодуляция).

Выводы

1.  У детей с хроническим пиелонефритом распространенность остеопенического синдрома составляет 77,7%, на фоне дисметаболической нефропатии – 45,4%, что превышает данный показатель у детей с отсутствием хронической соматической патологии. Наиболее существенными факторами, способствующими развитию остеопении на фоне хронического пиелонефрита, являются длительность заболевания, наличие пузырно-мочеточникового рефлюкса, нефросклероза, артериальной гипертензии.

2.  Хронический воспалительный процесс на фоне пиелонефрита способствует нарушению баланса процессов костного ремоделирования с преобладанием костной резорбции. Остеопения у детей с дисметаболической нефропатией сопровождается увеличением экскреции кальция.

3.  У детей с хроническим пиелонефритом в фазе ремиссии заболевания повышены уровни ИЛ-6 и ИЛ-4, выявлено нарастание показателей при остеопении. Предиктором остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией может служить увеличение уровня остеопротегерина.

4.  Антиостеопоротические препараты с различным механизмом действия (этидроновая кислота, кальция карбонат/лактоглюконат, альфакальцидол) являются эффективными и безопасными средствами для лечения остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией. Применение указанных препаратов вызывает повышение минеральной плотности костной ткани, нормализацию показателей костного метаболизма.

5.  Наиболее эффективно для коррекции остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией использование в терапии трех препаратов с различным механизмом действия (бисфосфоната, активного метаболита витамина D3 и препарата кальция).

6.  Фармакоэкономический анализ различных схем терапии остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией показал преимущество использования бисфосфоната и препарата кальция карбоната/лактоглюконата.

Практические рекомендации

1.  Рекомендуется определение минеральной плотности костной ткани и биохимических показателей костного ремоделирования у детей, больных хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией.

2.  Целесообразно включение антиостеопоротической терапии при выявлении остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией.

3.  Для лечения остеопении/остеопороза у детей с хроническим пиелонефритом применение трехкомпонентной схемы (бисфосфонат, препарат кальция, активный метаболит витамина D3) наиболее эффективно и безопасно.

4.  На фоне дисметаболической нефропатии у детей целесообразно использовать трехкомпонентную схему (бисфосфонат, препарат кальция, активный метаболит витамина D3), либо бисфосфонат в комбинации с препаратом кальция.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. , , Леванов фармакотерапии нарушений костного метаболизма у детей с заболеваниями почек // Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология: Материалы третьего конгресса. – СПб., 2008 [Электронный ресурс] CD.

2. , Шелехова фармакотерапии у детей с наследственными тубулопатиями с ведущим рахитоподобным синдромом // Молодежь и наука: итоги и перспективы: Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. – Саратов, 2008. – URL: http.//www.ysrр.ru (дата обращения 11.06.2010).

3. , Исмайлов случай восстановления функции почек на фоне рациональной антигипертензивной терапии у пациента с хроническим тубулоинтерстициальным нефритом // Настоящее и будущее кардиологии: Материалы второго съезда кардиологов Приволжского федерального округа. – Саратов, 2008. – С. 110-111.

4. , , , Данчук у детей, больных хроническим пиелонефритом // Нефрология и диализ. – 2009. – Т. 11, № 4. – С. 366-367.

5. , , , Алешечкина у детей с хроническим пиелонефритом // Фундаментальные исследования в уронефрологии: Материалы Российской научной конференции с международным участием. – Саратов, 2009. – С. 250-251.

6. , , , Лучинина и лечение нарушений костного метаболизма у детей с заболеваниями почек // Актуальные проблемы профилактической и реабилитационной медицины: Межрегиональный сборник научных работ с международным участием. – Саратов: Изд-во Саратовского государственного медицинского университета, 2009. – С. 171-173.

7. , , , Гаранина уролога на диагностику и лечение пиелонефрита у детей в амбулаторно-поликлинической практике педиатра // Лечащий врач. – 2009. – № 8. – С. 12-16.

8. , , , Никифорова фармакотерапии остеопении у детей с хроническим пиелонефритом // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2010. – Т. 6, № 1. – С. 043-045.