9. Соотношение структуры химиката и его токсичности
При выявлении, оценке и управлении риском большое внимание уделяется взаимосвязи токсичности и химического строения вещества, поскольку действие химиката на организм зависит от его физико-химических свойств: высокая реакционная способность уже сама по себе служит предпосылкой токсичности. Однако системная токсичность проявляется теми соединениями, свойства которых обеспечивают высокую скорость их проникновения в организм и органы-мишени.
Способы проникновения могут быть разными: летучие соединения попадают в организм преимущественно с воздухом, липофильные вещества легко сорбируются и пенетрируют через кожу, а гидрофильные полярные — через различные отделы пищеварительного тракта. Наибольшей проникающей способностью обладают небольшие по размеру, в целом липофильные, но имеющие некоторую структурную полярность (или поляризуемые) молекулы.
Биологическая активность в связи с липофильностью и полярностью поддается моделированию на основании значений коэффициентов распределения в системе н-октанол - вода. Наивысшей активности в каждой группе родственных соединений соответствует некий оптимум величин Kow.
Биологическая устойчивость может обусловливать накопление ксенобиотика в некоторых тканях до опасного уровня. В богатых липидами тканях, например, накапливаются металлорганические соединения, углеводороды и галогенсодержащие производные. В других тканях персистентность обеспечивается за счет способности соединения образовывать ковалентные связи. Во многих случаях метаболит более устойчив в сравнении с исходным соединением. Примером может служить превращение в организме пестицида ДДТ в более устойчивый метаболит ДДЕ или активирование под действием монооксигеназ печени паратиона, ингибирующего фермент ацетилхолинэстеразу (приведены значения ЛД50 для крыс для случая внутривенного введения спиртового раствора соединения)
Изменение основной структуры служит причиной регулярного изменения биологической активности в ряду родственных соединений. В связи с этим могут быть сформулированы следующие правила:
· введение алкильной группы или удлинение алкильной цепи увеличивает липофильность, что часто рассматривается в качестве предпосылки усиления адсорбции;
· разветвление алкильной цепи затрудняет окислительный метаболизм;
· введение циклоалкильных групп увеличивает скорость абсорбции вследствие облегчения ван-дер-ваальсовых взаимодействий;
· атомы галогенов увеличивают липофильность углеродного скелета и часто блокируют положения, по которым идет гидроксилирование;
· ацилирование или алкилирование групп ОН - и RNH - уменьшает полярность и делает молекулу более персистентной;
· метаболическое метилирование, как правило, снижает токсичность органического соединения, но делает его более липофильным.
Кислоты, основания и соли обычно вызывают неспецифические нарушения метаболизма. В общем случае различные структурно неспецифические соединения проявляют примерно равную по силе биологическую активность при их содержании в равных пропорциях.
Структурная специфичность токсического эффекта значительно варьирует. Сильные эффекты проявляют ксенобиотики, имеющие структурное сходство с важными элементами биомолекул, достаточное для того, чтобы "подменить" их при синтезе витаминов, коэнзимов или других важных эндогенных регуляторов (рис.9.1.). Блокирование активных центров биомолекул, отвечающих за синтез жизненно важных соединений (витаминов, гормонов и т. п.) или за передачу нервных импульсов, проявляется в форме токсического эффекта Проникновение в организм химикатов-ксенобиотиков, способных связываться с определенными рецепторами, приводит к блокированию нормального метаболизма либо к его изменению, например ускорению или замедлению передачи нервного импульса. Такое связывание может иметь следствием возникновение картины острого или хронического отравления, приводить к тератогенезу и канцерогенезу.
 |
Рис.9.1. Структурное сходство структуры бифенилов и гормона щитовидной железы — тиронина (бифенилэфира)
Для того чтобы ксенобиотик мог связываться с определенным рецептором, он должен обладать некоторым структурным сходством с «обычным» метаболитом, например нейромедиатором. При этом большое значение имеет пространственное строение, в том числе оптическая активность молекулы (оптические изомеры, как правило, обладают различной биологической активностью). Например, из двух энантиомеров адреналина один проявляет стимулирующий эффект гораздо сильнее, чем другой. Для многих канцерогенных веществ характерна «вау»-область: особое углубление в структуре молекулы (рис.9.2.)
Таблица 9.1.
Установление зависимости структура-токсичность с использованием электронных параметров
Структурный ряд | Эффект | Регрессионное уравнение |
Замещенные бензолы | Общая токсичность | lgЛД50=1,64+1,23∆Еmin r=0,78n=25p<0,001 lgЛC50(мг/м3)=4,55+0,93∆Еmin r=0,93n=23p<0,001 lgМНД=-2,76+1,95 ∆Еmin r=0,91n=13p<0,001 |
Ароматические амины | Мутагенная активность в тесте Эймса; метгемоглобинобразующая активность на млекопитающих; токсичность для млекопитающих | lg(1/С)=-1,65-0,15∆(∆Нf) r=0,82n=10p<0,01 %MtHb=66,9+5,03∆(∆Нf) r=0,91n=10p<0,001 lgЛД50=-33,17-4,05 ∆(∆Нf) r=0,82n=22p<0,01 |
Галогензамещенные пропаны | Некроз почек Генотоксичность | lgС=-16,69+1,71∆Eг r=0,99n=6p<0,001 lgС=-18,07+1,73∆Eг r=0,99n=6p<0,001 |
Галогензамещенные углеводороды и спирты с короткой цепью | Мутагенная активность на бактериях (без активации) Мутагенная активность на бактериях (с активацией) | lgDmut=-17,62+1,55∆Eг-0,79lgP r=0,76n=21p<0,001 lgDmut=-26,24+2,54∆Eг. моль- r=0,76n=21p<0,001 lgDmut=-2,69-5,74│lgC│ r=0,76n=21p<0,001 |
D - доза; С-концентрация; MtHb-метгемоглобин; Dmut - доза мутагенности; МНД-минимальная действующая доза; lgP - коэффициент распределения октанол/вода; ∆Eг - разность энергий граничных орбиталей веществ; ∆(∆Нf)- энергия образования интермедиатов ; ∆Еmin-разность полных энергий интермедиата и исходной молекулы
Исследование количественных зависимостей структура - активность подразумевает построение математических моделей, позволяющих количественно оценить сравнительную вероятность возникновения токсического или иного биологического эффекта. Для получения таких зависимостей используют различные физико-химические параметры, зависящие от структуры соединений (табл.9.1.)
Рис. 9.2. Пример: «вау»-области
