Клинико-лабораторная характеристика хронического гепатита В на фоне лямблиоза у детей в условиях Дагестана

На правах рукописи

Агаева

Салихат Гаруновна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНая характеристика ХРОНИЧЕСКОГО

ГЕПАТИТА В НА ФОНЕ ЛЯМБЛИОЗА У ДЕТЕЙ В УСЛОВИЯХ ДАГЕСТАНА

14.00.10 – инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дагестанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук,

профессор

Ведущая организация: ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «15» декабря 2009 г. в ____ час на заседании диссертационного совета ДМ 208.086.03 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ( Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д.47).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ( Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д.47).

Автореферат разослан « » ноября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема хронических вирусных гепатитов остается традиционно актуальной для мирового и отечественного здравоохранения, в том числе и для Республики Дагестан, несмотря на крупные достижения в ее изучении. По своей медицинской значимости и величине социально-экономического ущерба хронические гепатиты занимают ведущее место в инфекционной патологии (, 2007, , 2005; 2007; , 2007; ,2009).

Прогноз заболевания у больных хроническим гепатитом В (ХГВ) во многом определяется уровнем репликативной активности НВV, глубиной поражения печени и темпами прогрессирования фиброза печени Основной принцип профилактики фиброза и цирроза печени у больных ХГВ подразумевает устранение этиологического фактора (Friedman S. L., 1999, , 2002,).

В настоящее время возможность снижения репликации вируса гепатита В связывают в основном с применением различных препаратов интерферона – альфа (α-ИФН) и синтетических нуклеозидов, но используются и другие группы препаратов, в том числе и индукторы ИФН, (, 2002,,;2007; , 2006, , 2007, , 2007, Manns M., 2006.).

В детской практике оптимальные схемы противовирусной терапии остаются не до конца разработанными из-за возрастных ограничений большинства лекарственных средств.

Эффективность лечения во многом зависит от вирусной активности, характера иммунного ответа пациента и наличии сопутствующей патологии. Известно, что сопутствующие заболевания инфекционной и неинфекционной природы отягощают преморбидный фон, зачастую предопределяя неблагоприятное течение вирусных гепатитов (,1988; ,1993; , 1996). Существенное влияние на течение ВГ оказывают и паразитарные кишечные заболевания. Паразитарные заболевания являются наиболее массовыми в Российской Федерации после гриппа и ОРВИ (, 2002, и соавт.2003, , 2008 , 2008).

В настоящее время в литературе отсутствуют сведения о частоте встречаемости кишечных паразитозов, в частности лямблиоза, при хронических вирусных гепатитах. Не определена степень взаимовлияния вирусов и паразитов на течение заболевания, недостаточно раскрыты вопросы клиники и лечения такого рода сочетанных заболеваний у детей. Основная часть имеющихся литературных источников по клиническому разделу относится к периоду 70-80-х годов ХХ века и не имеет четкой этиологической связи с верификацией вирусных гепатитов.

Так же не находят отражения в современной литературе вопросы изучения клиники кишечных паразитозов, в том числе и лямблиоза, в Дагестане, как в среде совокупного населения, так и в популяции детей, больных вирусными гепатитами. Этим и определяется настоятельная необходимость дальнейшего изучения узловых региональных аспектов проблемы течения хронических гепатитов у детей, в том числе и при их сочетании с паразитарным заболеванием кишечника – лямблиозом, и, что представляет не менее важную задачу, разработки рациональных методов лечения у этой категории больных.

Цель исследования — определить основные клинико-лабораторные закономерности течения хронического гепатита В на фоне лямблиоза у детей в Республике Дагестан и оценить возможность назначения и эффективность противовирусных и противопаразитарных средств.

Задачи исследования

1.  Определить основные пути инфицирования, возрастную структуру и распространенность кишечных гельминтозов и лямблиоза у детей в Республике Дагестан.

2.  Изучить клиническое течение ХГВ на фоне лямблиоза у детей.

3.  Установить клинико-биохимическую и вирусологическую эффективность лекарственных средств различного механизма действия, включающих препараты интерферона, синтетические нуклеозиды и индукторы интерферона, у детей с ХГВ.

4.  Определить эффективность применения индуктора интерферона (ИФН) циклоферона в сочетании с противопаразитарными средствами у больных ХГВ на фоне лямблиоза

5.  Оценить влияние противовирусной и противопаразитарной терапии на показатели качества жизни детей, больных ХГВ на фоне лямблиоза.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автор проводил клиническое и лабораторное обследование больных ХГВ и на фоне сопутствующей паразитарной инвазии, в период лечения и диспансерного наблюдения с ведением медицинской документации и анализом полученных материалов. Проведено анкетирование наблюдаемых больных и оценка их качества жизни. Автором выполнена статистическая обработка и обобщение клинико-лабораторных данных.

Научная новизна работы. Впервые представлены данные по инфицированности кишечными паразитарными инфекциями детей, больных ХГВ, в условиях Дагестана.

Впервые изучены особенности клинико-лабораторного течения ХГВ на фоне сочетанного лямблиоза у детей.

Впервые при проведении противопаразитарной терапии лямблиоза использована комбинация антибактериального препарата с индуктором интерферона и в сравнительном аспекте оценена ее эффективность и переносимость.

Впервые охарактеризован стартовый уровень качества жизни, детей с ХГВ и влияние на него проводимой терапии.

Практическая значимость исследования

·  Результатами проведенной работы установлена необходимость обследования на лямблии всех детей, больных ХГВ, как с целью выявления паразитарного заболевания и его лечения, так и профилактики возможных обострений ХГВ.

·  Изучение особенностей течения инфекционного процесса ХГВ в сочетании с кишечными паразитарными заболеваниями, в том числе лямблиоза у детей позволит оптимизировать тактику лечебно-профилактических мероприятий.

·  Показана эффективность использования в комплексной терапии детей, больных ХГВ в сочетании с лямблиозом, индуктора интерферона циклоферона. Препарат может применяться, как на подготовительном этапе перед специфической терапией лямблиоза для уменьшения активности процесса, так и в качестве самостоятельного противовирусного лечения.

·  Оптимальными препаратами для лечения детей, больных с ХГВ, раннего возраста являются виферон, зеффикс и циклоферон, которые не только подавляют репликацию HBV, но и оказывают положительное влияние на их качество жизни.

Внедрение в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность Республиканского центра инфекционных болезней г. Махачкалы, инфекционной больницы г. Каспийска. Материалы диссертационного исследования внедрены в учебный процесс и используются при чтении лекций, проведении практических занятий на кафедрах пропедевтики детских болезней с курсом детских инфекций и инфекционных болезней ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия ФАЗ СР РФ».

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на IV-Республиканской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты: актуальные вопросы клиники, лечения и профилактики» (Махачкала, 2001). На II-Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2003); на VI-Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003); на 14-ой научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционных больных в клинике и эксперименте» (Махачкала, 2009); на совместном заседании кафедр инфекционных болезней, пропедевтики детских болезней с курсом детских инфекций, кафедры инфекционных болезней ФПК и ППС с курсом организации госсанэпиднадзора с основами лабораторного дела, врачей Республиканского центра инфекционных болезней и ЦГБ г. Каспийска (протокол №4 от 5.г.).

Основные положения, выносимые на защиту

1.  ХГВ и лямблиоз, как самостоятельные, так и сочетанные заболевания, являются статистически и социально значимыми в формировании патологии детей в Дагестане.

2.  В терапии детей с ХГВ на фоне лямблиоза препаратами выбора являются аналог цитозина – ламивудин (зеффикс) и препарат α-ИФН – ректального использования виферон.

3.  Включение в комплексную терапию больных ХГВ в сочетании с лямблиозом препарата циклоферона способствует получению более стойкого эффекта от специфической терапии препаратом макмирор, улучшает его переносимость и снижает частоту побочных эффектов.

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 7 научных работ, из которых 1 - в журнале, рекомендованном ВАК РФ для публикации материалов диссертации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 113 источников, в том числе 103 отечественных и 10 зарубежных. Текст содержит 31 таблицу, 8 рисунков.

Содержание работы

Материал и методы исследования.

Данное исследование проводилось с 2003 по 2008 г. г. на базе гепатитного отделения Республиканского Центра инфекционных заболеваний (РЦИБ) и гастроэнтерологического отделения Детской Республиканской клинической больницы (ДРКБ) г. Махачкалы. Под наблюдением находилось 91 человек с ХГВ в возрасте от 4 до 17 лет, у 22 детей заболевание протекало на фоне лямблиоза. Диспансерное наблюдение за больными осуществлялось в кабинетах профилактики инфекционных заболеваний г. Махачкалы и г. Каспийска. Длительность наблюдения составила от 1,5 года до 4 лет.

Диагностика ХГВ проводилась в соответствии с международной классификацией (МКБ-10), комитета ВОЗ по заболеваниям печени и основывалась на анамнезе, клинических проявлениях поражения печени в течение шести и более месяцев, комплекса лабораторных и эхографических исследований, определении маркеров гепатитов и катамнестического наблюдения. Обследование включало в себя клинический осмотр пациентов и лабораторное исследование крови: общеклиническое, биохимическое (АЛТ, АСТ, ЩФ, общий билирубин, протеинограмма), вирусологическое (HBsAg, HBеAg, анти-HBе, анти-HCV в ИФА, количественное выявление ДНК HBV методом ПЦР), ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Всем больным проведено паразитологическое обследование: копроовоскопия и протозооскопия. В целях диагностики кишечных гельминтозов использованы комплексный метод исследований фекалий с применением КТ-ФЭО (консервант Турдыева - формалин-эфирное обогащение), а также ИФА для выявления специфического антигена GSA 65 в фекалиях.

Противовирусная терапия (ПВТ) проведена у 47 больных ХГВ с использованием препаратов рекомбинантного α-интерферона - виферона (Россия, Москва), реаферона (Россия, Новосибирск) и синтетического нуклеозида - зеффикса (Великобритания), разрешенных к применению в педиатрии. Препараты назначались в соответствии с инструкцией по их медицинскому применению, различаясь не только механизмом действия, но и путем введения. Отбор больных отвечал международным требованиям включения пациентов в противовирусную терапию (подписание информированного согласия). Рандомизация больных проведена методом «подбрасывания кубика», все пациенты разделены на 4 группы:

1-я группа - 20 детей, больных ХГВ, получавших α-ИФН - виферон в ректальных свечах в суточной дозе 3млнМЕ/м2 поверхности тела (доза у детей 3 - 7 лет составила 2 млн. МЕ, 7-10 лет – 3млн. МЕ, старше 10 лет— 4-5млн. МЕ) в течении 10 дней ежедневно, далее - поддерживающая терапия в тех же суточных дозах 3 раза в неделю в течение 6 месяцев.

2–я группа - 17 больных ХГВ, получавших α–ИФН - реаферон, который вводился внутримышечно в суточной дозе 3млн. МЕ/м2, в течение 6 месяцев.

3–я группа - 10 больных детей ХГВ, у которых был применен зеффикс. Лечение проводили в дозе по 3 мг/кг (не более 100 мг/сут) в таблетках per os при однократном ежедневном приеме в течение 6 месяцев.

4-я группа (контрольнаябольных, получавших карсил.

Группы больных сопоставимы по возрасту, тяжести и длительности болезни. Ответ на противовирусную терапию оценивали через 1, 3, 6 мес. после начала курса, а также через 6 и 12 мес. после его окончания по данным клинического обследования, активности АЛТ, динамике НВеАg, анти НВе, ДНК, учитывая наличие / отсутствие нежелательных реакций.

Детям с сопутствующим заболеванием лямблиоз (22 чел.) проведено антипаразитарное лечение макмирором (препарат назначался per os из расчета 20 мг/кг/сутки в 2 приема, в течение 10 дней). Из них у 12 больных в сочетании с иммуномодулирующим препаратом – циклоферон в/м в дозе 6 мг/кг (12,5% р-р) 1 раз в сутки по схеме - 1, 2, 4, 6, 8. Далее этим детям, получавших комбинированную терапию, прием циклоферона продолжен до 4-х месяцев (3 раза в неделю) в качестве противовирусного средства. Лабораторный контроль осуществлялся через 10 дней, 1, 3, 6 и 12 месяцев.

Оценка качества жизни у 69 детей, больных ХГВ, проводилась с использованием шкалы Пирс-Харриса, в модификации И (2001г.), по шкале «психосоциальный статус» и по госпитальной шкале тревоги и депрессии, до начала противовирусной терапии и после ее завершения.

Статистическая обработка результатов исследований проведена на компьютере с помощью пакета прикладных программ Statistica-6.0 фирмы StatSoft, Inc 1 984-200. Применен критерий Х2, с учетом характера распределения изучаемого признака в наблюдаемой выборке. Результаты полученных исследований обработаны с использованием параметрических данных – среднее и стандартное отклонение, для непараметрических – медиана и квартили. Критическим уровнем значимости различия принят p=0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Из 91 больных детей, находившихся под наблюдением, 59,1% составляли мальчики и 40,9 % девочки. Преобладали дети в возрасте от 7 до 15 лет (75,8%). Длительность заболевания широко варьировала, так у 4 (4,4%) больных она не превышала 12 месяцев, у,4%) – 2-3 года, у,3 %) – более 3-х лет. У%) детей определить длительность заболевания не удалось, так как больные выявлены случайно при обследовании по контакту или при плановой госпитализации в соматические или хирургические отделения.

Парентеральный механизм передачи НВ–инфекции реализовывался в результате проведения гемо - и плазмотрансфузий и других медицинских манипуляций (оперативных вмешательств, обрезание крайней плоти, стоматологического лечения) в 44,0% случаев (рис.1)

Рис.1 Распределение больных в зависимости от источника инфицирования (%)

Естественный гемоконтактный путь инфицирования в результате перинатального контакта с больной ХГВ матерью выявлен только у 8 (8,8%) детей и тесного контакта с другими членами семьи, больными ХГВ или носителями HBsAg, у,2%) детей. В 22,0% случаев источник инфицирования установить не удалось. То есть, инфицирование детей парентеральным путем было доминирующим. Особенностью данного региона являлось то что, обрезание крайней плоти у мальчиков раннего возраста проводилось не в медицинском учреждении, а на дому, лицами, не имеющими медицинского образования. Следует отметить, что нами не было установлено таких характерных для взрослых пациентов путей заражения, как половой, парентеральный, вследствие внутривенного введения наркотических веществ, татуировок, пирсинга.

Хронизация патологического процесса у 6 (6,6%) из 91 наблюдавшихся детей наступала после желтушного варианта острого ГВ, а у 4 (4,4%) после острого безжелтушного ГВ, у остальных детей имели место стертые и субклинические формы болезни. Таким образом, формирование хронического гепатита происходило, главным образом, после безжелтушных, стертых и субклинических форм инфекций, трудно диагностируемых из-за чрезвычайно скудной клинической симптоматики, в то же время, у детей, в отличие от взрослых, хронизация патологического процесса наступала и после желтушного варианта ОГ.

Среди сопутствующих заболеваний преобладала патология ЖКТ: хронический гастродуоденит - у,2%), хронический колит - у,7%), ДЖВП – у,2%) детей. У 48 чел. (53,0%) установлена паразитарная инвазия кишечника (лямблиоз, энтеробиоз, аскаридоз). Частота сопутствующих кишечных паразитов у детей с ХГВ, в ходе проведения исследования увеличилась в 3,8 раза с 11,0% до 41,8%, причем лидирующее место стал занимать лямблиоз (рис. 2).

Рис.2 Частота выявления кишечных инвазий у больных ХГВ (%)

Так, в 2003г. в структуре паразитарных инвазий преобладал аскаридоз (18,0%), к 2008г. его удельный вес снизился до 15,4%, а инвазирование лямблиозом возросло с 14% до 24,2%, на фоне стабильных показателей энтеробиоза 13,2%.

Анализ полученных данных показал, что частота выявления лямблиоза у детей

Рис.3 Структура глистных инвазий у детей в Республике Дагестан (%)

больных ХГВ, превышала таковую в 4,6 раза в целом среди детского населения Дагестана (рис. 3). Объяснением этого факта может быть не только ухудшение социально–экономического и культурно-гигиенического уровня населения, но и улучшение выявляемости возбудителя, благодаря целенаправленному, тщательному обследованию больных с применением высокочувствительных методов диагностики.

Клиническая симптоматика у больных ХГВ без сопутствующего лямблиоза варьировала от слабо до умеренно выраженной, доминировали астеновегетативный (60,4%), диспептический (49,5%) синдромы. Гепатомегалия определялась у 95,6% детей, в 44,0% случаев увеличение печени было умеренным – не более чем на 2 см ниже реберной дуги, но у 5,7% больных более 4 см. Спленомегалия (до 1,0см ниже реберной дуги) выявлена у,0%) больных. Внепеченочные знаки (телеангиэктазии на груди и плечах диаметром 0,2-0,5мм, сосудистая «сеточка» на шее, «печеночные» ладони) определялись у 5 детей (5,7%). Геморрагический синдром не регистрировался.

Анализ биохимических исследований показал, что у 58,2% больных ХГВ заболевание протекало с минимальной активностью (АЛТ до 2-х норм), у 35,2% с низкой (АЛТ 2–4 нормы) и лишь у 6,6% с умеренной (АЛТ 5 норм). Частота патологических отклонений билирубина, ЩФ и γ-фракции глобулинов была значимой только при умеренной активности ХГВ. Однако вирусная активность была высокой - ДНК НВV и определялась в 63,6%, а HBeAg – в 52,7% случаев.

Нами проведен анализ течения ХГВ у 22 детей с сопутствующим фоновым заболеванием лямблиоз. Острой формы лямблиоза, сопровождающейся лихорадкой, упорной диареей, рвотой выявлено не было. Лямблиоз протекал в виде хронической и субклинической форм заболевания с умеренно выраженными симптомами интоксикации, гиповитаминоза, диспепсии и кожными аллергическими проявлениями. У%) больных отмечалась бледность кожных покровов, несмотря на нормальные показатели гемоглобина, у 12 человек (54,5%) выявлен фолликулярный гиперкератоз на разгибательных поверхностях рук и на животе. Признаки атопического дерматита и нейродермита, локализующегося в локтевых и подколенных сгибах, отмечены у,4%) детей, у 7 (32,0%) - выраженный хейлит (заеды, сухость и шелушение периоральной зоны) и конъюнктивит. Как видно из таблицы 1, в наблюдаемой группе детей существенно возрастала частота симптомов интоксикации (астеновегетативного с 60,4 до 86,7% и диспептического с 49,5 до 68,2 %), болей в правом подреберье с 19,8 до 36,4 %, а также манифестации кожных аллергических проявлений (54,5%). Выявлена прямая корреляционная связь (r=0.71) между астеновегетативным синдромом и гепатомегалией (табл.1).

Таблица 1

Клиническая характеристика детей (в%), больных ХГВ,

с сопутствующим лямблиозом и без паразитарной инвазии

Симптомы и синдромы	Больные ХГВ с лямблиозом (n =22)	Больные ХГВ без инвазии (n = 43)	c2	Р
Астеновегетативный: - быстрая утомляемость - слабость - головные боли	86,4±7,3 27,3±9,5 36,4±10,3 22,7±9,0	48,8±7,6 16,3±5,6 18,6±6,0 14,0±5,3	7,15 0,52 1,6 0,29	0,008 0,47 0,2 0,59
Диспептический: - тошнота, рвоты - боли в животе - запоры, поносы	68,2±10,0 13,6±7,3 36,4±10,3 18,2±8,2	37,0±7,3 5,0±3,3 19,8±4,2 15,4±3,8	4,42 0,63 0,38 0,9	0,035 0,43 0,54 0,34
Гепатомегалия - до 2 см - 2,0-3,0 см - 3,0-4,0 см - более 4,0 см	100,0 13,6±7,3 22,7±9,0 22,7±9,0 13,6±7,3	90,7±4,4 49.5±5,2 18,6±6,0 9,3±4,4 2,3±2,3	0,87 11,1 5,5 1,2 11,1	0,35 0,001 0,019 0,27 0,001
Спленомегалия	9,1±6,1		0,01	0,91
Сосудистые знаки	4,5±4,4	5,7±2,3	0,03	0,87
Кожные аллергические проявленияя	54,5±10,6	5,7±2,3	15,9	0,0001
Систолический шум	22,7±9,0	5,7±2,3	0,66	0,42
Экстрасистолическая аритмия	13,6±7,3	15,4±3,8	0,18	0,67

Существенные различия в гемограмме отмечались лишь в показателях эозинофилии - 7,14% (норма 0,5-6%), регистрируемой у,0%) больных ХГВ.

Цитолитический синдром у больных ХГВ с фоновым заболеванием лямблиоз был выражен умеренно. Средние показатели АЛТ не имели существенных отличий от больных без паразитарной инвазии (соответственно 101,5±3,6 ед. и 91,0±3,0 ед). Однако низкая и умеренная активность у больных данной группы регистрировалась значительно чаще (72,7%, против 25,6% и 18,2 % против 4,6%). Пот отсутствии паразитарной инвазии превалировала минимальная активность (69,8% против 9,1%). Средние показатели общего билирубина (21,4±1,7 мкмоль/л) и щелочной фосфатазы (726,0±28,2 ед.) были повышены только у больных с лямблиозом, свидетельствуя о наличии холестатического компонента.

У пациентов сравниваемых групп изменения со стороны желчевыводящий системы (утолщение и уплотнение стенок желчных протоков и пузыря, его деформация, нарушение моторики, наличие конкрементов) выявлялось в 82,0% и 46,5% случаев, однако у большинства они имели обратимый характер, поскольку причинным фактором их возникновения явилась паразитарная инфекция.

Таким образом, ХГВ с сочетанным лямблиозом характеризуется своеобразием клинической картины, большей частотой интоксикационного и диспепсического синдромов, замедлением нормализации биохимических показателей, признаками холестаза и выраженными дискинетическими изменениями со стороны желчевыводящей системы и желчного пузыря.

В ходе исследования ПВТ получили - 47 детей. Средний возраст и длительность заболевания больных 1-й группы, получавших виферон, были меньше, чем у пациентов остальных групп, поскольку треть больных составляли пациенты в возрасте от 4 до 7 лет (табл. 2).

Таблица 2

Гендерная характеристика больных ХГВ, получавших

противовирусные препараты

Показатели	Группы больных, препарат
1 группа Виферон	2 группа Реаферон	3 группа Зеффикс	4 группа Карсил
Число больных (n)	20	17	10	25
Средний возраст	8,5±0,7	12,9±0,7	10,5±1,5	10,1±0,6
Ср±ст. откл. p(t)	8,5±3,1	12,9±2,9 р1-2=0,0001	10,5±4,7 р1-3=0,17 р2-3=0,11	10,1±3,0 р1-4=0,09 р2-4=0,0045 р3-4=0,76
Мальчики (n / %)	17 /85,0±8,0	10 /58,8±11,9 р1-2=0,16	5/50,0±15,8 р1-3=0,11 р2-3=0,96	16 /64,0±9,6 р1-4=0,21 р2-4=0,98 р3-4=0,7
Девочки (n / %)	3 /15,0±8,0	7 / 41,2±11,9	5/50,0±15,8	9 /36,0±9,6

До начала терапии у всех больных отмечались клинические симптомы заболевания, биохимическая активность (показатели АЛТ превышали в 1,5-4 раза норму) и репликативная фаза вирусного процесса (НВеАg (+) и/или ДНК HBV(+)). При анализе клинико-лабораторных данных, проведенном по каждой группе в отдельности, было выявлено, что и на фоне ПВТ, и патогенетической существенно снижалась частота клинических симптомов - астеновегетативного, диспептического, гепатомегалии.

Однако если при использовании виферона это снижение было в 3,4-4,5 раза, реаферона – в 4-4,5 раза, зеффикса – в 4-6 раз, то на фоне терапии карсилом в 2,2-2,5 раза (табл. 3), а у детей, получавших карсил и реаферон, частота регистрации гепатомегалии была более высокой, встречаясь у 36,4 и 29,4% больных.

Таблица 3

Частота клинических синдромов на фоне противовирусной терапии (%)

Синдромы	Период обследования	Группы больных, препарат, число больных
1 группа Виферон (n=20)	2 группа Реаферон (n=17)	3 группа Зеффикс (n=10)	4 группа Карсил (n=22)
Астеновегетативный	До терапии	55,0	52,9	60,0±15,5	68,2±9,9
После курса	15,0±8,0	11,8±7,8	10,0±9,5	22,7±8,9
Через 6мес.	10±9,5 р=0,004	5,9±5,7 р=0,005	10,0±9,5 р=0,03	27,3±9,5 р=0,009
Диспептический	До терапии	45,0	94,1±5,7	40,0±15,5	50,0±10,6
После курса	10,0±6,7	17,6±9,2	10,0±9,5	22,7±8,9
Через 6мес	10±9,5 р=0,004	5,9±5,7 р=0,005	/ 10,0±9,5 р=0,03	27,3±9,5 р=0,009
Гепатомегалия	До терапии	85,0±8,0	94,1±5,7	90,0±15,7	86,4±7,3
После курса	20,0±8,9	29,4±11,0	20,0±12,6	36,4±10,2
Через 6мес	/ 25,0±9,7 р=0,0005	17,6±9,2 р=0,0001	20,0±12,6 р=0,0056	36,4±10,1 р=0,002

Частота достижения биохимической ремиссии после окончания курса лечения у больных наблюдаемых групп составляла: в 1-ой – 90,0%; во 2-ой – 88,2%; в 3-ей – 80,0%; в 4-ой - 77,3%. Однако у больных 4-й контрольной группы, у половины детей эффект был не устойчивый, спустя 6 месяцев после окончании терапии вновь отмечалась гиперферментемия.

В оценке эффективности терапии особо важными критериями являются вирусологические: сероконверсия - НВеАg /анти-НВе и исчезновение HBV ДНК из сыворотки крови. Ни у одного ребенка в 4-ой группе в течение 1-го года не была установлена полная ремиссия. Лишь на 2-ом году наблюдения регистрировалась спонтанная ремиссия – исчезновение ДНК у больного HBeAg - отрицательным ХГВ. Частота полной (биохимической + вирусологической) ремиссии: первичной (после окончании терапии), стабильной (в течение 6 месяцев после терапии), длительной (12 и более месяцев после терапии) ремиссии при использовании различных противовирусных препаратов представлена на рис. 4.

Рис.4. Частота установление полной ремиссии у детей, больных ХГВ (%)

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у детей, больных ХГВ, наиболее эффективными оказались виферон и зеффикс. На реаферонотерапии отмечен не только самый низкий показатель первичной полной ремиссии, но и ее «ускользание».

У ряда больных нами установлены нежелательные побочные реакции (НПР) – лихорадка, миалгии, головная боль, аллергические сыпи, диспепсия. Выраженность и длительность их проявления была различной. Так, меньше всего НПР наблюдалось у больных 1-ой и 3-й группы, получавших виферон и зеффикс, большая частота НПР встречалась у больных получавших реаферон (2-я группа). Частота их регистрации сопоставима с частотой НПР пациентов 4-ой, контрольной группы (соответственно 10,0%, 10,0% и 12,0%). НПР были слабо выражены и характеризовались легкой степени тяжести, имея преходящий характер, мало влияя на общее самочувствие ребенка. После завершения курса лечения с отменой препаратов, НПР нивелировались в течение месяца. Таким образом, несмотря на наличие побочных эффектов ни у кого из 47 детей, включенных в исследование, лечение не было прервано, даже временно.

Детям, больным ХГВ на фоне сочетанного лямблиоза (22 чел.) проведено антипаразитарное лечение макмирором, причем 12 – в сочетании с циклофероном и гепатопротектором карсил (группа А), а 10 – в сочетании с карсилом (группа Б). Больные были сопоставимы, не отличались между собой по клинико-биохимическим и вирусологическим параметрам.

Анализ клинической симптоматики показал, что перед началом терапии у пациентов обеих групп одинаково часто отмечались проявления астеновегетативного синдрома, болевого, диспепсического и аллергического. Также не было существенной разницы в средних показателях АЛТ, АСТ. Лишь уровень билирубина и ЩФ у больных группы А были несколько выше, поскольку частота отклонений этих показателей от нормы у этих пациентов была в 2-2,5 раза выше, чем у детей группы Б (табл.4). Но уже после 10 дневного курса противолямблиозного лечения у большинства пациентов нормализовался билирубин и снизилась цитолитическая активность. Однако частота сохраняющейся гиперферментемии в группе Б была выше, чем в группе А (60,0%, против 15,8%). Такая же тенденция отмечалась и в отношении ЩФ (табл.4). В дальнейшем после завершения курса макмирора еще у 3 пациентов группы Б нормализовался уровень АЛТ, но через 6 месяцев после окончания курса лечения у всех%) детей вновь регистрировалась минимальная гиперферментемия. У детей группы А, продолжавших получать циклоферон, к этому сроку лишь у 1 (8.3%) из 12 больных регистрировался повышенный (57,2 ед.) показатель АЛТ.

Таблица 4

Динамика отклонений от нормы биохимических показателей больных ХГВ с сопутствующим лямблиозом (%)

Показатели	Макмирор + циклоферон (n=12)	Макмирор (n=10)	Р P<0,05
До лечения	После курса	До лечения	После курса
1	2	3	4	5	6
Билирубин общ.	8 /66,6±14,3	3/25±10,7 р=0,1	3 /30,0±13,2	1/ 10,0±9,5 р=0,6
АЛТ	12 /100,0	4/15,8±8,4 р=0,002	10 / 100,0	6/60,0±15,5 р=0,09	P3 -,5
ЩФ	9 /75,0 ±14,2	5/10,5±7,0 р=0,2	3 /30,0±13,2	3/ 30,±14,5 р=1,0	P3 –5

Десятидневный курс монотерапии макмирором, также как и его комбинация с циклофероном, не мог повлиять на вирусную активность, поэтому ДНК HBV, HBeAg, исходно и через 2 недели от начала терапии продолжали выявляться у всех 22 больных. Учитывая способность циклоферона индуцировать эндогенный интерферон и, тем самым, оказывать иммунокорригирующее и противовирусное действие, его курс был продлен до 4 месяцев. Анализ данных, проведенный после его завершения, подтвердил противовирусный эффект, хоть и менее выраженный, чем у препаратов интерферона и зеффикса. Так у 4 (33,3%) из 12 детей после 3-го месяца лечения ДНК HBV не определялся, указывая на полную (биохимическую + вирусологическую) ремиссию, однако через год ремиссия сохранилась лишь у 3 (21,4%), а у 1 (7,1%) больного отмечалось ее «ускользание». У детей группы Б выявлялась ДНК HBV в сыворотке, указывая на сохранность репликация возбудителя.

Важнейшим показателем, указывающим на целесообразность использования комбинации макмирора с циклофероном, явился показатель развития рецидивов лямблиоза. У больных группы А повторное выявление лямблий в кале на протяжении года наблюдения отмечено в 16,6%, а у пациентов группы Б – в 40,0% случаев.

Таким образом, циклоферон зарекомендовал себя достаточно эффективным и безопасным препаратом у пациентов с сочетанием лямблиоза и ХГВ. Препарат может применяться как на подготовительном этапе перед проведением специфической терапией лямблиоза, для уменьшения активности процесса, так и в качестве самостоятельного противовирусного препарата.

Нами проведена оценка качества жизни детей с ХГВ (n=69), до начала терапии и через 6 месяцев, получавших различные противовирусные препараты и противопаразитарное лечение макмирором, Отбор детей для тестирования проводился с помощью таблицы случайных чисел (в анкетирование включались дети, указавшие в таблице на четное число). При анализе анкет, нами не было выявлено достоверной разницы изменения тестируемых параметров в зависимости от применяемых лекарственных препаратов, поэтому анкеты были обработаны без их учета.

Установлено, что большинство детей (72,6%) были удовлетворены уровнем своего здоровья (колебания по показателям шкалы составили от 57,5 до 88,9%), а 27,4% тестируемых - не удовлетворены (процент колебаний неудовлетворенности уровнем здоровья - от 11,1 до 42,5%). Позитивно характеризовали свой психосоциальный статус по шкале социализация личности (SOC) и по шкале вербальные коммуникации 68.5% участников опроса. Оценка психологических расстройств с помощью «Госпитальной шкалы тревоги и депрессии» выявила исходное «снижение психической активности», характеризующееся повышенной утомляемостью, раздражительностью, снижением продуктивности психических процессов, расстройствами сна и вегетативно-соматическими нарушениями у 48.6-62.6% больных, соответствуя симптоматике «умеренной астении». Отмечалось эмоционально-негативное состояние (тревожность, депрессивность) (индекс выраженности составил 1,48 и 1.72 соответственно), сопутствуя клинически синдрому депрессии (угасание интереса к деятельности, недостаточность мотивации).

Повторное тестирование детей, спустя 6 месяцев от начала лечения, показало прирост (до 81.7 %) числа детей, положительно оцениваемых свое состояние по шкале «здоровье». Оценка психического здоровья детей с помощью «Госпитальной шкалы тревоги и депрессии» выявила в 11.2% случаев «снижение психической активности», что проявлялось повышенной утомляемостью, раздражительностью, снижением продуктивности психических процессов на фоне вегетативно-соматических нарушений, соответствуя «астении средней степени выраженности», на фоне проведения противовирусной терапии с выявленными НПР у 11.2% больных

Противовирусная терапия позитивно влияла на уровень качества жизни и психоэмоциональный статус больных ХГВ, увеличивая субъективную оценку на +9.1 балла. Поэтому перспективным направлением в терапии детей больных хроническим гепатитом может быть включение в комбинированную схему лечения препаратов (циклоферон), минимизирующих проявления НПР при проведении агрессивной длительной интерферонотерапии.

Выводы

1.  Ведущим путем инфицирования ВГВ у детей в Республики Дагестан являлся парентеральный - при проведении гемо -, плазмотрансфузий и других манипуляций в медицинских учреждениях, а также при проведении акта обрезания в домашних условиях (14,2%). У больных ХГВ младше 16 лет практически не регистрировались такие распространенные пути инфицирования среди подростков, как внутривенное введение наркотических веществ, нанесение татуировок, пирсинг. Естественный гемоконтактный путь инфицирования реализуется в регионе в 34% случаев.

2.  В Республике Дагестан у детей, больных ХГВ в 41,8% случаев сопутствующими заболеваниями являлись паразитарные кишечные инфекции, среди которых лидирующее место занимал лямблиоз – 24,2%.

3.  Лямблиоз у детей, больных ХГВ, выявлялся в 4,6 раза чаще, чем среди здорового детского населения Дагестана (45,8%, против 9,9%), наиболее поражаемой являлась возрастная группа детей школьного возраста (от 7 до 15 лет).

4.  Клиническое течение ХГВ на фоне лямблиоза характеризовалось большей выраженностью интоксикационного (у 86,4%, против 60,4% больных), диспепсического (у 68,2% против 49,%) и цитолитического (у 72,7%, против 25,6 % и у 18,2% против 4,6% больных), а также холестатического синдромов, чем у больных с отсутствием лямблиоза.

5.  Применение циклоферона совместно с противолямблиозным препаратом макмирор способствует получению более стойкого эффекта от специфической терапии, снижению частоты обострений (16,6% против 40,2%), лучшей переносимости препарата и снижению его побочных эффектов. Противовирусный эффект циклоферона в 33,3% случаев достигался при продлении курса лечения до 4 месяцев.

6.  Противовирусная монотерапия у детей, больных ХГВ более эффективна, длительная ремиссия установлена: при использовании виферона – в 40,0% , реаферона - в 29,4%, зеффикса – в 50,0% случаев.

7.  Оценивая качество жизни детей, больных ХГВ выявлено снижение психической и социальной активности, что проявилось астенизацией, повышением уровня тревожности и депрессивности (индексы 1,72 и 1,48), нарушением продуктивного контакта с окружающими в коллективе. Проводимая противовирусная терапия способствует улучшению качества жизни и психоэмоционального статуса детей, увеличивая субъективную оценку на +9.1 балла.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Изучение особенностей течения инфекционного процесса ХГВ в сочетании с кишечными паразитарными заболеваниями, в том числе лямблиозом у детей позволит определить структуру сопутствующих инвазий, оптимизировать тактику лечебно-профилактических мероприятий.

2. С целью коррекции лечебных мероприятий при ХГВ в сочетании с лямблиозом и рационального назначения противопаразитарных препаратов, необходимо углубленное клинико-лабораторное обследование больных, как во время лечения, так и в периоде диспансерного наблюдения.

3. При лечении больных ХГВ на фоне лямблиоза целесообразно использовать циклоферон длительным (4 и > месяцев) курсом.

4. С учетом частого формирования патологии пищеварительного тракта у детей, больных ХГВ, необходимо осуществлять диспансерное наблюдение не только врачом-инфекционистом, но и врачом-гастроэнтерологом на основании утвержденных стандартов по обследованию и лечению детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта неинфекционной этиологии.

5. Результаты диссертационной работы необходимо использовать в учебном процессе на кафедре детских инфекций при изучении темы «Вирусного гепатита у детей». На кафедре педиатрии, изучая тему «Заболевания желудочно-кишечного тракта у детей», а также при изучении темы «Рациональная фармакотерапия заболеваний печени и желудочно-кишечного тракта у детей» со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами, а также врачами, обучающимися на факультетах повышения квалификации.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Агаева -лабораторная характеристика хронических гепатитов у детей. / // Материалы IV НПК.- Махачкала, 2001.– С. 15.

2. Агаева характеристика противовирусной терапии при хроническом гепатите В у детей / , , // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: Материалы II конгресса педиатров-инфекционистов России». - М., 2003. – С. 3.

3. Агаева катамнестического наблюдения за детьми, перенесшими вирусный гепатит В. / , , //Материалы VI Российский съезд врачей-инфекционистов. – СПб, 2003. – С. 4.

4. Агаева -этиологическая характеристика хронических вирусных гепатитов с исходом в цирроз печени у детей. / , Г. М Гаппаров. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: Материалы II конгресса педиатров-инфекционистов России – М., 2003. – С. 3.

5. Агаева противовирусной терапии на течение хронического гепатита В у детей. / // Детские инфекции.- 2004.- №1(6).- С.33-35.

6. Г Качество жизни и психологические особенности детей больных хроническим гепатитом В на фоне лямблиоза / С. Г Агаева, А. М Идармачев, Л. У Улуханова // Актуальные вопросы инфекционных больных в клинике и эксперименте: Материалы 14 НПК.- Махачкала, 2009. С. 3-4.

7. Агаева жизни и психологические особенности больных с хроническим поражением печени / , , // Фармакотерапевтический альманах№3. – С. 69-76.

Список условных сокращений

АЛТ – аланиновая аминотрансфераза

АСТ – аспартатовая амин отрансфераза

анти НВе – антитела к HBe антигену

анти НCV – антитела к гепатиту С

ГВ – гепатит В

ДЖВП –дискинезия желчевыводящих путей

ДНК HBV – ДНК вируса гепатита B

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИФА – иммуноферментный анализ

ИФН – интерферон

НПР – нежелательные побочные реакции

НВsAg – поверхностный антиген вируса гепатита В

HBeAg – «е» - антиген вируса гепатита В

ОГ – острый гепатит

ПЦР – полимеразная цепная реакция

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХГВ – хронический гепатит В

ЩФ – щелочная фосфатаза