Влияние бета-адреноблокаторов на состояние эндотелиальной функции, оксидативный стресс и цитокиновый механизм воспаления у больных хронической сердечной недостаточностью

На правах рукописи

КНЯЗЕВА

Людмила Викторовна

ВЛИЯНИЕ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ НА СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ, ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС И ЦИТОКИНОВЫЙ МЕХАНИЗМ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.01.05 - Кардиология

Автореферат

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2010

Работа выполнена в Московской Медицинской Академии им.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Российский Государственный Медицинский Университет им.

Защита диссертации состоится «____» _______________ 2010г. в «___» часов на заседании Диссертационного Совета Д208.040.05 при Московской Медицинской Академии им. ( Москва, Трубецкая ул., стр.2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской Медицинской Академии им. ( Москва, Нахимовский проспект, дом 49)

Автореферат разослан «_____» __________________2010г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является самым частым осложнением заболеваний сердечно-сосудистой системы. Распространенность ХСН в России достигает 7%, причем ежегодно регистрируется около 500 тысяч новых пациентов [исследование «ЭПОХА–ХСН», госпитальный этап, 2006]. Несмотря на очевидные успехи в медикаментозной терапии, однолетняя смертность больных клинически выраженной ХСН достигает 26-29% [Даниелян, 2001].

Современная теория развития ХСН включает себя не только активацию нейрогуморальных механизмов, но и интенсификацию процессов окисления и иммунного воспаления [Беленков 2000; Иванов 2006].

Оксидативный стресс является одним из универсальных механизмов повреждения эндотелия. Свободно-радикальный процесс приводит к снижению секреции оксида азота (NO), нарушению антитромботической и антипролиферативной защиты, стимулирует процессы апоптоза клеток, что ведет к доминированию и хронической гиперактивации вазоконстрикторных и проагрегантных систем, то есть дисфункции эндотелия, которая является одним из неспецифических звеньев патогенеза ХСН [Landmesser, 2002; Lopez Farre, 2001; Giordano, 2005]. Активные формы кислорода так же воздействуют на кардиомиоциты, приводя к ремоделированию миокарда и ухудшению его сократительной функции [Singal, 2001; Sawyer, 2002].

Влияния провоспалительных цитокинов на развитие и прогрессирование заболевания реализуется в виде отрицательного инотропного действия, нарушения эндотелий-зависимой дилатации артериол, усиления процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры [Torre-Amione, 2006; Насонов, 2001].

Согласно Европейским и Российским рекомендациям при лечении ХСН показано назначение бета-адреноблокаторов (БАБ), как нейрогуморальных модуляторов [Мареев, Беленков, 2009]. Тем не менее, по данным эпидемиологического исследования ЭПОХА-О-ХСН [Агеев, 2004], в реальной клинической практике в России только около половины пациентов получают БАБ, из них 45,5% больных принимают короткодействующий метопролола тартрат, а рекомендованные для лечения ХСН БАБ назначают только 9% пациентов.

В свете представлений о взаимодействии нейрогуморальных систем, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и цитокинового воспаления в патогенезе ХСН, необходимо дополнительное изучение влияния БАБ на вышеуказанные механизмы. Новым направлением в лечении больных ХСН может стать терапия, направленная на восстановление функции эндотелия и угнетение процессов окисления, так как это приводит к предотвращению прогрессирования сосудистого ремоделирования, улучшению гемодинамики и положительно влияет на прогноз пациентов.

Распространенность и большая социально-экономическая значимость ХСН диктуют необходимость поиска новых патогенетических подходов к лечению и изучения плейотропных эффектов уже известных лекарственных средств, что определяет актуальность темы диссертации.

Цель исследования

Оптимизация диагностики и фармакотерапии ХСН на основе оценки влияния небиволола и метопролола тартрата в составе комплексной терапии на клинико-функциональное состояние, показатели кардиогемодинамики, эндотелиальную функцию, уровни NT-proBNP, параметры оксидативного стресса и маркеры цитокинового воспаления у больных ХСН в течение 6-месячной терапии.

Задачи исследования

-  изучение показателей эндотелиальной функции, значения NT-proBNP, параметров оксидативного стресса, уровня цитокинов и фактора Виллебранда у больных ХСН разной степени тяжести;

-  оценка влияния фармакотерапии бета-блокаторами на клиническое течение ХСН (динамику ФК, баллов по ШОКС и Миннесотскому опроснику КЖ, дистанцию 6-минутной ходьбы) и параметры кардиогемодинамики у больных ХСН;

-  оценка динамики показателей эндотелиальной функции при помощи анализатора состояния функции эндотелия в процессе лечения небивололом и метопрололом тартратом в составе комплексной терапии ХСН;

-  оценка динамики лабораторных показателей (уровней NT-proBNP, параметров оксидативного стресса (процессов окисления липидов и белков), уровней цитокинов ( ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10) и фактора Виллебранда) в процессе лечения небивололом и метопрололом тартратом в составе комплексной терапии ХСН;

-  сравнение воздействия небиволола и метопролола тартрата на клинико-функциональное состояние, показатели кардиогемодинамики, эндотелиальную функцию, уровни NT-pro BNP, параметры оксидативного стресса и маркеры воспаления в составе комплексной терапии ХСН в течение 6-месячного наблюдения.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная сравнительная оценка влияния небиволола и метопролола тартрата на кардиогемодинамические показатели, состояние эндотелиальной функции, уровни NT-proBNP, параметры оксидативного стресса и цитокинового механизма воспаления у больных хронической сердечной недостаточностью.

Научно-практическая значимость

Внедрение нового неинвазивного метода оценки эндотелиальной функции больных ХСН.

Внедрение новых биомаркеров оксидативного стресса и цитокинового воспаления для оптимизации диагностики и фармакотерапии больных ХСН.

Положения, выносимые на защиту

1.  У больных ХСН имеют место не только ухудшение клинико-гемодинамических показателей, но и дисфункция эндотелия, активация процессов окисления липидов и белков и повышение уровня NT-proBNP.

2.  На фоне терапии небивололом и метопрололом тартратом в течение 6 месяцев улучшаются параметры окисления липидов и белков, появляется противовоспалительный цитокин ИЛ-10.

3.  Небиволол достоверно улучшает функцию эндотелия и уменьшает жесткость сосудистой стенки до нормальных значений.

4.  При терапии небивололом определяется достоверное снижение уровня NT-proBNP и увеличение количества антиоксидантных SH-групп белков.

5.  При лечении небивололом отмечается более выраженное уменьшение клинических симптомов заболевания, увеличение толерантности к физическим нагрузкам и улучшение качества жизни по сравнению с терапией метопрололом тартратом.

Внедрение в практику

Разработанные рекомендации по определению биомаркеров оксидативного стресса и цитокинового воспаления, оценке эндотелиальной функции и использованию небиволола в лечении больных ХСН применяются в клинике Госпитальной терапии им. .

Апробация диссертации состоялась 4 февраля 2010г. на заседании кафедры Госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. .

Объем и структура работы: диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 38 отечественных и 136 иностранных источников. Диссертация изложена на 150 страницах машинописи, иллюстрирована 21 таблицей и 37 рисунками.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 60 больных со стабильным течением ХСН II-III ФК по NYHA со снижением систолической функции миокарда (ФВ ЛЖ ‹ 40%), развившейся на фоне ИБС (50 человек) или ДКМП (10 человек). Средний возраст больных составил 60±9,8 лет (от 38 до 79 лет), среди них были 50 мужчин и 10 женщин. Все включенные пациенты находились на терапии нерекомендованными БАБ.

Критериями исключения являлись ХСН I и IV ФК, наличие клапанных пороков сердца, ГКМП, нестабильной стенокардии, тяжелых заболеваний печени и почек, СД, онкологических заболеваний и стандартные противопоказания к приему БАБ.

Средняя длительность ХСН составляла 3 (2; 6) года, средняя ФВ ЛЖ; 39) %, средний ФК ХСН 2,3±0,5 (62% больных имели II ФК и 28% - III ФК). Всем пациентам проводилась полноценная стандартная терапия ХСН.

Протокол исследования предусматривал этапы скрининга и рандомизации, титрования дозы и поддерживающей терапии. В период скрининга (в течение двух недель) БАБ отменялись, проводилось комплексное обследование, после чего больные рандомизировались на 2 равные группы случайным образом. Первую группу составили 30 пациентов (25 мужчин и 5 женщин), которым назначался небиволол в дополнение к стандартной терапии ХСН, 2 группу составили 30 пациентов (25 мужчин и 5 женщин), которым продолжалась терапия метопрололом тартратом. Группы пациентов были сопоставимы по возрасту, полу, длительности и тяжести заболевания, этиологии и проводимой терапии. Дозы БАБ титровались под контролем ЧСС, АД и параметров ЭКГ. В период поддерживающего лечения пациенты получали стандартную терапию ХСН с учетом рекомендаций ВНОК и ОССН. Длительность исследования составила 24 недели, после чего проводилось повторное обследование и оценка эффективности терапии.

В комплексное обследование входили осмотр, оценка клинического состояния по ШОКС и опроснику КЖ, тест 6-минутной ходьбы, стандартные лабораторные исследования, ЭКГ, ЭХО-КГ, рентгенография грудной клетки; дополнительно проводилось исследование эндотелиальной функции, уровней NT-proBNP, показателей оксидативного стресса и цитокинового механизма воспаления.

Оценка эндотелиальной функции, ригидности артерий и сосудистого тонуса осуществлялась с помощью Анализатора состояния функции эндотелия для неинвазивного измерения эластичности и эндотелиальной функции артерий (АСФЭ) [, 2006].

Содержание NT-proBNP определяли иммуноферментным методом с помощью набора Elecsys proBNP фирмы «Roche Diagnostics» (Швейцария).

Оценка процессов окисления липидов

Определялись уровни вторичных продуктов перекисного окисления, вступающих в реакцию с тиобарбитуровой кислотой, то есть ТБК-реактивных продуктов, отражающих уровень МДА [Uchiyama M., 1978]. Наряду с исходным уровнем стабильных продуктов окисления измерялась предрасположенность липидов к окислению – окисляемость. С этой целью плазму in vitro окисляли индуктором свободных радикалов водным раствором CuSO4 в течение 24 часов и повторно измеряли количество ТБК-реактивных продуктов. В норме уровни МДА без окисления до 1 нмоль/мл, МДА индуцированный окислением до 100 нмоль/мл.

Исследовалась окислительная резистентности липопротеинов в реакции железоиндуцированной хемилюминесценции (ХЛ). Кинетика изменения ХЛ характеризуется тремя общепринятыми показателями: h, L и H. Интенсивность быстрой вспышки (h) прямо пропорциональна исходному уровню накопленных продуктов ПОЛ (преимущественно гидроперекисей липидов). Латентный период (L), который следует за быстрой вспышкой, свидетельствует о резистентности липопротеидов к последующему окислению, об их эндогенном антиоксидантном потенциале. Медленная фаза возгорания ХЛ (Н) связана с дальнейшим окислением ионов двухвалентного железа и накоплением продуктов ПОЛ и отражает способность субстрата к окислению.

Оценка процессов окисления белков

Проводилось определение окисления альбумина в плазме методом флуоресцентных зондов К35, изменяющих свою светимость при изменении молекулы альбумина [; ]. Принцип метода основан на определении функциональной активности альбумина и его антиоксидантной способности. Метод позволяет измерить общую концентрацию альбумина (ОКА) и эффективную концентрацию альбумина (ЭКА). Параметр ОКА дает информацию об общем числе мест связывания на сывороточном альбумине для зонда К-35, параметр ЭКА дает информацию о числе и свойствах свободных мест связывания сывороточного альбумина, то есть отражает его функциональную активность. В норме ОКА совпадает с ЭКА. При патологии ЭКА значительно снижается, даже если общее количество альбумина находится в пределах нормы. Индекс функциональной активности выражается в единицах концентрации ЭКА (г/л) в соотношении «эффективная концентрация альбумина»/ «общая концентрации альбумина». В норме уровень ЭКА более 35 г/л, отношение ЭКА/ОКА 0,9-1. Так же исследовалась окисляемость альбумина под действием CuSO4. Этот параметр характеризует степень уменьшения связывающей способности альбумина для зонда К-35 с учетом изменений этой способности при автоокислении. В норме показатель окисляемости составляет 1,2-1,6. Более высокие уровни свидетельствуют о высокой окисляемости, т. е. наличии метаболических нарушений в плазме, недостатке антиоксидантов. Более низкая окисляемость может свидетельствовать об изначально сниженной транспортной способности альбумина и невозможности дальнейшего окисления.

Оценка количества неокисленных SH-групп, обладающих антиоксидантными свойствами, флуориметрическим методом с помощью флуоресцентной метки Tio-Glo TM5, специфичной для SH-групп. В норме их уровень составляет 400-600 мкмоль/л.

Оценка интенсивности окислительной деструкции белков по уровню их карбонильных производных, регистрируемых в реакции с 2,4-динитро-фенилгидразином. Оценивался исходный уровень карбонильных групп и после 20-часового окисления. Результаты пересчитывались на 1 мг белка.

Определение маркеров воспаления

Оценка уровней цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10) в плазме крови твердофазным иммуноферментным методом проводилась с использованием коммерческих наборов Bender Medsystems Австрия.

Определение активности фактора Виллебранда (маркера эндотелиальной дисфункции) проводилось с использованием коммерческих наборов AXIS Англия.

Лабораторные анализы выполнялись в лаборатории коагулологии (ЦКК ММА им. ) и лаборатории биофизических основ патологии (ФГУ НИИ ФХМ Росздрава).

Статистический анализ

Статистическая обработка проводилась с помощью Excell 2007, пакета прикладных статистических программ Statistica 6.0 с использованием стандартных алгоритмов вариационной статистики. Все количественные показатели были протестированы на предмет нормальности их распределения с помощью критерия Шапиро-Уилка. Непрерывные переменные представлены в виде медианы, значений 25 и 75-го процентилей при непараметрическом распределении. При нормальном распределении данные представлены в виде средняя величина ± стандартное отклонение. Для «качественных» показателей определяли частоту выявления показателя в процентах. Для определения корреляционных связей использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Достоверность динамики показателей связанных групп оценивали с помощью критерия Вилкоксона для парных измерений. При анализе межгрупповых различий количественных показателей использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия, если вероятность случайного их характера не превышала 5% (р<0,05).

Результаты и обсуждение результатов исследования

Среди пациентов, включенных в исследование, 62% имели ХСН II ФК и 28% - III. Пациенты с большей степенью тяжести заболевания в среднем были старше на 7 лет и имели более длительный анамнез ХСН. Все больные находились на полноценной стандартной терапии ХСН (табл. 1).

Таблица 5

Клиническая характеристика включенных в исследование больных ХСН II и III функционального класса

Показатель

II ФК, n=37 (62%)

III ФК, n=23 (28%)

Возраст, лет

57,8 ± 9,7

65,2 ± 8,1

Средняя длительность ХСН, годы

3 (2; 5)

5 (3; 7)

Пол, мужчины/женщины

32/5

17/6

Тест 6-мин ходьбы, м

; 405)

; 286)

Баллы по шкале КЖ

30 (14; 43)

43,5 (33; 58)

Баллы по ШОКС

3,1±1,7

5,8±2,3

ФВ ЛЖ, %

36 (34; 39)

36 (28; 38)

Терапия ХСН

ИАПФ

37 (100%)

23 (100%)

Диуретики

32 (86%)

21 (91%)

Статины

24 (65%)

9 (39%)

Дезагреганты

28 (76%)

19 (83%)

Антагонисты кальция

5 (14%)

3 (13%)

При сравнении исходных показателей эндотелиальной функции было выявлено, что у больных ХСН II ФК функция эндотелия достоверно лучше, чем у пациентов ХСН III ФК (медиана прироста величины амплитуды пульсовой волны составляет 24% и 15% соответственно) (рис. 1).

Рис. 1. Исходные показатели эндотелиальной функции

Отмечались существенные достоверные различия уровней NT-proBNP в группе больных со II ФК (в 2,3 раза превосходящее норму) и III ФК (в 20,6 раз превосходящее норму) (рис. 2). Это подтверждает факт, что NT-proBNP является биомаркером, на который можно ориентироваться при оценке исходной степени тяжести ХСН.

Рис. 2. Исходные уровни NT-proBNP

У больных ХСН II ФК отмечалась тенденция к более низкой активности процессов окисления белков (выше уровень неокисленных SH-групп белков, ниже окисляемость альбумина и количество карбонильных соединений), достоверно выше эффективная концентрация альбумина; тенденция к более низкому уровню показателя дисфункции эндотелия (фактора Виллебранда) по сравнению с пациентами III ФК. Параметры процессов окисления липидов (уровни МДА) достоверно не отличались и коррелировали с уровнем холестерина и триглицеридов в плазме.

После обследования и рандомизации случайным образом больные были разделены на 2 группы: пациентам 1-й группы (группа небиволола) назначался небиволол, пациентам 2-й группы (группа метопролола) продолжалась терапия метопрололом тартратом в дополнение к стандартной терапии ХСН. Группы пациентов были сопоставимы по возрасту, полу, длительности, этиологии и тяжести течения заболевания (табл. 2).

Таблица 2

Клиническая характеристика обследованных групп больных

Показатель

Группа небиволола, n=30

Группа метопролола, n=30

Средний возраст, годы

60,6±9,3

59,7±10,5

Длительность ХСН, годы

4 (2; 6)

3 (2; 6)

Пол, мужчины/женщины

25/5

25/5

Средний ФК ХСН

2,3±0,5

2,3±0,5

II ФК ХСН

19 (63,3%)

18 (60%)

III ФК ХСН

11 (36,7%)

12 (40%)

Этиология ХСН

ИБС

26 (87%)

26 (87%)

Инфаркт миокарда в анамнезе

21 (70%)

20 (67%)

ДКМП

5 (17%)

4 (13%)

Мерцательная аритмия

2 (7%)

4 (13%)

Клинические показатели

Тест с 6-мин ходьбой, м

; 405)

; 390)

Баллы по опроснику КЖ

32 (15; 47)

35 (27; 53)

Баллы по ШОКС

3,7±2

4,2±2,4

ФВ ЛЖ, %

37 (30; 39)

36 (31; 39)

Средняя суточная доза небиволола составила 5,7±2,3мг, доза метопролола составила 59,1±35,6 мг/сут. Целевой уровень дозы небиволола (10 мг/сут) был достигнут у 10% больных (3 человека). Максимальная доза метопролола составила 150 мг/сут у 3% больных (1 пациент) и 100 мг/сут у 17% (5 пациентов) при целевом значении 200 мг/сут.

После 6-месячного курса лечения больных ХСН с использованием различных БАБ средний ФК достоверно уменьшился в группе небиволола с 2,3±0,5 до 1,9±0,4 (р=0,01) и имел тенденцию к уменьшению в группе метопролола с 2,3±0,5 до 2,2±0,5 (р=0,07) (рис. 3).

Рис. 3. Динамика функционального класса ХСН на фоне терапии

Согласно ШОКС количество баллов в группе больных, получавших небиволол, достоверно снизилось на 0,9 баллов (24%), а на фоне терапии метопрололом имело тенденцию к снижению (рис. 4).

Рис. 4. Динамика баллов по ШОКС на фоне терапии

Так же было выявлено достоверное улучшение результатов по шкале качества жизни на 6 баллов (18,8%) в группе небиволола и отсутствие достоверных изменений в группе метопролола (рис. 5).

Рис. 5. Динамика баллов по шкале КЖ на фоне терапии

Применение небиволола способствовало не только улучшению клинического состояния больных: уменьшению одышки, отеков и ЧСС, но и приводило к повышению их физической работоспособности. Дистанция 6-минутной ходьбы достоверно увеличилась на 15 м в группе небиволола и не изменялась в группе метопролола (рис. 6).

Рис. 6. Динамика дистанции 6-минутной ходьбы на фоне терапии

При терапии небивололом было выявлено достоверное снижение САД и ДАД на 5 мм рт. ст. и ЧСС на 6 уд/мин, в то время как при лечении метопрололом отмечено лишь достоверное снижение САД на 5 мм рт ст.

При анализе динамики морфо-метрических параметров на фоне лечения небивололом было выявлено достоверное увеличение ФВ ЛЖ на 5,1%, небольшое сокращение размеров ЛЖ (уменьшение КДО на 2 мм3, ИКСО на 0,3 мм3/м2), тенденция к уменьшению размеров ЛП, КСО и ИКСО. На фоне терапии метопрололом тартратом наоборот определялась тенденция к расширению ЛП, КДО, ИКДО, КСО и ИКСО. Так же при лечении небивололом выявлено снижение массы миокарда на 5,4 г и тенденция к снижению ИММ на 8 г/м2. При терапии метопрололом ММ и ИММ имели тенденцию к увеличению.

При исследовании эндотелиальной функции в динамике на фоне лечения небивололом выявлось достоверное увеличение процента прироста амплитуды пульсовой волны на 9,3% (средний показатель эндотелиальной функции на фоне терапии превысил показа%, который свидетельствует о нормальной функции эндолелия). На фоне лечения метопрололом было выявлено ухудшение эндотелий-зависимой вазодилатации на 7,2%, средний показа,7% свидетельствует о преобладании вазодилататорных реакций, однако у 8 пациентов (22,4%) имели место вазоконстрикторные ответы против 2 пациентов (6,7%) в группе небиволола (рис. 7).

Рис. 7. Динамика показателей эндотелиальной функции на фоне терапии бета-блокаторами

Индекс жесткости артериальной стенки достоверно снизился на 1,1 м/с (до нормальных значений) на фоне терапии небивололом и повысился на 0,6 м/с на фоне терапии метопрололом.

Исходные уровни NT-proBNP превышали нормальные значения в 3,7 раз в группе небиволола и в 3,8 раз в группе метопролола. На фоне терапии небивололом выявлена положительная динамика в виде снижения уровня NT-proBNP на 109,8 пг/мл. На фоне терапии метопрололом отмечена тенденция к увеличению уровня NT-proBNP на 80,3 пг/мл (рис. 8).

Рис. 8. Динамика уровней NT-proBNP на фоне терапии бета-блокаторами

Было установлено, что уровень NT-proBNP прямо связан с клиническими показателями: более высокие значения данного параметра определялись у пациентов ХСН с большим ФК, меньшей дистанцией 6-минутной ходьбы, более низким АД и более высоким ЧСС. Также выявлена корреляция с параметрами ЭХО-КГ: при расширении камер сердца, истончении стенок и снижении сократимости миокарда увеличивается содержание NT-proBNP.

На фоне 6-месячной терапии бета-блокаторами не определялось достоверной динамики МДА. Выявлена тесная положительная связь между значениями МДА и уровнями липидов плазмы. В обеих группах достоверно снизилась интенсивность быстрой вспышки h, отражающая уровень накопленных продуктов ПОЛ, так же отмечалась тенденция к снижению окисляемости липидного субстрата (максимальная интенсивность медленной вспышки Н).

Значения эффективной концентрации альбумина находились в пределах нормы в обеих группах до и после лечения, однако соотношения эффективной и общей концентрации альбумина в обоих случаях оказались ниже нормальных значений, что свидетельствует о наличии конформационных изменений в структуре белка. При определении уровней карбонильных групп белков не было выявлено четкой положительной динамики.

Выявлено значимое достоверное увеличение неокисленных SH-групп белков при лечении небивололом на 17% и тенденция к их увеличению при лечении метопрололом (рис. 9).

Рис. 9. Динамика уровней сульфгидрильных групп на фоне терапии бета-блокаторами

Проведение корреляционного анализа позволило установить взаимосвязь между увеличением антиоксидантного потенциала плазмы, в частности повышением содержания SH-групп белков, и степенью повышения толерантности к физическим нагрузкам, а так же с улучшением качества жизни.

Выявлена высокодостоверная положительная связь между количеством неокисленных SH-групп и дистанцией 6-минутной ходьбы (r=0.54, p=0.004) и высокодостоверная отрицательная связь между количеством SH-групп и баллами по шкале качества жизни (r=-0.54, p=0.004) (рис. 10).

C:\Documents and Settings\Администратор\Рабочий стол\Рисунок1.png C:\Documents and Settings\Администратор\Рабочий стол\Рисунок2.png

Рис. 10. Корреляционная связь между количеством неокисленных SH-групп и дистанцией 6-минтуной ходьбы (слева) и количеством баллов по шкале качества жизни (справа)

Так же определялась достоверная отрицательная связь между уровнями SH-групп и NT-proBNP (r=-0.40, p=0.03) (рис. 11).

C:\Documents and Settings\Администратор\Рабочий стол\Рисунок3.png

Рис. 11. Корреляционная связь между количеством неокисленных SH-групп и количеством баллов по шкале качества жизни

При определении провоспалительных цитокинов не было выявлено повышения уровней ИЛ-6 и ИЛ-8 ни в одной из групп.

Дополнительно был исследован уровень ИЛ-10, обладающего противовоспалительной активностью. Установлено, что на фоне терапии бета-блокаторами показатели ИЛ-10 достоверно повысились с 0 (0; 0) до 0,3 (0,1; 3,3) нг/мл в группе небиволола и с 0 (0; 0) до 0 (0; 3,6) нг/мл в группе метопролола. Медиана показателей в обеих группах представлена на рис. 12.

Рис. 12. Динамика уровней ИЛ-10 на фоне терапии бета-блокаторами

В процессе терапии бета-блокаторами произошла нормализация уровня фактора Виллебранда в обеих группах (снижение до 1,3 (1,2; 1,4) ед. акт. в группе небиволола и до 1,1 (0,8; 1,9) ед. акт в группе метопролола) (рис. 13).

Рис. 13. Динамика уровня фактора Виллебранда на фоне терапии бета-блокаторами

Полученные данные подтверждают современные представления о патогенезе ХСН, согласно которым данное заболевание характеризуется наличием окислительного стресса, проявляющегося в резком увеличении продуктов окисления липидов и белков, активизацией цитокинового воспаления и прогрессированием эндотелиальной дисфункции. Причем выраженность оксидативного стресса усиливается с увеличением степени тяжести заболевания.

Согласно полученным результатам, можно предположить, что уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 не являются удачными критериями оценки функционального состояния миокарда и определения прогноза больных ХСН II-III ФК в стабильном компенсированном состоянии, так как их значения не ассоциируются с улучшением клинического состояния пациентов. ИЛ-10 и фактор Виллебранда – более чувствительные показатели, и могут быть отнесены к биомаркерам сердечной недостаточности у данной категории больных. Исследование этих параметров позволяет судить о физиологических механизмах, приводящих к улучшению клинико-гемодинамических показателей, так как их динамика коррелирует с изменениями клинического состояния пациентов.

При изучении процессов окисления липидов более чувствительным является метод регистрации ХЛ, инициированной ионами двухвалентного железа. Уровни вторичных продуктов окисления липидов (в частности, МДА) зависят не только от интенсивности свободнорадикальных процессов в организме, но и от содержания липопротеинов в плазме. Можно сделать вывод, что значения МДА не отражают истинной картины процессов ПОЛ у пациентов с нарушениями липидного спектра.

Определения общей концентрации альбумина недостаточно для оценки его функциональной способности. Необходимо дополнительное исследование эффективной концентрации и соотношения эффективной и общей концентрации альбумина, что позволит судить о наличии конформационных изменений в структуре белка и его связывающей способности.

Согласно проведенному исследованию, при изучении активности процессов окисления белков наиболее специфичным и чувствительным параметром можно считать уровень неокисленных SH-групп белков. Выявленная ассоциация данного показателя с увеличением толерантности к физическим нагрузкам, улучшением качества жизни и снижением NT-proBNP подтверждает важность его определения. Данный параметр так же можно отнести к биомаркерам ХСН, позволяющим оценить тяжесть исходного состояния пациентов и эффективность терапии.

Комплексная терапия ХСН с применением БАБ не только ведет к улучшению клинического состояния больных и повышает физическую работоспособность пациентов, но и снижает активность процессов окисления, ингибирует иммуновоспалительные реакции и уменьшает дисфункцию эндотелия. Вероятно, это связано с дополнительными плейотропными эффектами, характерными для некоторых представителей данного класса препаратов.

Способность небиволола модулировать синтез NO и улучшать эндотелиальную функцию приводит к замедлению прогрессирования ХСН. К дополнительным эффектам можно отнести увеличение антиоксидантного потенциала плазмы и снижение активности процессов окисления. Наличие подобных свойств обусловливает более выраженное положительное влияние на клиническое состояние больных, показатели внутрисердечной гемодинамики, процессы ремоделирования миокарда и снижение уровня NT-proBNP.

ВЫВОДЫ

1.  В исследованной группе больных ХСН у пациентов со II ФК по сравнению с III ФК эндотелиальная функция лучше на 9%, в 8,9 раз ниже уровень NT-proBNP; отсутствуют достоверные различия уровней продуктов окисления липидов и белков, ИЛ-10 и фактора Виллебранда; повышение ИЛ-6 и ИЛ-8 в обеих группах не определяется.

2.  Лечение больных ХСН с применением небиволола в течение 6 месяцев привело к уменьшению среднего ФК NYHA в 1,2 раза, баллов по ШОКС на 24%, баллов по шкале КЖ на 19%, увеличению дистанции 6-минутной ходьбы на 15м, улучшению ФВ ЛЖ на 5% и сокращению КДО, ИКДО и ММ, в отличие от терапии метопрололом тартратом.

3.  При сравнении влияния БАБ на состояние функции эндотелия выявлено, что терапия небивололом улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию и снижает жесткость сосудистой стенки до нормальных значений, тогда как лечение метопрололом тартратом приводит к ухудшению функции эндотелия и увеличению жесткости сосудов.

4.  При сопоставлении эффективности терапии больных ХСН небивололом и метопрололом тартратом показано, что снижение количества продуктов окисления липидов, появление противовоспалительного ИЛ-10 и нормализация уровня фактора Виллебранда определялись в обеих группах, а достоверное снижение уровня NT-proBNP и увеличение содержания SH-групп белков только в группе пациентов, принимавших небиволол.

5.  При сравнительной оценке эффективности БАБ показано, что лечение небивололом является более эффективным по сравнению с терапией метопрололом тартратом. Это проявляется в увеличении толерантности к физической нагрузке, улучшении качества жизни, снижении ФК NYHA, увеличении ФВ ЛЖ, что обусловлено выраженным влиянием на состояние эндотелиальной функции, увеличением антиоксидантного потенциала плазмы и активацией системы противовоспалительных цитокинов.

Практические рекомендации:

1.  Для лечения больных ХСН II-III ФК NYHA при выборе между небивололом и метопрололом тартратом рекомендуется назначение небиволола, так как он обладает более выраженными клиническими и гемодинамическими эффектами, которые обусловлены действием препарата на эндотелиальную функцию, оксидативный стресс и цитокиновый механизм воспаления.

2.  При комплексной оценке состояния пациентов ХСН и эффективности проводимого лечения рекомендуется исследование функции эндотелия неинвазивным методом, что позволит осуществлять мониторинг клинического состояния пациентов и подбор оптимальной терапии.

3.  Антиоксидантные SH-группы белков, противовоспалительный цитокин ИЛ-10 и показатель эндотелиальной дисфункции фактор Виллебранда следует использовать, как биомаркеры, отражающие динамику состояния больных ХСН и эффективность проводимой терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1)  , , , Князева применения небиволола при хронической сердечной недостаточности // Врач. – 2008.- № 3. – С. 35-38.

2)  , , , , , Сергеева стресс при хронической сердечной недостаточности. Возможности фармакологической коррекции // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. – 2009. - №1. - том 2. – С. 4-9.

3)  , , , , , Баранова О. А, Бекман терапии бета-блокаторами на клинико-гемодинамические показатели, маркеры воспаления и уровень фактора Виллебранда у больных ХСН. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. – 2009. - №6. - том 2. – С. 58-64.

4)  , , , , , , Швачко терапии бета-блокаторами на процессы окисления липидов и белков у больных ХСН. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. – 2010. - №1 - том 3. – С. 45-51.

5)  Князева бета-адреноблокаторов на оксидативный стресс и цитокиновый механизм воспаления у больных хронической сердечной недостаточностью // Тезисы итоговой научной студенческой конференции с международным участием «Татьянин день». - М., 2010. – С. 76.



Подпишитесь на рассылку:

Проекты по теме:

Основные порталы, построенные редакторами

Домашний очаг

ДомДачаСадоводствоДетиАктивность ребенкаИгрыКрасотаЖенщины(Беременность)СемьяХобби
Здоровье: • АнатомияБолезниВредные привычкиДиагностикаНародная медицинаПервая помощьПитаниеФармацевтика
История: СССРИстория РоссииРоссийская Империя
Окружающий мир: Животный мирДомашние животныеНасекомыеРастенияПриродаКатаклизмыКосмосКлиматСтихийные бедствия

Справочная информация

ДокументыЗаконыИзвещенияУтверждения документовДоговораЗапросы предложенийТехнические заданияПланы развитияДокументоведениеАналитикаМероприятияКонкурсыИтогиАдминистрации городовПриказыКонтрактыВыполнение работПротоколы рассмотрения заявокАукционыПроектыПротоколыБюджетные организации
МуниципалитетыРайоныОбразованияПрограммы
Отчеты: • по упоминаниямДокументная базаЦенные бумаги
Положения: • Финансовые документы
Постановления: • Рубрикатор по темамФинансыгорода Российской Федерациирегионыпо точным датам
Регламенты
Термины: • Научная терминологияФинансоваяЭкономическая
Время: • Даты2015 год2016 год
Документы в финансовой сферев инвестиционнойФинансовые документы - программы

Техника

АвиацияАвтоВычислительная техникаОборудование(Электрооборудование)РадиоТехнологии(Аудио-видео)(Компьютеры)

Общество

БезопасностьГражданские права и свободыИскусство(Музыка)Культура(Этика)Мировые именаПолитика(Геополитика)(Идеологические конфликты)ВластьЗаговоры и переворотыГражданская позицияМиграцияРелигии и верования(Конфессии)ХристианствоМифологияРазвлеченияМасс МедиаСпорт (Боевые искусства)ТранспортТуризм
Войны и конфликты: АрмияВоенная техникаЗвания и награды

Образование и наука

Наука: Контрольные работыНаучно-технический прогрессПедагогикаРабочие программыФакультетыМетодические рекомендацииШколаПрофессиональное образованиеМотивация учащихся
Предметы: БиологияГеографияГеологияИсторияЛитератураЛитературные жанрыЛитературные героиМатематикаМедицинаМузыкаПравоЖилищное правоЗемельное правоУголовное правоКодексыПсихология (Логика) • Русский языкСоциологияФизикаФилологияФилософияХимияЮриспруденция

Мир

Регионы: АзияАмерикаАфрикаЕвропаПрибалтикаЕвропейская политикаОкеанияГорода мира
Россия: • МоскваКавказ
Регионы РоссииПрограммы регионовЭкономика

Бизнес и финансы

Бизнес: • БанкиБогатство и благосостояниеКоррупция(Преступность)МаркетингМенеджментИнвестицииЦенные бумаги: • УправлениеОткрытые акционерные обществаПроектыДокументыЦенные бумаги - контрольЦенные бумаги - оценкиОблигацииДолгиВалютаНедвижимость(Аренда)ПрофессииРаботаТорговляУслугиФинансыСтрахованиеБюджетФинансовые услугиКредитыКомпанииГосударственные предприятияЭкономикаМакроэкономикаМикроэкономикаНалогиАудит
Промышленность: • МеталлургияНефтьСельское хозяйствоЭнергетика
СтроительствоАрхитектураИнтерьерПолы и перекрытияПроцесс строительстваСтроительные материалыТеплоизоляцияЭкстерьерОрганизация и управление производством

Каталог авторов (частные аккаунты)

Авто

АвтосервисАвтозапчастиТовары для автоАвтотехцентрыАвтоаксессуарыавтозапчасти для иномарокКузовной ремонтАвторемонт и техобслуживаниеРемонт ходовой части автомобиляАвтохимиямаслатехцентрыРемонт бензиновых двигателейремонт автоэлектрикиремонт АКППШиномонтаж

Бизнес

Автоматизация бизнес-процессовИнтернет-магазиныСтроительствоТелефонная связьОптовые компании

Досуг

ДосугРазвлеченияТворчествоОбщественное питаниеРестораныБарыКафеКофейниНочные клубыЛитература

Технологии

Автоматизация производственных процессовИнтернетИнтернет-провайдерыСвязьИнформационные технологииIT-компанииWEB-студииПродвижение web-сайтовПродажа программного обеспеченияКоммутационное оборудованиеIP-телефония

Инфраструктура

ГородВластьАдминистрации районовСудыКоммунальные услугиПодростковые клубыОбщественные организацииГородские информационные сайты

Наука

ПедагогикаОбразованиеШколыОбучениеУчителя

Товары

Торговые компанииТоргово-сервисные компанииМобильные телефоныАксессуары к мобильным телефонамНавигационное оборудование

Услуги

Бытовые услугиТелекоммуникационные компанииДоставка готовых блюдОрганизация и проведение праздниковРемонт мобильных устройствАтелье швейныеХимчистки одеждыСервисные центрыФотоуслугиПраздничные агентства

Блокирование содержания является нарушением Правил пользования сайтом. Администрация сайта оставляет за собой право отклонять в доступе к содержанию в случае выявления блокировок.