Предикторная информативность депрессивной симптоматики при сахарном диабете и кардиоваскулярные последствия её коррекции с помощью мексидола и α-липоевой кислоты (стр. 1 )

На правах рукописи

Колядич

Мария Ильинична

ПРЕДИКТОРНАЯ ИНФОРМАТИВНОСТЬ ДЕПРЕССИВНОЙ СИМПТОМАТИКИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ И КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ЕЁ КОРРЕКЦИИ С ПОМОЩЬЮ МЕКСИДОЛА И α-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ

14.01.04 – внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Челябинск – 2011

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсом введения в клиническую медицину Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор

доктор медицинских наук,

профессор

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России».

Защита диссертации состоится «___» ___________ 2011 года в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.117.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «___» ______________ 2011 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Сахарный диабет (СД) относится к числу наиболее распространенных хронических неинфекционных заболеваний и характеризуется угрожающей тенденцией к непрерывному увеличению числа больных [King H. et al., 1998; и др., 2003; Wild S. et al., 2004]. Медико-социальная значимость проблемы СД обусловлена прогредиентным течением этого заболевания и неизбежным развитием его поздних осложнений, носящих полиорганный характер и обусловливающих полиморбидность и высокую смертность пациентов [Brownlee M., 2005].

К числу наиболее часто встречающихся поздних осложнений СД относятся диабетические нейро - и ангиопатии [Vinik A., Mehrabyan A., 2004; и др., 2004; и др., 2005; и др., 2006], которые тесно связаны с поражениями сердечно-сосудистой системы (ССС), особенно при СД 2 типа [Standards of Medical Care in Diabetes – 2009]. Невзирая на непрерывный прогресс подходов к лечению кардиоваскулярной патологии при СД, данная проблема далека от удовлетворительного решения [Eurich D. T. et al., 2008]. Это свидетельствует о необходимости изыскания новых подходов к раннему выявлению и последующей эффективной коррекции кардиоваскулярных осложнений СД и сопутствующих ему заболеваний.

Одним из таких подходов может явиться дифференцированная оценка аффективного статуса пациентов, расстройства которого у больных СД встречаются значительно чаще, чем в общей популяции [Katon W. J. et al., 2008]. Известно, что интегральные показатели тяжести СД-ассоциированной депрессии нарастают по мере развития макроангиопатических осложнений основного заболевания [de Groot M. et al., 2001]. Необходимо добавить, что депрессивные расстройства при СД зачастую не достигают психопатологической завершенности и носят субсиндромальный характер [Judd L. L., 1994; , 2003], что не позволяет сформулировать соответствующий диагноз по критериям МКБ-10 и DSM-IV, тогда как их частота может достигать 66-81% [, 2007; , 2009].

Дифференцированный анализ депрессивной симптоматики у больных СД может оказаться информативным подходом к выявлению не только кардиоваскулярной патологии, но и поражений других органов и систем. Известно, что само по себе развитие СД не связано с риском депрессии. Однако постепенное формирование разнородных поздних осложнений этого заболевания закономерно влечет за собой развитие аффективных расстройств [Brown L. C. et al., 2006]. Данная закономерность иллюстрирует перспективу рассмотрения отдельных симптомов депрессии в качестве предикторов поздних осложнений СД и сопутствующих ему заболеваний.

Необходимо отметить, что депрессивные расстройства при СД во многом развиваются в рамках нежелательных побочных действий комплексного лечения этого заболевания. Особенно ярко это положение проявляется в условиях инсулинотерапии СД 2 типа [Petterson T. et al., 1998]. Установлено, что препараты инсулина в условиях инсулинорезистентности у больных СД 2 типа способствуют эскалации аффективных и когнитивных расстройств. Кроме того, лекарственные средства (ЛС), широко применяемые для лечения сердечно-сосудистых осложнений СД (β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, статины), также способствуют развитию депрессивных расстройств [, 2003]. Данное обстоятельство иллюстрирует целесообразность совершенствования схем комплексного лечения СД за счет использования ЛС, одновременно обладающих позитивными органотропными и тимоаналептическим эффектами.

К числу таких ЛС относятся препараты α-липоевой кислоты (α-ЛК), продемонстрировавшие свою высокую эффективность в лечении нейропатических осложнений СД [Zeigler D. et al., 1995, 1999, 2006; и др., 2005; , , 2009]. Заслуживают внимания также данные экспериментальных исследований, которые продемонстрировали способность α-ЛК корригировать нарушения аффективного статуса и метаболизма у лабораторных животных с аллоксановым диабетом [ и др., 2010]. Не исключено, что курсовое применение α-ЛК с использованием общепринятой разовой дозировки 600 мг может оказаться эффективным подходом к одновременной коррекции аффективного статуса, метаболизма и состояния ССС у больных СД. Справедливость такой постановки вопроса иллюстрируется общеизвестной связью между расстройствами эмоционального статуса и нарушениями вегетативной регуляции ССС [, 2001].

Не меньшего внимания заслуживает оригинальное российское ЛС мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) [, , 2001]. В рамках сравнительного исследования клинической эффективности α-ЛК и мексидола, последний продемонстрировал более высокую антинейропатическую активность, а также способность снижать тяжесть депрессивной симптоматики у больных СД [ и др., 2008; , 2009]. Важно подчеркнуть, что мексидол, также как α-ЛК, обладает инсулинпотенцирующим действием и увеличивает толерантность к глюкозе [ и др., 2010].

Таким образом, анализ данных современной литературы, касающейся проблемы СД-коморбидной депрессии и подходов к её медикаментозной коррекции, иллюстрирует целесообразность детального анализа предикторной информативности депрессивной симптоматики в отношении конкретных форм органной патологии при СД. Первоочередного внимания заслуживает посимптомный анализ динамики депрессивных расстройств в сопоставлении с выраженностью клинических проявлений поздних осложнений СД в процессе лечения мексидолом и α-ЛК. Такое исследование представляется весьма актуальным.

Цель исследования

Изучить предикторную информативность проявлений депрессии у больных сахарным диабетом в отношении висцеральной патологии и кардиоваскулярных расстройств, а также оценить возможности их коррекции с помощью мексидола и α-липоевой кислоты в сопоставлении с особенностями влияния этих лекарственных средств на депрессивную симптоматику.

Задачи исследования

1.  Охарактеризовать демографические и клинико-анамнестические особенности, предрасполагающие больных сахарным диабетом к развитию клинически значимой депрессивной симптоматики.

2.  Изучить взаимосвязь между развитием симптомов депрессии и выраженностью метаболических расстройств при сахарном диабете.

3.  Оценить предикторную информативность отдельных симптомов депрессии и общей тяжести её проявлений в отношении поздних осложнений сахарного диабета и сопутствующих ему заболеваний.

4.  Изучить взаимосвязь симптомов депрессии с поздними осложнениями сахарного диабета и сопутствующими ему заболеваниями в зависимости от типа сахарного диабета и длительности его течения.

5.  Изучить взаимосвязь симптомов депрессии с поздними осложнениями сахарного диабета и сопутствующими ему заболеваниями в зависимости от пола и возраста больных.

6.  Изучить влияние курсового двухнедельного применения мексидола (внутривенно капельно в суточной дозе 300мг) и α-липоевой кислоты (внутривенно капельно в суточной дозе 600мг) на динамику выраженности отдельных симптомов депрессии.

7.  Изучить взаимосвязь между влиянием мексидола и α-липоевой кислоты на депрессивную симптоматику, динамику функционального состояния сердечно-сосудистой системы и расстройства метаболизма у больных сахарным диабетом.

Научная новизна

Впервые проведено целенаправленное изучение предикторной информативности отдельных симптомов депрессии в отношении поздних осложнений сахарного диабета и сопутствующих ему заболеваний.

Впервые показано, что безотносительно синдромальной завершенности депрессии, её отдельные симптомы являются значимыми предикторами поздних осложнений сахарного диабета и сопутствующих ему заболеваний. Это касается «утраты либидо», отражающей высокую вероятность диабетической энцефалопатии; «предчувствия наказания», связанного с ишемической болезнью сердца и хронической почечной недостаточностью I-II стадий; «неудовлетворенности» и «нарушений сна», сопутствующих артериальной гипертензии; «охваченности телесными ощущениями», ассоциированными с мочекаменной болезнью, искаженного восприятия «образа тела» и «утомляемости» при ожирении; проявлений «неудовлетворенности» при заболеваниях системы органов дыхания (бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, хроническом бронхите); а также «гипотимии» и «нерешительности», развивающихся при гепатобилиарной патологии (желчнокаменной болезни, хроническом холецистите, жировом гепатозе, стеатогепатите). Установлено, что проявления депрессии у больных зрелого возраста свидетельствуют о повышенной вероятности сопутствующих заболеваний органов дыхания (бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, хронического бронхита), которые наиболее часто развиваются на фоне среднетяжелой и тяжелой депрессии при сахарном диабете 1 типа. Значимая депрессивная симптоматика у пациентов мужского пола с длительностью течения сахарного диабета не более 10 лет иллюстрирует повышенную вероятность остеохондроза позвоночника.

Впервые продемонстрировано, что предикторная информативность аффективных расстройств в отношении атеросклеротических поражений сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете обусловлена наличием таких симптомов депрессии как «неудовлетворенность», «идеи самообвинения», «утрата работоспособности» и «охваченность телесными ощущениями». Продемонстрировано, что значимая депрессивная симптоматика у больных сахарным диабетом связана с наличием атерогенных дислипидемических расстройств, ремоделированием миокарда и бессимптомным формированием диастолической дисфункции.

Впервые установлено, что клинически значимая депрессивная симптоматика у больных сахарным диабетом отражает устойчивость пациентов к развитию ортостатической гипотензии.

Впервые установлено, что позитивное влияние мексидола и α-липоевой кислоты на динамику депрессивного «чувства вины» связано с равновыраженным уменьшением длительности интервала QTn. Продемонстрировано, что мексидол дополнительно снижает склонность пациентов к постуральной гипотензии, а α-липоевая кислота корригирует проявления диастолической дисфункции миокарда, способствует нормализации транспульмонального кровотока и уменьшает гликемию в одной из точек суточного профиля (на 13.00).

Практическая значимость

Полученные в диссертационном исследовании результаты свидетельствуют о целесообразности динамического изучения симптомов депрессии у больных сахарным диабетом с помощью стандартизованного, унифицированного инструмента оценки аффективного статуса (опросника депрессии Бека), использование которого не требует специальной предварительной подготовки и может быть осуществлено специалистами общей медицинской практики без привлечения психиатра. Подобное расширение существующего стандарта комплексного обследования больных сахарным диабетом позволяет получить дополнительную детализированную информацию о наличии поздних осложнений и сопутствующих заболеваний.

Продемонстрирована целесообразность курсового двухнедельного применения мексидола и α-липоевой кислоты в рамках комплексного лечения больных сахарным диабетом. Такое расширение существующих стандартов терапии позволяет рассчитывать на снижение депрессивного «чувства вины» с параллельным уменьшением длительности интервала QTn. Курсовое применение мексидола уменьшает также склонность пациентов к постуральной гипотензии, а α-липоевой кислоты – корригирует проявления диастолической дисфункции миокарда, способствует нормализации транспульмонального кровотока и снижает гликемию в одной из точек суточного профиля (на 13.00).

Положения, выносимые на защиту

1.  Больные женского пола, пожилого и старческого возраста, страдающие сахарным диабетом 2 типа с длительностью течения свыше 10 лет, являются группой риска по развитию клинически значимой депрессивной симптоматики.

2.  Безотносительно синдромальной завершенности депрессии, её отдельные симптомы и показатель их общей тяжести являются значимыми предикторами поздних осложнений сахарного диабета и сопутствующих ему заболеваний. Значимая депрессивная симптоматика отражает повышенную вероятность атерогенных дислипидемических расстройств, атеросклеротического поражения периферических артерий и клапанов сердца, ремоделирования миокарда и бессимптомного формирования диастолической дисфункции.

3.  Двухнедельное курсовое применение мексидола (внутривенно капельно, 300 мг в сутки) и α-липоевой кислоты (внутривенно капельно, 600 мг в сутки) в рамках комплексного лечения приводит к снижению выраженности отдельных симптомов депрессии с параллельным улучшением функционального состояния сердечно-сосудистой системы.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и опубликованы в материалах Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2008), III съезда кардиологов УрФО (Тюмень, 2008), 2-го Российско-Чешского медицинского Форума «Инновационные технологии в медицине» (Чехия, Брно, 2008), 3-го Международного Российско-Китайского фармакологического симпозиума (Китай, Харбин, 2008), а также VI итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА (Челябинск, 2008).

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней с курсом введения в клиническую медицину; внутренних болезней; внутренних болезней и военно-полевой терапии; внутренних болезней и семейной медицины; внутренних болезней и эндокринологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и кафедры терапии, функциональной диагностики, профессиональной и семейной медицины ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» с привлечением врачей отделения функциональной диагностики МУЗ «Ордена Трудового Красного Знамени ГКБ №1» г. Челябинска.

Внедрение в практику

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсом введения в клиническую медицину ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также в клинической практике эндокринологического отделения МУЗ «Ордена Трудового Красного Знамени ГКБ №1» г. Челябинска.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, 2 из которых представлены на страницах журнала «Клиническая медицина», рекомендованного ВАК для опубликования основных результатов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 153 листах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 5 рисунками. Список литературы содержит 209 источников, из которых 63 опубликовано в отечественных и 146 – в зарубежных изданиях.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Выполненное исследование характеризовалось двухкомпонентным дизайном. На первом этапе, соответствующем дизайну «срезового исследования», проводилось сопоставление клинических, лабораторных, инструментальных и аффектологических характеристик больных СД со значимой депрессивной симптоматикой и без нее по типу «случай-контроль» [ и др., 1998]. Второй этап работы был выполнен по дизайну краткосрочного, проспективного, рандомизированного, плацебо-контролируемого, «простого слепого» исследования влияния мексидола и α-ЛК (табл. 1) на структуру депрессивной симптоматики, состояние углеводного и липидного обмена, систему «перекисное окисление липидов –антиоксидантная защита» (ПОЛ-АОЗ), структурно-функциональные характеристики сердца и вегетологический статус больных СД.

План исследования соответствовал положениям Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) последнего пересмотра (Эдинбург, 2000), с учетом разъясняющего примечания к параграфу 29, внесенного Генеральной Ассамблеей ВМА (Вашингтон, 2002), и был одобрен этическим комитетом ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Таблица 1

Перечень фармакологических препаратов, используемых в исследовании

№	Фармакологический препарат, [лекарственное средство], (производитель) форма выпуска	Фармакологическая группа (Регистр лекарственных средств России выпуск 18, 2010)
1	Берлитион® 300 [α-липоевая кислота], (Berlin-Chemie AG/Menarini Group, Германия), раствор для инъекций 25 мг/мл этилендиаминовая соль альфа-липоевой кислоты, в ампулах коричневого стекла по 12 мл	8.4. Витамины и витаминоподобные вещества 8.6.2. Другие гиполипидемические средства 8.16. Другие метаболики 11.2.5. Гепатопротекторы
2	Мексидол [2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат] ( “Фармасофт”», Москва) раствор для инъекций 5% в ампулах по 2 мл	8.2. Антигипоксанты и антиоксиданты 9.1. Анксиолитики 9.7. Ноотропы 16.2. Средства для коррекции нарушений при алкоголизме, токсико - и наркоманиях

Мексидол и α-ЛК применялись в дозах, рекомендуемых для использования в неврологической, кардиологической и диабетологической практике [Ziegler D. et al., 1995, 1999, 2004; И, , 2001; Ametov A. et al., 2003; и др., 2004, 2005, 2007]. Суточная доза мексидола составляла 300 мг, курсовая доза 4200 мг. Для α-ЛК суточная и курсовая дозы составляли 600 мг и 8400 мг соответственно. Длительность курсового применения обоих ЛС составила 14 дней.

В исследование было включено 92 больных СД, поступивших в эндокринологические отделения МУЗ «Ордена Трудового Красного Знамени городская клиническая больница №1» и МУЗ «Городская клиническая больница №9» г. Челябинска, а также центра «Диабетическая стопа» клиники ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» для планового профилактического лечения в соответствии с действующим федеральным стандартом (, , 2009). От всех больных было получено информированное согласие на участие в исследовании. Отбор больных для исследования осуществлялся в соответствии с клиническими критериями включения и исключения.

Критерии отбора больных

1. Критерии включения:

·  СД 1 типа (инсулинзависимый) – E10;

·  СД 2 типа (инсулиннезависимый) – E11;

2. Критерии исключения:

·  беременность;

·  острые осложнения СД;

·  острые инфекционные заболевания;

·  острый коронарный синдром;

·  острые нарушения церебрального кровообращения;

·  ишемическая форма СДС;

·  диабетическая нефропатия III-IV стадии;

·  лечение препаратами ацетилцистеина, аллилтиамина и токоферола.

В соответствии с двухкомпонентным дизайном исследования, на первом – соответствующем дизайну «срезового исследования» – этапе, пациентов распределяли на две группы в зависимости от наличия клинически значимой депрессивной симптоматики, с изучением основных клинико-анамнестических показателей (по данным медицинской документации), структурно-функциональных характеристик сердечной деятельности, состояния вегетативной регуляции ССС, выраженности тревоги и клинико-лабораторных параметров углеводного и липидного обмена, а также состояния системы ПОЛ-АОЗ в каждой группе, с последующим межгрупповым сопоставлением полученных данных. На втором этапе исследования на основе случайного отбора, осуществляемого с помощью процедуры динамической (альтернативной) рандомизации пациентов [, , 1985], больные были распределены на три группы, сопоставимые по возрасту, клинико-анамнестическим и гендерным характеристикам, показателям аффективного статуса, а также по частоте назначения средств базисной терапии. В процессе выполнения второго этапа работы из исследования выбыли четверо пациентов, оставшиеся 88 больных СД завершили второй этап и были включены в анализ эффективности исследуемых ЛС.

Больным 1 группы дополнительно к препаратам базисной терапии проводили ежедневное внутривенное капельное введение 200 мл «поляризующей смеси» (10 мл 4% раствора калия хлорида, 10 мл раствора панангина, 4 единицы инсулина в 200 мл 5% раствора глюкозы). Данное воздействие рассматривалось, как «активная плацебо-терапия» [ и др., 2004; и др., 2004, 2005]. Больные 2 группы ежесуточно получали внутривенные капельные инфузии 300 мг мексидола в 200 мл 0,9% хлорида натрия. Больным 3 группы тем же путем ежедневно вводили 600 мг α-ЛК, разведенной в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Длительность инфузионной терапии во всех группах составила 14 дней.

На первом этапе исследования (за день до начала лечения) и по истечении 14 дней (в завершении второго этапа работы) у больных проводили квантифицированную оценку выраженности тревоги, депрессии и ее отдельных симптомов, метаболических показателей компенсации СД, липидемии и состояния системы ПОЛ-АОЗ, вегетологического статуса и структурно-функциональных характеристик сердечной деятельности.

Изучение аффективных расстройств проводили с помощью опросника депрессии Бека (ОДБ) [, , 2002]. В соответствии с рекомендациями R. *****bin et al. (2005) критерием развития депрессии считали суммарный балл по ОДБ ≥ 11 баллов. Выраженность тревоги оценивали с помощью шкалы самооценки тревоги Цунга (ШТЦ) [, , 2002].

Уровень метаболической компенсации СД оценивали по содержанию гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и циркулирующего фруктозамина, отражающих интенсивность неферментативного гликозилирования белков [ и др., 1987], а также по показателям суточного профиля гликемии с регистрацией сахара крови в 8.00, 11.00, 13.00, 15.00, 18.00, 20.00, 22.00 часов и в 7.00 часов утра следующего дня.

О состоянии липидного обмена судили по общему содержанию холестерина (ОХС) и триглицеридов в сыворотке крови, а также по унифицированным показателям липопротеинового распределения холестерина (холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС – ЛПВП), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС – ЛПНП), холестерин липопротеинов очень низкой плотности) и величине индекса атерогенности [(ОХС – ХС - ЛПВП)/ ХС - ЛПВП] [, , 1995].

Уровень продуктов ПОЛ в сыворотке крови определяли спектрофотометрически с раздельной регистрацией липопероксидов в гептановой и изопропанольной фазах липидного экстракта [ и др., 1989]. Результаты выражали в единицах индексов окисления – E232/E220 (относительное содержание диеновых конъюгатов – ДК) и E278/E220 (уровень кетодиенов и сопряженных триенов – КД и СТ).

О состоянии АОЗ судили по содержанию α-токоферола (α-ТК) и церулоплазмина (ЦП) в сыворотке крови. Концентрацию α-ТК определяли с использованием реактива Эммери-Энгель и поправкой на оптическое поглощение каротинов [ и др., 1979]. Уровень ЦП регистрировали модифицированным методом Ревина [, , 1976].

Структурно-функциональные показатели деятельности сердца регистрировали с помощью ЭКГ (с количественной оценкой изучаемых параметров во втором стандартном отведении) и эхокардиографического исследования (ЭхоКГ) с измерениями в двумерном и М-режимах из левого парастернального и верхушечного доступов. Состояние вегетативной регуляции ССС оценивали в соответствии с рекомендациями согласительного консенсуса конференции в Сан-Антонио (США, 1992) [American Diabetes Association: Proceedings of a consensus development conference on standardized measures in diabetic neuropathy, 1992]. О выраженности парасимпатических (вагусных) влияний на сердце судили по вариабельности сердечного ритма (СР) при выполнении пробы с заданным ритмом дыхания (6 дыханий в минуту). Результат выражали в виде отношения наибольшего значения интервала R-R на выдохе к его наименьшей величине на вдохе (E/I). Вариабельность СР оценивали сразу после активного перехода из горизонтального в вертикальное положение тела. Результат выражали в виде соотношения длительности 30-го и 15-го интервалов R-R (отношение 30/15). Для квантификации парасимпатического компонента кардиоваскулярной автономной дисфункции (КАД) использовали порядковую шкалу G. Jermendy et al. (1994), в соответствии с которой нормальные показатели E/I (≥1,21), 30/15 (≥1,04) оценивали 0 баллов, пограничные значения E/I (1,10–1,20), 30/15 (1,00–1,03) – 1 баллом, а патологические величины E/I (<1,10) и 30/15 (<1,00) – 2 баллами [Jermendy G. et al., 1994]. Аналогичный подход применялся для квантификации симпатического компонента КАД, о выраженности которого судили по снижению систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД, соответственно) в течении 3-х минут после перехода в вертикальное положение тела при проведении пробы Шеллонга. Постуральное падение САД и ДАД менее чем на 10 мм ртутного столба (mmHg) оценивали 0 баллов, пограничное снижение САД (10-29 mmHg) – 1 баллом, проявления ортостатической гипотензии по уменьшению САД≥30 mmHg или ДАД≥10 mmHg – 2 баллами [Vinik A. et al., 2003]. Одновременное снижение САД и ДАД до уровня гипотензии оценивали 4 баллами. C целью интегральной самооценки вегетативного статуса пациенты применяли опросник вегетативных расстройств (ОПВР) [, 2001].

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакета прикладных программ SPSS-13.0. На первом этапе исследования проводилось сопоставление групп пациентов в зависимости от наличия клинически значимой депрессивной симптоматики. Межгрупповые сопоставления по качественным (номинальным) показателям выполнялись с помощью точного критерия Фишера (ТКФ). Анализ предикторной информативности депрессивной симптоматики осуществляли путем расчета отношения правдоподобия (ОП) и его 95% доверительного интервала (ДИ 95%). Количественные (интервальные) и порядковые (ординальные) данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (M ± m). Межгрупповые сопоставления проводили с помощью U-критерия Манна-Уитни. В начале второго этапа исследования проводилось изучение исходной сопоставимости групп, сформированных с помощью процедуры динамической рандомизации для плацебо-котролируемого изучения терапевтической эффективности мексидола и α-ЛК. Исходную сопоставимость групп по номинальным показателям оценивали с помощью критерия χ2 Пирсона. Для изучения межгрупповых различий на заключительном этапе исследования применяли ТКФ. Для оценки исходной сопоставимости сформированных групп по интервальным и ординальным показателям применяли критерий множественных сравнений Краскела-Уоллиса. Анализ динамики изучаемых показателей в каждой группе проводился с помощью парного критерия Вилкоксона, предназначенного для суждения о значимости различий в связанных выборках. О достоверности межгрупповых различий на заключительном этапе исследования судили по U-критерию Манна-Уитни. Изучение статистических взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции Спирмена (rs). Проверка статистических гипотез выполнялась при критическом уровне p=0,05.

Результаты и обсуждение

Все пациенты, включенные в исследование, страдали дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатией, которая в большинстве случаев сопровождалась энцефалопатией смешанного (дисциркуляторно-метаболического) типа, артериальной гипертензией (АГ) и катарактой. Несколько реже отмечались ИБС, ожирение, диабетическая нефропатия, хронический пиелонефрит, остеохондроз позвоночника и гепатобилиарная патология. В отдельных случаях наблюдались язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, хронический панкреатит, остеоартроз, мочекаменная болезнь, хроническая почечная недостаточность (ХПН) I-II стадий, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, хронический бронхит, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и атеросклеротическое поражение клапанов сердца, инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, нарушения СР, узловой и диффузный нетоксический зоб, гипотиреоз, анемия, эритремия, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, микроаденома гипофиза, паркинсонизм и ревматоидный артрит.

В результате проведенного исследования было установлено, что практически ¾ больных включенных в исследование характеризовались наличием значимых депрессивных расстройств (ОДБ≥11), выраженность которых в 47,8% случаев укладывалась в диапазон от среднетяжелой до тяжелой депрессии (ОДБ≥17) [Rubin R. R. et al., 2004]. Наиболее частое развитие СД-коморбидной депрессии отмечалось у женщин, 85% которых характеризовалось наличием значимой депрессивной симптоматики. Соответствующий показатель у пациентов мужского пола оказался в 1,7 раза ниже и составил 50% (Р=0,001). Наиболее часто проявления депрессии отмечались у больных СД 2 типа (81%). Данный показатель превышал соответствующую величину для больных СД 1 типа (55%) в 1,47 раза (Р=0,013). Наличие значимых проявлений депрессии существенно зависело от возраста пациентов и длительности течения СД. Средний возраст больных с оценкой по ОДБ≥11 составил 58,6±1,4 лет, что достоверно превысило соответствующий показатель больных с ОДБ<11 (51,6±2,5 лет; Р=0,006). Продолжительность СД у пациентов с проявлениями депрессии составила 14,2±1,0 лет и была достоверно выше длительности этого заболевания при отсутствии депрессии (9,8±1,2 лет; Р=0,014).

В процессе сравнительного анализа частоты встречаемости поздних осложнений СД и сопутствующих заболеваний у пациентов с оценкой по ОДБ≥11 и больных без депрессии была выявлена достоверная взаимосвязь между наличием клинически значимой депрессивной симптоматики и признаками атеросклеротического поражения ССС. Атеросклеротические поражения периферических сосудов и клапанов сердца были выявлены у 12 пациентов (18,5% случаев) с признаками депрессии и не наблюдались при показателях ОДБ<11 (Р=0,032). Частота встречаемости остальных осложнений СД и сопутствующих заболеваний в интегральной совокупности больных, включенных в исследование, не зависела от оценки по ОДБ. Учитывая известные особенности клинического течения СД у больных в зависимости от их пола [, 2003; и др., 2006], возраста, типа основного заболевания и длительности его течения, нами было проведено целенаправленное изучение связи депрессивной симптоматики с наличием поздних осложнений СД и сопутствующих заболеваний у пациентов с различными гендерными и клинико-анамнестическими характеристиками (табл. 2).

Таблица 2.

Предикторная информативность депрессивных расстройств в отношении атеросклеротических поражений сердечно-сосудистой системы в зависимости от типа основного заболевания, длительности его течения, пола и возраста пациентов

Выраженность депрессии (баллы по ОДБ)	Гендерные и клинико-анамнестические характеристики	Атеросклеротические поражения ССС	ОП	ДИ 95%	Р
Есть [n (%)]	Нет [n (%)]
Пол
ОДБ ≥ 11 баллов	Мужской пол	3 (100,0%)	13 (44,8%)	2,231	1,490 – 3,340	0,034
ОДБ 11 – 16 баллов	2 (100,0%)	5 (23,8%)	4,200	1,954 – 9,027	0,022
ОДБ ≥ 17 баллов	1 (100,0%)	8 (33,3%)	3,000	1,704 – 5,283	0,146
Возраст
ОДБ ≥ 11 баллов	«зрелый возраст»	4 (100,0%)	20 (52,6%)	1,900	1,405 – 2,569	0,029
ОДБ 11 – 16 баллов	2 (100,0%)	6 (25,0%)	4,000	2,000 – 7,998	0,024
ОДБ ≥ 17 баллов	2 (100,0%)	14 (43,8%)	2,286	1,543 – 3,386	0,076
Тип СД
ОДБ ≥ 11 баллов	СД1	3 (100,0%)	13 (50,0%)	2,000	1,362 – 2,937	0,050
ОДБ 11 – 16 баллов	2 (100,0%)	6 (31,6%)	3,167	1,634 – 6,138	0,040
ОДБ ≥ 17 баллов	1 (100,0%)	7 (35,0%)	2,857	1,572 – 5,192	0,156
ОДБ ≥ 11 баллов	СД2	9 (100,0%)	40 (76,9%)	1,300	1,120 – 1,509	0,038
ОДБ 11 – 16 баллов	2 (100,0%)	13 (52,0%)	3,000	1,561 – 5,766	0,115
ОДБ ≥ 17 баллов	7 (100,0%)	27 (69,2%)	1,444	1,172 – 1,781	0,031
Длительность течения СД
ОДБ ≥ 11 баллов	> 10 лет	9 (100,0%)	24 (72,7%)	1,375	1,116 – 1,694	0,026
ОДБ 11 – 16 баллов	3 (100,0%)	9 (50,0%)	2,000	1,260 – 3,174	0,053
ОДБ ≥ 17 баллов	6 (100,0%)	15 (62,5%)	1,600	1,174 – 2,181	0,027

Примечания к табл.2: