Значение нейродегенеративных и сосудистых факторов в развитии постинсультных когнитивных расстройств

На правах рукописи

ЧЕРДАК

Мария Алексеевна

ЗНАЧЕНИЕ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ И СОСУДИСТЫХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ ПОСТИНСУЛЬТНЫХ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

14.01.11 - Нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2013

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник III неврологического отделения ФГБУ Научный центр неврологии РАМН

- доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры неврологии ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. Минздрава России

Защита диссертации состоится « » 2013 г. в « » часов на заседании Диссертационного совета Д 208.040.07 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. ( г. Москва, ул Б. Пироговская, стр.3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. ( г. Москва, Нахимовский проспект, д.49).

Автореферат разослан « » 2013 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Инсульт является одной из ведущих причин инвалидизации и смертности в развитых странах. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется 15 — 20 млн., в России — более 400 тыс. новых случаев инсультов [ВОЗ, 2004 г.; , 2005]. Эти цифры отражают далеко не полную картину, учитывая высокую частоту «немых» инфарктов головного мозга. Помимо выраженного физического дефекта, сосудистое поражение головного мозга часто сопровождается нарушением когнитивных функций.

Когнитивные расстройства (КР) широко распространены в популяции лиц пожилого возраста и имеют высокую клиническую и социальную значимость [, 2006]. По тяжести КР было предложено разделять на легкие, умеренные и тяжелые, соответствующие степени деменции [, , 2004; , 2008; Petersen R. C. et al, 2005]. Наиболее частыми причинами КР являются нейродегенеративные и цереброваскулярные заболевания [, , 2001]. Постинсультные когнитивные расстройства (ПИКР) являются одним из вариантов сосудистых КР [, 2002; , 2005]. Показано, что те или иные КР отмечаются у 35 — 83% пациентов, перенесших инсульт [Jonkman E. J., 1998; Barba R. et al, 2000; Leys D. et al, 2005; Henon H., 2006; и соавт., 2008; и соавт., 2008; и соавт., 2006; и соавт., 2009]. У 6 — 32% из них КР достигают степени деменции [Madureira S., 2001, Henon H., 2006]. ПИКР вносят существенный вклад в инвалидность и социальную дезадаптацию пациентов, в части случаев играя большую роль, чем собственно неврологический дефицит [Oksala N. K. et al.., 2009]. Помимо КР, инсульт может осложняться развитием других нервно-психических нарушений эмоционально-аффективного и поведенческого характера, что создает дополнительные трудности в проведении реабилитационных мероприятий и терапии КР [Dafer R. M. et al, 2008; Kaplan A., 2005; и соавт., 2009; и соавт., 2010].

В основе ПИКР может лежать мультиинфарктное поражение головного мозга, одиночный инфаркт «стратегической» зоны или сочетание инфаркта головного мозга с диффузным поражением мозгового вещества различного генеза (сосудистого, дисметаболического, токсического, нейродегенеративного) [ и соавт., 2009; Erkinjuntti T. et al, 2002]. У таких пациентов инсульт может не столько сам по себе являться причиной КР, но демаскировать латентно протекающий патологический процесс. В экономически развитых странах у 19 — 61% пациентов с постинсультной деменцией в дальнейшем развивается типичная клиническая картина болезни Альцгеймера (БА) [Mackowiak-Cordoliani M. A. et al, 2005, Henon H., 2006], это позволяет включить их в группу больных смешанной деменцией, прижизненная диагностика которой сложна. По данным аутопсии в группе больных с вероятной БА у 16 — 48% выявляются лакунарные инфаркты и лейкоареоз, в то же время, у 77% больных с диагнозом сосудистой деменции при вскрытии выявляются признаки дегенеративного процесса типичного для БА [Barker W. W. et al, 2002; Fu C. et al, 2004; Jellinger K. A., 2007]. Имеются данные об общности факторов риска при БА и сосудистой деменции [Chertkow H. 2008; Patterson C. et al, 2007; Matsui T., 2005]. Более того, сосудистые факторы риска могут ускорять развитие клинически выраженной БА и усугублять её течение [, 2004; Kalaria R. N. et al, 1999; Regan C. et al, 2006]. В последние годы были разработаны различные (нейрохимические, нейровизуализационные, генетические) биомаркеры БА, что позволяет диагностировать данное заболевание на ранней, додементной стадии [Dubois B. et al, 2009; и соавт., 2010], в то же время, значимость их в диагностике ПИКР не ясна.

Таким образом, учитывая высокий процент КР, имеющих место после инсульта, представляется целесообразной разработка методов, способствующих проведению ранней и, по возможности, точной дифференциальной диагностики ПИКР с определением вклада в их развитие сосудистого и нейродегенеративного процессов с целью их ранней фармакологической коррекции и профилактики дальнейшего прогрессирования.

Цель исследования

Изучить значение нейродегенеративных и сосудистых факторов в развитии постинсультных когнитивных расстройств, исходя из качественной и количественной оценки нейропсихологических изменений, неврологических, генетических, нейровизуализационных и нейрохимических показателей и их взаимоотношений у больных с постинсультными когнитивными нарушениями.

Задачи исследования

1.  Исследовать клинический и нейропсихологический статус больных с постинсультными когнитивными нарушениями.

2.  Проанализировать доинсультные нарушения когнитивных функций.

3.  Изучить нейровизуализационные изменения головного мозга у больных с постинсультными когнитивными нарушениями.

4.  Провести лабораторное исследование биохимических маркеров нейродегенеративного процесса в ликворе (бета-амилоида (1-42), фосфорилированного и общего тау-протеина) и биомаркеров поражения микроциркуляторного русла в периферической крови (предшественника предсердного натрийуретического пептида и эндотелина-1).

5.  Исследовать аллельный полиморфизм гена АпоЕ у пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями.

6.  Сопоставить выраженность когнитивных и некогнитивных эмоционально-аффективных и поведенческих нервно-психических расстройств у пациентов с ишемическим инсультом.

Научная новизна

1.  Установлена высокая частота КР в остром периоде ишемического инсульта, выделены основные факторы, оказывающие влияние на тяжесть КР, среди которых исходное (доинсультное) состояние когнитивного статуса, локализация инфаркта, возраст и продолжительность образования.

2.  Комплексное клиническое, нейропсихологическое, нейровизуализационное, нейрохимическое и генетическое обследование пациентов с ПИКР позволило установить, что у трети больных в развитии КР значимую роль играет нейродегенеративный процесс, характерный для БА. Наличие его характеризуется типичными нейропсихологическими (нарушения памяти «гиппокампального типа»), нейрохимическими (снижение концентрации Абета, повышение концентрации Фтау), нейровизуализационными (атрофия медиальных отделов височных долей и гиппокампов) и генетическими изменениями (носительство гена АпоЕ4).

3.  Показано, что роль сосудистого компонента в развитии ПИКР обусловлена постинфарктными очаговыми изменениями вещества головного мозга (включая «немые» инфаркты), распространенным поражением белого вещества глубоких отделов головного мозга и атрофическим процессом.

4.  Когнитивные расстройства ассоциированы с сопутствующими поведенческими и эмоциональными нарушениями, ведущими из которых являются депрессия, тревога и апатия. Нервно-психические расстройства у пациентов с ишемическим инсультом являются самостоятельным фактором инвалидизации пациентов, независимо от выраженности других неврологических нарушений.

Практическая значимость

Показана высокая распространенность когнитивных и некогнитивных нервно-психических расстройств у пациентов, перенесших ишемический инсульт, а также их влияние на выраженность инвалидизации и качество жизни пациентов, что необходимо учитывать при лечении, реабилитации больных и формировании прогноза течения заболевания.

Разработана методика комплексного качественного и количественного нейропсихологического, нейровизуализационного и нейрохимического обследования, позволяющего выявлять пациентов с предположительно смешанной нейродегенеративно-сосудистой этиологией постинсультных когнитивных нарушений.

Предложен алгоритм клинического нейропсихологического и нейровизуализационного обследования пациентов с ишемическим инсультом при ведении подобных больных в условиях обычного неврологического стационара, а также установлен необходимый объем нейрохимического исследования биомаркеров нейродегенерации в цереброспинальной жидкости при проведении клинических исследований постинсультных когнитивных расстройств.

Основные положения, выносимые на защиту

1.  Когнитивные расстройства той или иной выраженности развиваются у большинства больных с ишемическим инсультом и ассоциированы с развитием эмоциональных и поведенческих расстройств, важнейшими из которых являются депрессия, тревога, апатия. Нервно-психические расстройства оказывают существенный вклад в инвалидизацию пациентов.

2.  ПИКР гетерогенны, морфологической основой для их формирования является доинсультное диффузное и очаговое поражение вещества головного мозга сосудистой этиологии. У трети больных в генезе ПИКР принимает участие нейродегенеративный процесс альцгеймеровского типа. Его наличие определяет более выраженную тяжесть КР в остром периоде инсульта.

3.  Комплексная оценка клинических, нейропсихологических, нейровизуализационных и нейрохимических показателей позволяет уже в конце острого периода инсульта выделить лиц с возможным смешанным характером ПИКР. Высокой чувствительностью в диагностике сопутствующего нейродегенеративного процесса обладают тест «12 слов»; нейрохимические маркеры нейродегенерации в ЦСЖ (концентрация фосфорилированного тау-протеина(181) и бета-амилоида(1-42); нейровизуализационные изменения (двусторонняя атрофия глубоких отделов височных долей и гиппокампов).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры нервных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, а также в лечебный процесс неврологического отделения ГКБ №61, г. Москва (база кафедры нервных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. ).

Апробация

Основные положения и результаты исследования были представлены в виде постерных и устных докладов и обсуждались на конференциях: Итоговая Всероссийская научная конференция молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, 2011 г), XXI Meeting of the European Neurological Society (Лиссабон, 2011 г.), XXII Meeting of the European Neurological Society (Прага, 2012 г.), Российско-французская научно-практическая конференция «Когнитивные и другие нервно-психические нарушения» (Москва, 2011 г.), ХVI Международная научно-практическая Конференция "Пожилой больной. Качество жизни" (Москва, 2011 г.), а также в рамках 7-го международного конгресса «Vascular dementia» (Рига, 2011 г.), X Всероссийского съезда неврологов (Нижний Новгород, 2012 г.), заседания Московского общества неврологов (28.03.2012 г.). Диссертационная работа была апробирована и рекомендована к защите на заседании кафедры нервных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. (протокол от 01.01.2001 г.).

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в проведении исследования на всех его этапах: диагностической, лечебной работы с пациентами (включая проведение нейропсихологического обследования, забор образцов крови и цереброспинальной жидкости, участие в проведении лабораторных исследований, анализ данных МРТ исследования головного мозга) статистической обработки полученных данных. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведены лечебно-диагностические мероприятия, аналитическая и статистическая обработка результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: постановки задач, их решения, обсуждения результатов в научных публикациях, разработки практических рекомендаций.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 – в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 144 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Библиографический указатель включает 94 работы отечественных авторов и 270 работ зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 14 рисунками, 15 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Обследованы 120 пациентов, перенесших ишемический инсульт (ИИ) (64 женщины, 56 мужчин), в возрасте от 55 до 85 лет (средний возраст 70,9 ± 7,4 года). Набор больных осуществлялся в период с 2009 по 2011 г. на базе скоропомощного неврологического отделения ГКБ №61, г Москва (база кафедры нервных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. ). Критерии включения в исследование включали наличие ИИ, отсутствие декомпенсированных соматических и психических заболеваний, а также афазии или выраженных неврологических расстройств, затрудняющих проведение нейропсихологического обследования. Все пациенты, принимавшие участие в исследовании, подписали информированное согласие. Диагноз ИИ устанавливался на основании клинической картины и данных нейровизуализационного исследования. Первым (клинически) инсульт являлся у,8%) человек. У 17,5% в анамнезе отмечались ТИА, у 36,7% − 1 инсульт или более. У 29,2% пациентов ИИ развивался в бассейне правой внутренней сонной артерии, у 34,9% - в бассейне левой внутренней сонной артерии. В 35,2% случаев ИИ развивался в вертебро-базилярном бассейне (среди них у 12,5% пациентов отмечался инфаркт ствола мозга или мозжечка). Всем пациентам проводилось клинико-неврологическое обследование с количественной оценкой неврологических симптомов по шкале тяжести инсульта NIH-NINDS [Goldstein L. B. et al, 1989]. Выраженность инвалидизации и социальной дезадаптации оценивались с использованием индекса Бартел [Mahoney F. I., Barthel D. W., 1965] и модифицированной шкалы Ренкина [Farrell B. et al, 1991]. У всех пациентов оценивался образовательный статус, наличие сосудистых факторов риска: гипертонической болезни, сахарного диабета, атеросклероза магистральных артерий головы, гиперхолестеринемии, мерцательной аритмии, ишемической болезни сердца, курения, злоупотребления приемом алкоголя в анамнезе. Для оценки вклада цереброваскулярных расстройств в развитие когнитивных нарушений использовалась ишемическая шкала Хачинского [Hachinski V., 1975]. При нейропсихологическом обследовании с качественной и количественной оценкой полученных результатов использовались следующие методы: краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС) [Folstein M. F. et al., 1975], батарея тестов для оценки лобной дисфункции (БТЛД) [Dubois В. et al., 2000], тест рисования часов (ТРЧ) [Lezak M. D., 1995], тест вербальных ассоциаций [Lezak M. D., 1983], бостонский тест называния (БТН) [Kaplan E. F. et al., 1978], тест заучивания и воспроизведения 12 слов (ТГБ) [Grober E., Bushke H., 1988], тест последовательного соединения цифр и букв (ТСЦБ) [Gaudino Е. А., 1995; Reitаn R. M., 1958], тест Струпа (ТС) [Stroop J. R., 1935]. В соответствии с критериями, предложенными [, 2006] по тяжести КР подразделялись на легкие (ЛКР), умеренные (УКР) и тяжелые (ТКР). ТКР диагностировались если: балл по КШОПС составлял менее 25 и/или балл по БТЛД составлял менее 12. УКР диагностировались если балл по КШОПС составлял от 25 до 29 б. и/или по БТЛД от 12 до 17 б. Критерии ЛКР: КШОПС 30 б., БТЛД 18 б. при наличии погрешностей при выполнении прочих нейропсихологических тестов в отсутствии жалоб на расстройства когнитивной сферы или наличие жалоб когнитивного характера в отсутствии каких-либо отклонений при нейропсихологическом тестировании. Когнитивный статус пациентов до инсульта оценивался с использованием Опросника информантов о когнитивном снижении у пожилых (ОИКСП) [Jorm A. F. et al., 1989]. Для оценки других некогнитивных нервно-психических расстройств использовались гериатрическая шкала депрессии (ГШД) [Yesavage J. A. et al., 1983], госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии (ГШТД) [Zigmond A. S. et al., 1983] и нейропсихиатрический опросник (НПО) [Cummings J. et al., 1994].

24 пациентам было проведено МРТ исследование головного мозга на аппарате “Simens Magnetom Verio 3T” открытого типа с напряжённостью магнитного поля 3 Тл. Исследование проводилось в режимах Т1 (аксиальная, сагиттальная и фронтальная плоскости), Т2 (аксиальная плоскость) и FLAIR (аксиальная плоскость) с оценкой желудочковой системы (индекс передних рогов, бифронтальный индекс, бикаудатный индекс, индекс тел желудочков), атрофии височных долей (минимальная толщина средней височной извилины, межункальное расстояние) и гиппокампа (по шкале Шелтенса [Scheltens Ph. et al., 1992]), перивентрикулярного и субкортикального лейкоареоза, а также количества постинсультных очагов.

У 30 пациентов проводилось исследование цереброспинальной жидкости с определением концентрации бета-амилоида(1-42) (Абета), общего тау-протеина (Отау) и фосфорилированного тау-протеина 181 (Фтау), исследование крови с определением концентрации эндотелина-1 (ЕТ-1) и предшественника предсердного натрийуретического пептида (проНУП). Исследования проводились при помощи твердофазного иммуноферментного анализа[1]. При анализе показателей микроциркуляторной дисфункции была использована контрольная группа, включавшая 10 человек (3 мужчины, 7 женщин), сопоставимых с основной популяцией по возрасту, без когнитивных расстройств и некоррегированных сердечнососудистых заболеваний. Кроме того, у данных пациентов был исследован аллельный полиморфизм гена аполипопротеина Е (АпоЕ)[2]. После определения концентрации маркеров ЦСЖ производился расчет индекса Фтау/Абета [Tapiola T. et al., 2009]. Вывод о наличии сопутствующего нейродегенеративного процесса альцгеймеровского типа делался при Фтау/Абета >0,0867.

37 пациентов были обследованы повторно через 3 месяца от развития инсульта (средний возраст 71,6 ± 7,3 лет, 21 женщина, 16 мужчин) с оценкой динамики когнитивных и некогнитивных нервно-психических расстройств. Исследованные в динамике пациенты были сопоставимы с основной популяцией по возрасту, полу, уровню образования и тяжести когнитивных расстройств.

Статистическая обработка данных с использованием параметрических и непараметрических методов проводилась с помощью программного пакета SPSS v.17.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Анализ данных клинического и нейропсихологического обследования в остром периоде инсульта

Тяжесть инсульта по шкале NIH-NINDS составляла от 1 до 12 б. (в среднем 4,9 ± 2,9 б.). В соответствии с индексом социальной дезадаптации Бартел у 95,8% пациентов зависимость от окружающих была легкой или умеренно выраженной (>60 б), средний балл индекса Бартел составил 88,9± 12,8. Выраженность инвалидизации по шкале Ренкина у 43,3% пациентов соответствовала 1 ст., у 35,8% - 2 ст., у 15,8% - 3 ст., 5,0% - 4 ст. Средний балл по шкале Ренкина составил 1,8 ± 0,9. Таким образом, для включенных в исследование пациентов были характерны невысокая тяжесть инсульта при легкой или умеренной инвалидизации.

Данные нейропсихологического исследования

КР той или иной выраженности были выявлены у 96,7% пациентов. Из них у 16,7% были диагностированы ЛКР, у 36,7% − УКР, у 56,4% − ТКР.

Жалобы на когнитивную сферу активно предъявляли только 65,8% пациентов. Связь между развитием ИИ и нарушениями памяти отметили 66 человек (55,0%). При этом у 55% пациентов с ЛКР, 27,3% пациентов с УКР, и почти 29,6% с ТКР субъективные жалобы когнитивного характера отсутствовали. Отсутствие жалоб когнитивного характера коррелировало с тяжестью КР (r=0,279; p = 0,002), выраженностью дизрегуляторных нарушений (БТЛД, r=-0,273; p = 0,009), апатии (r=0,221; p = 0,015), импульсивности (r=0,236; p = 0,009), злоупотреблением приемом алкоголя в анамнезе (r=0,343; p < 0,001). У пациентов с наличием активных жалоб на нарушения памяти их выраженность коррелировала с тяжестью депрессии по ГШД (r=0,338, p<0,001).

Тяжесть КР в остром периоде инсульта коррелировала с возрастом (r=0,330, p<0,001) и продолжительностью образования в раннем периоде жизни (r=-0,379, p<0,001). КР были достоверно тяжелее при поражении левого полушария (р = 0,02) и при наличии нескольких клинически значимых эпизодов ОНМК в анамнезе (р=0,01). Была установлена корреляция между выраженностью КР в остром периоде инсульта и тяжестью неврологического дефицита по шкале NIH-NINDS (r=0,204, p=0,025), а также выраженностью инвалидизации по шкале Ренкина (r=-0,481, p<0,001) и индексу Бартел (r=0,488, p<0,001). Тяжесть КР коррелировала со следующими неврологическими показателями: псевдобульбарный синдром (r=0,491, p<0,001), гипокинезия (r=0,286, p=0,002) и апраксия ходьбы (r=0,317, p=0,001).

В соответствии с опросником информантов о когнитивном снижении у пожилых наличие КР до развития инсульта можно было предположить у 41,7% пациентов; из них у 17 пациентов (14,2%) выраженность КР соответствовала деменции. Отмечалась взаимосвязь между выраженностью КР в доинсультном периоде и остром периоде инсульта (r=0,524, p<0,001).

Общая характеристика некогнитивных нервно-психических расстройств

Оценка некогнитивных нервно-психических расстройств с использованием нейропсихиатрического опросника показала, что наиболее часто в остром периоде ишемического инсульта встречались нарушения сна (70,8%), эмоциональная лабильность (63,3%), тревога (65,0%), депрессия (58,3%) и апатия (44,2%).

При сопоставлении выраженности некогнитивных НПР с неврологическими расстройствами было установлено, что апатия имела статистически значимую корреляционную связь с выраженностью псевдобульбарного синдрома (r=0,372, р<0,001), гипокинезии (r=0,323, р<0,001) и апраксии ходьбы (r=0,359, р<0,001). Тяжесть КР имела взаимосвязь с выраженностью некогнитивных НПР. Наиболее значимые корреляции отмечались между тяжестью КР и выраженностью апатии (r=0,559, р<0,001) и депрессии (r=0,335, p<0,001).

Анализ пациентов с сопутствующим нейродегенеративным процессом

По данным нейрохимического исследования ЦСЖ с определением индекса Фтау/Абета наличие альцгеймеровского процесса (АП) можно было предположить у 9 (АП+) из 30 обследованных пациентов (30,0%). Группы АП+ и АП - не различались по полу, социальному статусу до инсульта, уровню образования в раннем периоде жизни, сосудистым факторам риска и вредным привычкам, выраженности отдельных неврологических синдромов. Группы АП+ и АП - не имели достоверных отличий по наличию жалоб когнитивного характера, баллу по ишемической шкале Хачинского и выраженности когнитивных расстройств до инсульта. Хотя доля лиц с деменцией до инсульта в группе АП+ была выше, средние баллы по опроснику ОИКСП в группах практически не отличались: (3,6±0,5 б. в группе АП+ против 3,5±0,2 б. в группе АП-, р=0,45). Деменция в доинсультном периоде у пациентов обеих групп имела легкую степень. При обследовании в остром периоде ИИ в группе АП+ ТКР встречались достоверно чаще, чем в группе АП - (р=0,007). У всех пациентов из группы АП+ в остром периоде ишемического инсульта имели место нарушения памяти «гиппокампального типа» в виде дефекта отсроченного воспроизведения и низкой эффективности подсказок в тесте «12 слов». Кроме этого, для данных пациентов были характерны снижение семантической беглости речи, а также меньшая эффективность как семантических, так и фонематических подсказок в Бостонском тесте называния.

Исследование ЦСЖ показало, что в остром периоде ИИ в обеих группах отмечалось существенное увеличение уровня Отау, причем, достоверные различия между группам АП+ и АП - по концентрации Отау отсутствовали. Анализ ликвора пациентов, обследованных в динамике через 3 -6 месяцев от развития инсульта показал снижение концентрации Отау в ЦСЖ вне зависимости от генеза ПИКР с появлением, в то же время, достоверных различий между группами АП+ и АП - по концентрации Отау. Уровень Абета, а также Фтау с течением времени существенно не менялся (табл.1).

Таблица 1. Динамика нейрохимических показателей у пациентов различных нейрохимических групп
Период	Показатели	Группа	Средняя концентрация (пг/мл, М±m)	р
2-3 недели от развития инсульта	Абета	АП+	446,72±141,13	<0,001
АП-	940,36±159,76
Отау	АП+	824,20±637,70	0,115
АП-	403,59±272,50
Фтау	АП+	65,41±21,41	0,073
АП-	50,66±10,49
3-6 месяцев после развития инсульта	Абета	АП+	617,24±126,73	0,002
АП-	925,50±184,43
Отау	АП+	371,40±63,00	0,007
АП-	241,74±121,79
Фтау	АП+	63,08±8,04	0,026
АП-	49,19±17,96

Исследование маркеров микроциркуляции (про-НУП и ET-1), а также индекса про-НУП/ET-1 не выявило достоверных различий между группами АП+ и АП-. При сопоставлении данных по концентрации маркеров микроциркуляции с контролем отмечались статистически значимые различия по концентрации ЕТ-1, значения которой у больных были выше, чем в группе контроля (0,899±0,530 фмоль/л против 0,470±0,251 фмоль/л; р=0,039). Корреляционный анализ показал, что индекс проНУП/ЕТ-1 коррелировал с тяжестью КР в остром периоде ИИ (r=0,670, р=0,009), в частности с показателями регуляторной дисфункции (БТЛД (r=-0,563, р=0,036), беглость речи (r=-0,551, р=0,041), количество ошибок в тесте Струпа (r=0,617, р=0,025)), а также с выраженностью лейкоареоза по данным МРТ (r=0,578, р=0,03). Исследование показателей микроциркуляторной дисфункции крови через 3 месяца после развития инсульта выявило взаимосвязь величины вазодилататор-вазоконстрикторного индекса с выраженностью дизрегуляторных нарушений (БТЛД: r=-0,477, р=0,045; индекс интерференции в тесте Струп: r=-0,456, р=0,05).

Исследование аллельного полиморфизма АпоЕ показало, что аллель АпоЕ4 в группе АП+ присутствовал у 5 из 9 пациентов, в группе АП - у 5 из 16 пациентов, таким образом, отмечалась тенденция к более высокой частоте носительства АпоЕ4 у пациентов с возможным сопутствующим АП, хотя различия не достигали уровня статистической значимости (р=0,178).

По данным нейровизуализационного исследования группа АП+ характеризовалась достоверно более выраженной атрофией височных долей и гиппокампов. Расширение желудочковой системы было характерно для обеих групп, для пациентов АП - было характерно более значимое расширение передних рогов (табл. 2).

Таблица 2. Сравнение нейровизуализационных показателей у пациентов различных нейрохимических групп (см, М±m)
Нейровизуализационные показатели	АП+	АП-	р
Индекс передних рогов	0,25±0,02	0,27±0,03	0,013
Бифронтальный индекс	0,22±0,02	0,25±0,02	0,04
Бикаудатный индекс	0,17±0,02	0,18±0,03	0,59
Индекс тел желудочков	0,36±0,01	0,37±0,02	0,203
Мин. толщина средней височной извилины	0,93±0,28	1,56±0,27	0,001
Межункальное расстояние	2,78±0,27	2,45±0,33	0,033
Индекс Шелтенса	3,00±0,82	1,28±0,97	0,001

Кроме того, анализ данных МРТ показал, что в группе АП+ число лиц с повторными инфарктами головного мозга (33,3%) было существенно меньше, чем в группе АП - (89,5%; р=0,002).

2. Динамика когнитивных расстройств через 3 месяца после развития инсульта

Через 3 месяца после развития инсульта отмечалась положительная динамика тяжести КР (р<0,001). Из 14 пациентов с УКР – у 5 человек при обследовании в динамике КР соответствовали легким. Из 19 пациентов с ТКР, наличие деменции через 3 месяца после развития инсульта отмечено у 13 человек. Нарастание общей выраженности когнитивных расстройств наблюдалось только у одного из пациентов, обследованных в динамике. Тяжесть КР при повторном обследовании коррелировала с тяжестью КР как в остром периоде инсульта (r=0,824, p<0,001), так и в доинсультном периоде (r=0,505, p=0,001). Такая же связь была характерна для различных нейропсихологических показателей: КШОПС (r=0,696, p<0,001), БТЛД (r=0,676, p<0,001), ТРЧ (r=0,655, p<0,001), общий балл в тесте «12 слов» (r=0,673, p<0,001), общий балл в БТН (r=0,824, p<0,001), индекс интерференции в тесте Струп (r=0,409, p=0,015). Статистически значимая положительная динамика (р<0,05) отмечалась со стороны нейродинамических и исполнительных функций (батарея тестов для оценки лобной дисфунции, тест вербальных ассоциаций, тест соединения цифр и букв), зрительно-пространственных показателей (тест рисования часов, число семантических подсказок в Бостонском тесте называния) и памяти (общее число слов в тесте «12 слов») (табл.3).

У пациентов из группы АП+, обследованных в динамике (6 человек), выявлялись тенденции к положительной динамике, характерные для популяции в целом. Однако, статистически достоверными (р<0,05) являлись только изменения со стороны беглости речи и ее номинативной функции.

Таблица 3. Нейропсихологические показатели в остром периоде инсульта и при обследовании в динамике (в баллах, M±m)
Нейропсихологический показатель	Срок от развития инсульта	Значимость (р)
2-3 недели	3 месяца
БТЛД	12,92±3,30	14,16±2,99	0,005
ТЛА	7,68±3,84	9,24±4,95	0,006
ТКА	10,32±6,12	12,22±6,22	0,008
ТРЧ	6,49±2,96	7,22±2,68	0,038
БТН: неправильно с подсказками	2,78±3,56	1,81±2,27	0,011
БТН: общее число подсказок	5,19±3,71	3,32±3,14	<0,001
ТГБ: общее количество слов	18,19±5,92	19,41±5,95	0,019
ТСЦ	94,90±51,50	69,97±39,49	0,035
БТЛД – батарея тестов для оценки лобной дисфункции, ТЛА – тест литеральных ассоциаций, ТКА – тест категориальных ассоциаций, ТРЧ – тест рисования часов, БТН – бостонский тест называния, ТСЦ – тест последовательного соединения цифр

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование позволило установить высокую частоту когнитивных расстройств у пациентов, перенесших ишемический инсульт. Анализ зависимости тяжести КР от различных факторов показал, что развитие их определяется не только очаговым постинфарктным повреждением головного мозга и его локализацией, но также исходным, доинсультным состоянием вещества головного мозга. Важными предикторами ПИКР являлись возраст и образование пациентов. Ключевую роль в формировании ПИКР у большинства пациентов играет диффузное поражение глубоких отделов белого вещества головного мозга сосудистой этиологии. Этому соответствует установленная корреляционная связь между тяжестью КР и определенными неврологическими расстройствами (псевдобульбарный синдром, апраксия ходьбы), указывающими на повреждение лобно-подкорковых связей, показателями микроциркуляторной дисфункции (повышенная концентрация эндотелина-1, являющегося вазоконстрикторным агентом), ишемической шкалой Хачинского. Важным фактором ПИКР является высокая распространенность "немых" инфарктов головного мозга.

У трети пациентов, прошедших нейрохимическое обследование, согласно критериям Tapiola T. и соавт. (2009) можно предположить наличие сопутствующего нейродегенеративного процесса, характерного для болезни Альцгеймера (пациенты АП+). Развитие ИИ у данных пациентов сопровождалось более выраженным нарастанием тяжести КР. При этом "немые" инфаркты в группе АП+ встречались достоверно реже, что косвенно свидетельствует о том, что нейродегенеративная патология является частичной морфологической основой развития КР. Использование нейрохимических маркеров нейродегенерации в ЦСЖ позволило установить другие признаки смешанных ПИКР. Во-первых, это особенности нейропсихологического статуса, важнейшим из которых является наличие мнестического дефекта первичного "гиппокампального" типа. Подобные нарушения памяти имели место у всех пациентов АП+, поэтому использование данного метода можно рекомендовать для выделения лиц с потенциальным сопутствующим альцгеймеровским процессом, в том числе как кандидатов для нейрохимического обследования в рамках клинических исследований. Во-вторых, лиц с ПИКР смешанного генеза отличает характерная нейровизуализационная картина в виде атрофии медиальных отделов височных долей и гиппокампов. В отличие от пациентов с повреждением указанных областей головного мозга сосудистого генеза, для пациентов из группы АП+ характерна большая выраженность атрофии, наличие двусторонних изменений. Кроме того, в группе АП+ несколько чаще встречалось носительство аллеля АпоЕ4. Однако, учитывая, что АпоЕ4 относится к факторам риска как БА, так и сосудистой деменции, обнаружение его не позволяет однозначно судить о характере ПИКР. Анализ функционального и нейропсихологического статуса показал, что ПИКР являются независимым фактором инвалидизации пациентов, перенесших ИИ. У пациентов с ПИКР часто отмечались некогнитивные НПР, среди которых наибольшую взаимосвязь с КР имели депрессия и апатия. Около трети пациентов с УКР и ТКР не предъявляли каких-либо жалоб на когнитивную сферу, что как минимум отчасти может быть объяснено сопутствующими эмоциональными и поведенческими расстройствами. Это указывает на необходимость активного выявления как когнитивных, так и некогнитивных НПР у всех лиц, перенесших ишемический инсульт.

Выводы

1.  В остром периоде клинически нетяжелого ишемического инсульта КР отмечаются у 96,7% пациентов. На их развитие, тяжесть и течение влияние оказывают исходное (доинсультное) состояние когнитивного статуса, локализация инфаркта, возраст и продолжительность образования.

2.  Роль сосудистого компонента в развитии ПИКР обусловлена очаговыми постинфарктными изменениями и диффузным поражением белого вещества глубоких отделов головного мозга. Установленная связь между тяжестью КР и псевдобульбарным синдромом и апраксией ходьбы подтверждает роль в развитии КР повреждения белого вещества лобных долей.

3.  У трети больных в развитии ПИКР обнаружена значимая роль нейродегенеративного (альцгеймеровского) процесса, проявляющегося типичными нейропсихологическими характеристиками (нарушения памяти «гиппокампального типа»), нейрохимическими показателями (снижение концентрации Абета, повышение концентрации Фтау) и данными нейровизуализационного исследования (атрофия медиальных отделов височных долей и гиппокампов). Среди таких пациентов чаще встречается носительство гена АпоЕ4.

4.  По данным МРТ у пациентов с ПИКР без сопутствующего альцгеймеровского процесса чаще выявляются «немые» инфаркты головного мозга. Независимо от наличия нейродегенеративного процесса у всех пациентов с ПИКР выявляется расширение желудочковой системы, указывающее на наличие атрофического процесса и коррелирующее с выраженностью КР.

5.  По данным исследования маркеров микроциркуляторной дисфункции, для пациентов с ПИКР, вне зависимости от тяжести КР, характерно преобладание процессов вазоконстрикции. Выраженность вазоконстрикции имеет связь с тяжестью КР, преимущественно с их дизрегуляторной составляющей и выраженностью лейкоареоза по данным МРТ, что указывается на важную роль дисфункции микроциркуляторного русла в формировании ПИКР.

6.  Для пациентов с ПИКР по данным скрининговых шкал в первые 3 месяца от развития инсульта по сравнению с острым периодом характерно наличие положительной динамики КР, вне зависимости от наличия или отсутствия сопутствующего нейродегенеративного процесса.

7.  Для КР, выявляемых после инсульта, характерна ассоциация с некогнитивными нервно-психическими расстройствами, из которых наиболее часто отмечаются нарушения сна, эмоциональная лабильность, тревога, депрессия и апатия. Наибольшую взаимосвязь с тяжестью КР имеет синдром апатии.

8.  КР оказывают выраженное влияние на инвалидизацию и социальную дезадаптацию пациентов после ишемического инсульта независимо от двигательных, речевых и сенсорных расстройств.

Практические рекомендации

1.  У всех больных в остром периоде ишемического инсульта необходимо оценивать когнитивный статус, вне зависимости от жалоб и общего впечатления. Рекомендуемый алгоритм обследования включает:

a.  Оценку доинсультной выраженности КР (ОИКСП)

b.  Оценку текущей выраженности КР (минимальный объем) – КШОПС, БТЛД, ТРЧ.

c.  Оценку выраженности сопутствующих некогнитивных НПР: ГШТД, НПО.

2.  Для выявления лиц с предположительно смешанной нейродегенеративно-сосудистой этиологией КР в условиях обыкновенной врачебной практики высокую информативность имеют

a.  Нейропсихологическое исследование с обязательным проведением теста на запоминание и воспроизведение 12 слов по модифицированной методике Гробера и Бушке;

b.  Нейровизуализационное обследование (МРТ головного мозга) с определением межункального расстояния, минимальной толщины средней височной извилины, степени атрофии гиппокампа по шкале Шелтенса (во фронтальных срезах);

При проведении научных работ по ПИКР и клинических исследований терапии ПИКР дополнительно целесообразно проведение нейрохимического исследования ЦСЖ с определением концентраций Фтау-181 и Абета(1-42), которое может выполняться в остром периоде инсульта.

3.  Всем пациентам с ТКР следует проводить лекарственную терапию когнитивных нарушений. Принимая во внимание данные о возможных нейропротективных свойствах препаратов мемантина, можно думать о целесообразности их назначения у лиц с возможным смешанным характером ПИКР.

4.  Высокая распространенность когнитивных и некогнитивных нервно-психических расстройств, сопровождающихся снижением критики к своему состоянию, требуют обязательного участия в лечебном процессе родственников или прочих ухаживающих лиц, с разъяснением им сути состояния пациента.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.  , Успенская деменция // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматикаг. - №1. - С. 30 — 37.

2.  Cherdak M. A., Yakhno N. N. Spectrum of cognitive disorders in stroke patients // J. NeurolVol. 258 (Suppl. 1). - S241.

3.  Биомаркеры нейродегенерации у больных с постинсультными когнитивными нарушениями // Когнитивные и другие нервно-психические нарушения: Сборник тезисов российско-французской научно-практической конференции. Москва, 22 – 23 июня 2011 г. – С.129 – 130.

4.  Постинсультные когнитивные нарушения // Клиническая геронтология – 2011. - №7-8, Т.17. – С

5.  , Парфенов расстройства у пациентов, перенесших ишемический инсульт // Неврологический журнал. – 2011. – №6, Т.16. - С.37 – 45.

6.  Маркеры нейродегенерации в диагностике постинсультных когнитивных расстройств // Аспирантские и докторантские чтения: дерзания нового времени – поиск инноваций: Сборник тезисов научно-практической конференции. Москва, 8 февраля 2012 г., С.199-200.

7.  , , Хомяков аспекты различных типов постинсультных когнитивных расстройств // Молекулярная медицина. – 2012. - № 3. -С

8.  Cherdak M.A., Yakhno N. N. Alzheimer’s disease biomarkers in diagnosis of poststroke cognitive impairment // J. NeurolVol. 259 (Suppl. 1). - S130 – 131.

9.  , Яхно различных патогенетических вариантов постинсультных когнитивных расстройств // Тезисы X всероссийского съезда неврологов с международным участием, Нижний Новгород, 2012 г., С.498-499.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Абета – бета-амилоид (1-42)

АП – альцгеймеровский процесс

БА – болезнь Альцгеймера

БТЛД – батарея тестов для оценки лобной дисфункции

БТН – Бостонский тест называния

ИИ – ишемический инсульт

КР – когнитивные расстройства

ЛКР – легкие когнитивные расстройства

МРТ – магнитно-резонансная томография

НПР – нервно-психические расстройства

Отау – общий тау-протеин

ПИКР – постинсультные когнитивные расстройства

УКР – умеренные когнитивные расстройства

ТИА – транзиторная ишемическая атака

ТКА – тест категориальных ассоциаций

ТКР – тяжелые когнитивные расстройства

ТЛА – тест литеральных ассоциаций

ТС – тест Струпа

ТСЦ – тест последовательного соединения цифр

Фтау – фосфорилированный тау-протеин

ЦСЖ – цереброспинальная жидкость

[1] Исследование проводилось совместно с д. б.н. , д. б.н.

[2] Исследование проводилось на базе лаборатории молекулярной генетики человека НИИ молекулярной медицины.