АННОТАЦИЯ

Наименование программы

Федеральная целевая программа «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на годы.

Название проекта

Эпигенетические механизмы формирования меланомы человека.

№ и дата государственного контракта

№ 16.740.11.0368 от 03 декабря 2010 г.

Исполнитель государственного контракта

Физический факультет федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южный федеральный университет».

Руководитель

, доктор биологических наук, профессор.

Результаты (итоговые)

Меланома - крайне агрессивная опухоль с высоким метастазированием. Для изучения эпигенетических механизмов ее развития мы провели протеомное исследование экспрессии 112 белков, регулирующих экспрессию генов и перестройки хроматина в меланоме, ее перифокальной зоны и метастазах по сравнению с нормальной кожей с помощью протеомных микрочипов GRAA2. Выявлено снижение экспрессии ДНК-метилтрансферазы DNMT1, ведущее к гипометилированию ДНК, транскрипции протоонкогенов и метастазированию; снижение ацетилирования белков, связанное с гиперэкспрессией гистондеацетилаз HDAC-1 и -11; снижение уровня MBD4, распознающего метилированные цитозины в ДНК и участвующего в репарации ДНК. Также повышались экспрессия белка Kaiso, связывающегося с метилированными промоторами генов-супрессоров опухолей; уровень диметилирования лизина 9, вызывающего репрессию транскрипции и лизина 4 в гистоне Н3, активирующего транскрипцию; уровень фосфорилирования гистона Н2АХ, участвующего в репарации ДНК; экспрессия белков Aurora B, INCENP и CENP-E, участвующих в митозе и онкогенезе; уровня аргининметилтрансфераз PRMT3 и PRMT5, протеинкиназы R и импортинов Ran, α3и α5/7. В перифокальной зоне, но не в меланоме и метастазах снижался уровень гистонацетилазы НАТ-1 и фактора транскрипции ATF-2. Это свидетельствует о том, что перифокальная область потенциально активна и подготовлена к опухолевой трансформации. Выявленные белки могут являться потенциальными маркерами меланомы и мишенями для ее таргетной терапии.

Melanoma is very aggressive tumor with high metastasis. To study epigenetic mechanisms of its development, we conducted a proteomic study of expression of 112 proteins that regulate gene expression and chromatin remodeling in melanoma, its perifocal zone and metastases compared with normal skin, using proteomic microarrays GRAA2. We showed a reduction in expression of DNA methyltransferase DNMT1, leading to hypomethylation of DNA, transcription of proto-oncogenes and metastasis; decreased acetylation of proteins associated with overexpression of histone deacetylases HDAC-1 and -11, down-regulation of MBD4 that recognizes methylated cytosines in DNA and is involved in DNA repair. Up-regulation of Kaiso, binding to methylated promoters of tumor suppressor genes, demethylation of lysine 9 that causes transcriptional repression and lysine 4 histone H3, a transcription activator, the phosphorylation of histone H2AX, involved in DNA repair, expression of Aurora B, INCENP and CENP-E, involved in mitosis and tumorigenesis; upregulation of arginine methyltransferases PRMT3 and PRMT5, protein kinase R and importins Ran, α3, α5/7. In perifocal area but not in melanoma and metastases histone acetylase NAT-1 and transcription factor ATF-2 were down-regulated. These changes indicate that the perifocal area is potentially active and ready to malignant transformation. The identified proteins may serve as potential markers of melanoma and its targets for targeted therapy.