Противомикробная терапия: некоторые просчеты и ошибки
Недостатки и ошибки при клиническом применении противомикробных лекарственных средств уже давно привлекают внимание специалистов разных стран. По сути, А. Флеминг, формулируя на заре антибиотической эры основные положения антибиотикотерапии, имел в виду тот круг ограничений, те лимитирующие правила, которые исключили бы бесполезное или даже опасное для больного применение противомикробных препаратов. Чем больше подобных лекарств оказывалось в руках врача, тем чаще звучала тема ошибок при терапии инфекций. Особое положение сложилось за последние годы в России. Еще каких-нибудь 5-6 лет назад номенклатура используемых антибиотиков была очень ограниченной и включала преимущественно препараты, созданные в 40-60-х годах. Теперь же, в буквальном смысле обвально, на отечественном фармацевтическом рынке появились почти все известные противомикробные лекарственные средства, естественно, зарубежного производства. Безусловно, в этом есть положительная сторона: любой грамотный врач, работая в медицинском учреждении с хорошей лабораторной базой, имеет возможность лечить больного на современном уровне. Однако имеются и другие аспекты проблемы. Они тесно связаны с обсуждаемой в данной статье темой. Среди потока противомикробных лекарственных средств есть, безусловно, большая группа препаратов, которые составляют лицо современной химиотерапии. Есть те, что лишь недавно вошли в терапевтическую практику отдельных стран, в основном разработчиков, и четкого, достаточного представления об их положительном и негативном потенциале пока нет. В то же время есть препараты, которые мало что прибавили к тому, чем отечественный врач уже располагает, или просто устаревшие.
Для того, чтобы грамотно подойти к проблеме утилизации каждой группы новых противомикробных средств, врачу нужна объективная и разносторонняя информация. Она же, к сожалению, в основном носит инструктивный, а порой чисто рекламный характер. Более того, если бы даже такая информация была, для ее восприятия лечащим врачом нужна соответствующая подготовка и в области клинической фармакологии, и в области клинической микробиологии, то есть всего того, что составляет предмет химиотерапии. Наконец, необходима надлежащая лабораторная, прежде всего микробиологическая база, нацеленная на химиотерапию, тесно связанная с клиникой, реализующая весь спектр современных химиотерапевтических методик. Если не иметь в виду исключения, подобная служба в стране пока тоже отсутствует.
Все это вместе взятое способствовало усугублению тех негативных явлений в практике антимикробной терапии, которые не являются новыми ни для мировой, ни для отечественной медицины. Ошибки и неточности при фармакотерапии - реальность, причем неизбежная. Но одно дело, если они являются следствием объективных причин; другое, если они - результат недостаточной грамотности врача, пренебрежения им четкими принципами рациональной утилизации лекарственных препаратов противомикробного действия.
Классифицировать врачебные просчеты - задача непростая. Тем не менее именно основные принципы противомикробной терапии (принципы Флеминга) позволяют сгруппировать их, определиться в причинах возникновения ошибок и наметить пути улучшения ситуации.
Первый принцип Флеминга предусматривает назначение антимикробного лекарственного средства только при условии чувствительности к нему возбудителя заболевания. То есть, если в этиологии заболевания микроорганизмы не играют никакой роли или они резистентны к выбранному препарату, то этиотропная терапия будет неэффективна. Поэтому первая группа ошибок и неточностей включает:
· назначение антимикробных препаратов при заболеваниях немикробной природы;
· назначение препарата без учета спектра его противомикробного действия;
· отсутствие или недооценку данных о вторичной (индуцированной) резистентности возбудителя;
· назначение препарата при тяжелой инфекции без учета его бактерицидности;
· назначение нерациональных по противомикробному действию сочетаний антибиотиков;
· методически неверное или неинформативное микробиологическое исследование.
Второй принцип рациональной антимикробной терапии предусматривает назначение препаратов в такой дозе (разовой и суточной) и введение таким путем, чтобы обеспечить лечебную концентрацию в очаге воспаления (в месте вегетации возбудителя заболевания). Очевидны те ошибки, которые при этом допускаются:
· неверное, не адекватное тяжести патологии дозирование;
· неправильный выбор пути введения препарата в организм больного;
· назначение препарата в традиционной дозе при патологии или физиологической незрелости экскреторных органов;
· игнорирование фармакокинетических особенностей антимикробных лекарственных средств при патологии органов, отличающихся высокой селективностью гистогематического барьера;
· дозирование без учета чувствительности возбудителя к выбранному лекарственному веществу.
Антимикробная терапия должна быть по возможности безопасна для больного. Поэтому третий принцип рационального применения этой группы препаратов предусматривает назначение их в такой дозе (разовой, суточной и курсовой) и введение таким путем, чтобы исключить или максимально ограничить повреждающее действие.
Хотя повреждающее действие препаратов, казалось бы, бывает для клинициста наиболее демонстративным, тем не менее перечень ошибок или неточностей, ведущих к осложнению, достаточно велик:
· неумение диагностировать очевидные проявления повреждающего действия;
· отсутствие прогноза возможных осложнений противомикробной терапии, в том числе игнорирование патологии органов (тканей) - мишеней, аллергенного статуса, дисбиотических состояний;
· неинформативность бактериологического исследования при дисбактериозах, ошибки при установлении этиологии суперинфекции;
· опасные по интерференции сочетания лекарств, ведущие к повреждающему действию как противомикробного средства, так и иных лекарственных препаратов, вводимых больному.
К перечисленному следует добавить неточности и ошибки экономического плана, особо актуальные в последние годы. Речь идет о применении дорогостоящих лекарственных средств в клинических ситуациях, когда без всякого ущерба для больного можно использовать не менее эффективные, но более дешевые препараты.
Удельный вес каждой из перечисленных ошибок различен, он отличается (если судить по зарубежным материалам) и в каждой стране, и в разные периоды времени, и применительно к терапии разных патологий. Можно, однако, утверждать, что в тех странах, где анализ противомикробной терапии ведется (ни СНГ, ни Россия к ним не принадлежат), число очевидных ошибок достигает 17-20°о, а вместе с неточностями 35-50%. Цифры достаточно внушительные как в клиническом, так и в экономическом понимании.
Некоторые из приведенных выше положений заслуживают комментария. Прежде всего, перед врачом достаточно часто стоит вопрос - назначать или не назначать антимикробные препараты. Оставим в стороне сомнительные случаи, когда при всей спорности подхода право принимать решение о необходимости профилактики или терапии "на исключение" потенциальной инфекции остается за врачом. Речь о другом. Существует несколько причин неоправданного назначения антимикробных средств. Неприемлемое, но по утверждению аналитиков, не такое уж редкое событие в амбулаторной практике - назначение антибиотиков из желания сделать хоть что-нибудь для больного, причем зачастую под давлением самого пациента или его родственников. Однако чаще назначение таких препаратов диктуется неоправданной боязнью инфекций. Прежде всего это практикуется при терапии простудных заболеваний, гриппа, при некоторых неосложненных формах кишечных инфекций, после "чистых" операций, при лихорадочных состояниях неустановленной природы. Неправомерность подобного подхода очевидна: он препятствует установлению диагноза, опасен возникновением осложнений как в результате повреждающего действия антимикробного препарата, так и других лекарств, взаимодействующих с первым, практически ненужным.
В одном из наблюдений больного 58 лет длительно и интенсивно лечили разнообразными антибиотическими препаратами, в том числе достаточно небезразличными по повреждающему действию (канамицин, левомицетин). Причиной была субфебрильная лихорадка при отсутствии каких-либо признаков инфекции. Рабочий диагноз "сепсис" не был подкреплен бактериологическими исследованиями. Антибиотикотерапия способствовала развитию дисбиоза и кожной формы аллергии (видимо, на введение левомицетина). В последующем, после надлежащего обследования, был диагностирован коллагеноз.
Наиболее частые ошибки или, в лучшем случае, неточности в противомикробной терапии связаны со слабой ориентированностью части клиницистов и клинических микробиологов в проблеме резистентности возбудителей заболеваний к антимикробным препаратам. Существует как бы три уровня ошибочной утилизации противомикробных лекарственных средств. Прежде всего речь идет о так называемой "эмпирической" антибиотикотерапии. Действительно, очень часто врач вынужден назначать противомикробные препараты, не имея бактериологических данных. Для этого существует достаточно много объективных причин. Но в подобной ситуации действуют свои правила. Выбор должен основываться на данных клинической бактериологии, на знании того, какие микробы чаще всего являются возбудителями именно диагностированных заболеваний, какова микрофлора региона человеческого тела, органа, тканей, где или в которых возник инфекционный процесс. Огромную помощь клиницисту может оказать бактериолог, если между тем и другим существует надлежащая профессиональная связь. Речь идет и о цитодиагностике возбудителя, и о суммированных, обобщенных результатах многих микробиологических исследований. Они часто дают важную исходную прогностическую информацию о потенциальном возбудителе и его чувствительности к антибиотикам в конкретной клинической ситуации именно в этом стационаре или даже отделении. К сожалению, и то, и другое встречается далеко не всегда.
Попробуем прокомментировать сказанное на примере относительно частой клинической ситуации. Больной 56 лет был прооперирован по поводу острого флегмонозного аппендицита с выраженной местной реакцией со стороны брюшины, а через 5 дней - повторно по поводу внутрибрюшинного абсцесса в области операции. Нет надобности касаться всех аспектов ведения больного. Остановимся только на противомикробной терапии. После первой операции больному был назначен канамицин в обычной дозе, после второй - ампициллин 2,0 г в сутки. Затем в связи с ухудшением процесса, его переходом на переднюю брюшную стенку - цефазолин 2,0 г в сутки.
Проведенная терапия не может быть признана адекватной. Прежде всего, ни после первой, ни после второй операции не было проведено бактериологическое обследование. Лечение оказалось "эмпирическим" в течение двух недель без всякого на то основания. Во-вторых, сам выбор антимикробных препаратов был по меньшей мере неточным. Вспомним, что у взрослых больных при осложненном аппендиците из биосубстратов прежде всего выделяют эшерихии, энтерококки и бактероиды, причем последние, как правило, принадлежат к природно полирезистентной В. fragilis. Был ли в этой связи достаточен канамицин? Конечно, нет, поскольку на энтерококки и бактероиды он не действует. Ампициллин не активен в отношении В. fragilis, да и на энтерококки сам по себе, без аминогликозида, он влияет слабо. Тем более, что его применили в обычной среднетерапевтической дозе. По тем же причинам еще менее был показан цефазолин. Заметим, что речь пока шла только о природной (конститутивной) устойчивости бактерий. При тяжелой осложненной инфекции важно было помнить и об индуцированной резистентности. Сделанное позднее микробиологическое исследование гноя показало наличие многокомпонентной микробной ассоциации, включавшей представителей явно более позднего происхождения (госпитальных штаммов). Антибиотикотерапия была подвергнута коррекции с учетом бактериологических данных.
Определенная группа ошибок связана с недооценкой такого важного понятия, как спектр противомикробного действия антибиотиков. Иногда это следствие недостаточной информативности антибиотикограммы или ее отсутствия (при наличии бактериологического диагноза), а порой антибиотикограмму просто игнорируют. Наиболее ярким примером было назначение 14-летнему мальчику по поводу эпидемического менингита линкомицина (менингококк природно устойчив к линкомицину, к тому же антибиотик не проникает через гемато-энцефалический барьер).
К этой же категории просчетов можно отнести такие наблюдения автора, как назначение в качестве единственного препарата аминогликозидов при острой пневмонии детей первого года жизни, цефалоспоринов первого поколения при протейной и псевдомонадной инфекциях мягких тканей, цефотаксима при ангине, вызванной стрептококком группы А и др.
Существенны недостатки и ошибки при выборе антимикробного препарата в соответствии с чувствительностью к нему возбудителя, связанные с функцией микробиологической службы. Однотипность и ограниченность методов определения чувствительности (только "метод дисков") дают лечащему врачу ограниченную информацию о потенциале антибиотика. Она достаточна для тривиальной инфекции (да и то не всегда), но явно неполноценна при терапии тяжелой патологии. Сам набор дисков зачастую лимитирован, не включает многие современные, в определенных ситуациях наиболее значимые антибиотики. В редчайших случаях оценивается "метициллинрезистентность", хотя она охватывает до 30% стафилококков, а ведь стафилококки - возбудители половины всей гнойной патологии человека. Более того, "метициллинрезистентность" (термин крайне неудачный) означает резистентность стафилококка ко всей группе бета-лактамных антибиотиков - от метициллина до имипенема. Не выявляемая обычным "методом дисков", она ведет к грубым ошибкам при терапии стафилококковых инфекций.
Оценка фармакокинетики препарата у больного, особенно если применяются вещества с высоким повреждающим потенциалом или если у больного нарушена функция экскреторных органов, играет огромную роль в профилактике осложнений фармакотерапии. Это имеет прямое отношение к проблеме дозирования и тех ошибок, которые при этом допускаются. Доза и способ введения лекарства в организм должны обеспечивать максимально возможную концентрацию антибиотика в месте вегетации возбудителя, но эта концентрация не должна превышать безопасный для больного уровень.
Точный выбор пути введения антимикробного препарата в организм больного - задача далеко не всегда простая и предполагает информированность врача о фармакокинетике противомикробных средств. В одних ситуациях целесообразно внутривенное введение препарата. Это обеспечивает практически одномоментное достижение максимально возможной концентрации в крови и тканях, но, если не предпринять дополнительные меры, происходит более быстрое их очищение от лекарственного вещества. В других случаях целесообразно, чтобы просто достаточная (лечебная) концентрация поддерживалась от введения до введения длительный промежуток времени. Это достижимо при внутримышечном применении многих лекарственных средств (бициллины, цефтазидим, цефтриаксон и др.). Третьи, при отсутствии противопоказаний, логично вводить орально, поскольку их всасывание из кишечника позволяет достичь почти такого же содержания препарата в организме, что и при парентеральном введении (доксициклин, рифампицин, левомицетин). Знание этих нюансов позволяет врачу без ущерба для эффективности терапии решать и лечебные, и организационные вопросы. Однако и в этом случае оказались возможны грубые ошибки.
Вот два практически сходных наблюдения последнего года. Оба больных (женщина 22 лет и мужчина 51 года) страдали тяжелой гнойной почечной патологией, которая потребовала интенсивной терапии, в том числе, оперативного вмешательства и продолжительного антимикробного лечения. В обоих случаях длительно сохранялась выраженная пиурия. Из мочи высеяли палочку синезеленого гноя, которая по заключению микробиологов, была полирезистентна к антибиотикам. Как было найдено в обоих наблюдениях, единственным препаратом, к которому штаммы оказались чувствительны, был полимиксин. Ориентируясь на антибиотикограмму, лечащие врачи назначили именно этот антибиотик, в таблетках, в дозах, рекомендованных инструкцией. Лечение оказалось безуспешным. Иным оно и не могло быть. И в том, и в другом случае были допущены два очевидных просчета. Определяя чувствительность микроба, микробиологи использовали узкий круг дисков с противомикробными препаратами, причем большая их часть была заведомо ненужной.
Антибиотики, активные в отношении палочек сине-зеленого гноя, относительно немногочисленны и хорошо известны. Это антипсевдомонадные пенициллины, цефалоспорины цефтазидим и цефоперазон, некоторые фторхинолоны и аминогликозиды второго поколения, имипенем, меропенем. Но диски именно с этими препаратами (кроме гентамицина) не были использованы. Последующие исследования показали, что потенциально активных антимикробных средств в обоих случаях было значительно больше, у клиницистов не было надобности останавливаться на нефротоксичном полимиксине. Однако, если бы в нем и была надобность, то вводить больному полимиксин per os при патологии почек было бессмысленно. Полимиксин не всасывается из кишечника и не попадает в почки. Все, на что он способен при введении перорально - подавлять микрофлору, вегетирующую в пищеварительном тракте (пищевод, желудок, кишечник). В данных наблюдениях полимиксин лишь усугубил те дисбиотические явления, которых не могло не быть у столь тяжелых и длительно леченных антибиотиками больных. Последующая терапия, в том числе цефтазидимом в одном случае и ципрофлоксацином в другом, дала несомненный клинический и бактериологический эффект.
Игнорирование фармакокинетических свойств антибиотиков может создать и другие, менее драматичные, но тоже нежелательные ситуации. Благое намерение использовать цефалоспорины третьего поколения для профилактики послеоперационных осложнений можно при ряде патологий признать правомерным. Но в практике одного из стационаров это было реализовано введением цефтриаксона перед оперативным вмешательством и повторно дважды в течение суток после него. Следует вспомнить, что уникальная особенность этого цефалоспорина - длительная циркуляция в организме. После одной инъекции его лечебные концентрации в крови сохраняются в течение суток. Поэтому повторное введение цефтриаксона в лечебном плане бессмысленно, чревато избыточной концентрацией его в крови и тканях (опасность нефропатии) и экономически неприемлемо.
Сказанное в такой же мере распространяется на практику применения синтетических противомикробных средств. Ошибки в их дозировании носят не менее драматический характер. Вот одно из наблюдений. Больной 20 лет амбулаторно по поводу простудного заболевания был назначен сульфадиметоксин. Через сутки состояние больной резко ухудшилось. Температура поднялась до 39°, появились выраженные боли в поясничной области, тошнота, рвота. При повторном осмотре другим врачом было выяснено, что сульфадиметоксин был назначен по 1,0 г 4 р. в сутки. Это была ошибка. Первый врач не учел, что сульфадиметоксин является препаратом пролонгированного действия. В силу особенности его фармакокинетики (рециркуляции), он повторного введения истребует. В результате произошла передозировка сульфаниламида, что и определило ухудшение состояния больной. Препарат был отменен. Рекомендовано обильное питье. Состояние больной быстро нормализовалось.
К сожалению, неточности в дозировании сульфаниламидов, нитрофуранов, хинолонов, недооценка их фармакокинетики (особенно хинолонов) явление не исключительное. А ведь и повреждающее действие, и показания к применению каждого из них связаны именно с особенностями фармакокинетических свойств.
Экономические аспекты утилизации лекарств сегодня во всем мире рассматриваются как приоритетные. Терапия должна быть не только эффективной и безопасной, но и максимально дешевой. При этом последнее ни в коей мере не противопоставляется первым двум. Зарубежные медицинские журналы пестрят сравнительным анализом старых и новых антимикробных лекарственных средств при различных заболеваниях. И если только эффективность и переносимость оказываются близкими, если новое лекарство в этом отношении не дает каких-либо очевидных преимуществ, сопоставление ведется по признакам экономической целесообразности. Ее отсутствие у нового препарата безусловно трактуется в пользу старого. Нет необходимости доказывать, что для отечественного здравоохранения такой подход еще более необходим. Не должно быть магического воздействия на врача, делающего выбор, новизны препарата, дизайна лекарственой формы, рекламы, настойчивости распространителей лекарств и прочих парамедицинских факторов. Есть только обоснованность назначения антимикробного средства, в которую уместно включить и экономику лечения.
Возвращаясь к зарубежным публикациям, стоит привести несколько рекомендаций, некоторые из которых вошли не только в справочники и учебники, но и официальные документы. Например, при патологии мочевыводящих путей основными антибиотиками названы ампициллин, аминогликозиды, а также нитрофураны и ко-тримоксазол, и лишь как препараты второго ряда - дорогостоящие азтреонам, фторхинолоны, ванкомицин. При стафилококковых инфекциях базовым антибиотиком является оксациллин, и лишь потом цефалоспорины и ванкомицин. При стрептококковых инфекциях препаратом первого ряда был и остается бензилпенициллин. Для профилактики осложнений при операциях на толстом кишечнике рекомендуют неомицин, эритромицин или близкие им антибиотики и лишь потом, как резерв, дорогостоящие новые бета-лактамиды и аминогликозиды. Этот список может быть продлен, и существенно. В США даже микробиологам в соответствии с национальным стандартом предложено в первую очередь определять чувствительность микробов к наиболее доступным препаратам, а к новым только при наличии показаний (табл. 1).
Таблица 1
Антибиотики, чувствительность к которым определяется в первую очередь, с обязательной передачей информации врачу (стандарт США, 1995 г.)
Возбудитель
Антимикробные препараты
Энтеробактерии
Ампициллин
Цефазолин
Цефалотин
Гентамицин
Стафилококки
Бензилпенициллин Оксациллин
Стрептококки
Бензилпенициллин или ампициллин
Пневмококки
Бензилпенициллин Эритромицин Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)
Энтерококки
Бензилпенициллин или ампициллин
Палочка синезеленого гноя
Тикарциллин (близок к карбенициллину) Пиперациллин Гентамицин Цефтазидим
Эта тенденция не случайна, и ее причина в значительной степени связана со стремлением ограничить стоимость лечения.
Отечественная практика в этом отношении далеко не оптимальна. Уже упоминалось о попытке воздействовать на стрептококки цефотаксимом (то есть цефалоспорином 3 поколения, для которых мишень - прежде всего грамотрицательные бактерии). И с клинической, и с экономической точки зрения использовать те же цефалоспорины 3 поколения при стафилококковых инфекциях также нерационально. Оксациллин и цефазолин значительно активнее в этом случае, а стоят существенно меньше. Тем не менее среди наблюдений автора назначение таким больным цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидима, а также широкоспектрального тиенамицина - имипенема. В последнее время появилась тенденция к широкой утилизации фторхинолонов.
Рациональный выбор дозы также является важным элементом экономичности фармакотерапии. Мегадозы или максимально допустимые дозы безусловно необходимы, но при наличии четких показаний, главным образом при септических заболеваниях. Однако в массе своей достаточны среднетерапевтические дозы ( с учетом веса больного и функций экскреторных органов). Интересна в этой связи практика одного из крупных американских стационаров. В нем перешли на однократное (в сутки) введение антибиотиков аминогликозидной группы, Найдено, что это не влияет на их эффективность, способствует снижению числа осложнений и делает антибиотикотерапию экономически более рентабельной. Начатое в 1992 г., это нововведение нашло в США много сторонников (хотя есть и критики). Однако следует отметить одну особенность этой практики - она подкреплена лабораторным контролем за содержанием аминогликозида в крови. Концентрации не должны быть ни низкими, ни чрезмерными, и этот фактор учитывают при выборе дозы и режима введения. Возможность ошибки в результате резко снижается. Возвращаясь к уже высказанному выше в этой статье мнению, отметим, что анализ фармакокинетики антибиотиков, как оказалось, важен не только для эффективности и безопасности лечения, но и как фактор его экономичности.
Говоря об экономической стороне терапии, о предпочтительности одних препаратов перед другими, необходимо подчеркнуть, что речь не идет о догме. Для каждого антибиотика, для каждой клинической ситуации необходимо выбирать тот препарат, который рационален. Если по состоянию больного или по какой-либо другой причине возникает необходимость в дорогостоящем или редком противомикробном лекарственном средстве, то никакие экономические соображения не могут быть доминирующими. В фармакотерапии инфекционной патологии (как, впрочем, в фармакотерапии в целом) могут и должны быть принципиальные подходы, но не бездумный стереотип. Эти принципы, сформулированные основоположником антибиотикотерапии, приведены в начале публикации. Они - краеугольный камень химиотерапии.
