На правах рукописи
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ВТОРИЧНЫХ НЕФРИТОВ
У ДЕТЕЙ С КРИОГЛОБУЛИНЕМИЕЙ
14.00.09 – педиатрия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Воронеж – 2009
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию» (ГОУ ВПО ВГМА им. Росздрава)
Научный руководитель
доктор медицинских наук, профессор
Научный консультант:
доктор биологических наук, профессор
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита состоится «24» февраля 2009 г. в 1200 часов на заседании диссертационного совета Д208.009.02 при ГОУ ВПО ВГМА им. Росздрава
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. Росздрава
Автореферат разослан « » января 2009 г.
 |
Ученый секретарь
диссертационного совета
ОБЩАЯ ХАРАТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность проблемы
В структуре заболеваемости населения Российской Федерации, как и во всем мире, значительное место занимают ревматические болезни ( с соавт., 2004). Наблюдается тенденция к неуклонному росту распространенности системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ) и системных васкулитов (СВ), как в общей, так и в детской популяции ( с соавт., 1999; с соавт., 2002; с соавт., 2004, с соавт., 2008).
Почки закономерно вовлекаются в патологический процесс при ряде системных патологий, ввиду своих анатомо-физиологических особенностей: развитой системы кровоснабжения, способности задерживать иммунные комплексы, а также образовывать их местно ( с соавт., 2002). При этом отмечается более серьезный прогноз и необходимость «ужесточения» терапии. Так многими работами доказано, что при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА), системной красной волчанке (СКВ) и СВ вовлечение почек в патологический процесс оказывает значительное влияние на прогноз болезни, а также подходы к ее лечению (, 1985; , 2005; Boers M., 1987; Yorgin P. D., 1998; Gupta R. K., 2003). Нередко нефриты при СЗСТ и СВ протекают со скудной клинической симптоматикой или с небольшими изменениями в анализах мочи (, 1993; , 1999; с соавт., 2001; с соавт., 2004; Yen T. H., 2005). Между тем, даже минимальные изменения в моче иногда соответствуют существенным структурным и функциональным нарушениям в почках, что приводит к снижению продолжительности жизни пациентов и требует коррекции терапии (, 1976; с соавт., 1990). Отсюда становится ясной важность ранней диагностики нефритов при СЗСТ и СВ.
Известно, что ревматические заболевания (РЗ) ассоциируются с гиперпродукцией различных по типу аутоантител, с появлением дополнительных сывороточных белков в кровотоке (Kalovidouris A. E. et al., 1978). К таким белкам можно отнести и криоглобулины (КГ).
Криоглобулинемией (КГМ) обозначают состояние, характеризующееся наличием в сыворотке крови одного или более иммуноглобулинов, обратимо преципитирующих при температуре ниже 37°С, в количестве, превышающим показатели здоровых людей. У взрослых нормой КГ в сыворотке крови считаются значения до 80 мкг/мл (, 1999; Cream J. J., 1972). У детей данные о нормативных значениях криобелков отсутствуют.
Частота обнаружения КГМ при РЗ варьирует в широких пределах - от 1 до 46 % ( с соавт., 1998; Brouet J. C. et al., 1978; Dammacco F. et al., 1980; Siacco G. S. et al., 1986; Tarantino A., 1995; Vitali C. et al., 1996). Многочисленные данные показывают, что такие системные проявления, как васкулит, нефрит, пневмония, поражения ретикулоэндотелиальной системы и периферической нервной системы усиливаются при наличии КГМ, которая значительно чаще выявляется у больных с острым течением болезни и при наиболее тяжелых формах СЗСТ и СВ ( с соавт., 1998; , 1999; Trejo O. et al., 2001).
Несмотря на значительные успехи в области изучения криобелков при РЗ, в том числе и с поражением почек, многие стороны, а особенно клиническое значение, остаются не ясными. Так, например, противоречивы данные о концентрации КГ при вторичных нефритах, их значения для активности заболевания и прогноза. Некоторые авторы считают, что уровень криобелков у больных с одной нозологической формой может колебаться в широких пределах и зависит от индивидуальных особенностей (Invernizzi F. et al., 1983; D′Amico G., 1998). Другие указывают, что поражение почек при СЗСТ с высокой активностью процесса чаще развивается у больных с КГМ (, 1999; Adu D., 1984). У детей изучение КГ при СЗСТ и СВ практически не проводилось.
На снижение уровня криоблеков под воздействием иммуносупрессивных препаратов указывают многие авторы, исследовавшие взрослых больных (, 1997; Verroust P. et al., 1982; Ferri C. et al., 1986; Pasquariello A. et al., 1993). В доступной нам литературе отсутствуют данные об уровне КГ в зависимости от проводимой терапии у детей.
Целью работы явилось исследование диагностического и прогностического значения КГ у детей с вторичными нефритами при СЗСТ и СВ.
Задачи исследования:
1. Изучить динамику заболеваемости СЗСТ, СВ в Воронежском регионе и частоту поражения почек при отдельных нозологических формах за 9-летний период ( гг.).
2. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных признаков при этих заболеваниях с учетом вторичных нефритов.
3. Определить уровень КГ у здоровых детей, при болезнях соединительной ткани и СВ с и без вторичных нефритов.
4. Установить особенности клинико-лабораторных проявлений вторичных нефритов у детей с различной концентрацией криобелков.
5. Изучить динамику КГ с учетом терапии.
Научная новизна
Проведен анализ госпитализированной заболеваемости СЗСТ и СВ у детей за 9 –летний период, который показал ее увеличение, также как и рост вторичных нефритов, за исключением поражения почек при ГВ. Выявлено, что нефриты чаще проявляются изолированным мочевым синдромом, при СЗСТ в основном изолированной протеинурии, при СВ – сочетанием гематурии и протеинурии. Установлены нормативы криобелков в сыворотке крови у детей (от 0 до 80 мкг/мл) и их связь с возрастом. Выявлено увеличение концентрации КГ при СЗСТ и СВ у детей, с максимальными значениями при вторичных нефритах. Установлена связь КГ с активностью СЗСТ, снижение их уровня за время стационарного лечения у большинства больных на фоне иммуносупрессивной терапии.
Практическая значимость
Рост заболеваний СЗСТ и СВ у детей с увеличением вторичных нефритов требуют тщательного обследования мочевой системы у всех детей с дебюта заболевания. Начало СЗСТ у детей в возрасте старше 9 лет, наличие лихорадки, гепатоспленомегалии, артериальной гипертензии (АГ), анемии и ускоренной СОЭ (> 30 мм/ч) в дебюте СЗСТ и СВ являются факторами, способствующими поражению почек у детей. При выявлении изолированного мочевого синдрома необходимо обследование для исключения СЗСТ и СВ. Установленные нормативы КГ в сыворотке крови могут быть полезны для изучения КГМ при различной патологии у детей. Исследование КГ в динамике СЗСТ и СВ, в том числе и с поражением почек, прогностически важно для оценки эффективности иммуносупрессивной терапии.
Положения, выносимые на защиту:
1. Наблюдается увеличение заболеваемости СЗСТ и СВ у детей Воронежского региона, так же как и частоты вторичных нефритов, кроме поражения почек при ГВ.
2. Течение СЗСТ и СВ у детей с вторичными нефритами более тяжелое, чем без поражения почек и связано с КГМ.
3. У детей с СЗСТ уровень криобелков можно использовать для уточнения активности и в качестве критерия эффективности иммуносупрессивной терапии.
Внедрение результатов
Результаты работы внедрены и используются в лечебной деятельности кардиоревматологического и нефрологического отделений ГУЗ «Воронежская областная детская клиническая больница №1».
Материалы исследования применяются в учебно-педагогическом процессе на кафедре госпитальной педиатрии с подростковой медициной ИПМО ГОУ ВПО ВГМА им. Роcздрава.
Апробация работы
Основные положения диссертации обсуждены на межрегиональной студенческой научной конференции с международным участием «Студенческая медицинская наука - 2004» (г. Воронеж, 2004 г.), III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (г. Москва, 2004г.), научной конференции студентов и молодых ученых «Инновационные направления в медицине» (г. Воронеж, 2005 г.), межрегиональной конференции молодых ученых «Современное состояние и перспективы развития медицины» (г. Воронеж, 2006 г.), V Российском конгрессе по детской нефрологии (г. Воронеж, 2006 год), I Всероссийской конференции молодых ученых-медиков (г. Воронеж, 2007 г.).
Публикации результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе одна в журнале, рекомендованном ВАК Министерства образования и науки РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 41 таблицей, 8 рисунками и 2 выписками из истории болезни. Список литературы включает 244 источника, из которых 103 отечественных и 141 зарубежных.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Для изучения госпитализированной заболеваемости за 9-летний период было обследовано 522 ребенка с СЗСТ и СВ, находившихся в кардиоревматологическом отделении ГУЗ ВОДКБ №1. Из них 207 наблюдались проспективно за период с 2004 по 2007 гг.
Все больные разделены на 2 группы: с патологией почек и без вторичных нефритов. Диагноз вторичные нефропатии выставлялся на основании изменений в анализах мочи: протеинурии, гематурии или их сочетанием, иногда с лейкоцитурией, а также при сочетании изменений в анализах мочи с отеками и АГ.
Критериями исключения из группы вторичных нефритов считали: сахарный диабет, урологическую патологию (аномалии строения и расположения почек, мочекаменная болезнь, нефроптоз и др.), инфекции нижних мочевыводящих путей (цистита, уретрита) или патологию гениталий (вульвиты, вульвагиниты, баланопаститы).
Концентрация КГ была определена у 78 пациентов за период с 2005 по 2007 годы. Всего проведено 147 исследований в динамике СЗСТ и СВ. Кроме того, исследование уровня криобелков осуществлено у 36 детей контрольной группы (условно здоровые): из них,2%) мальчиков и,8%) девочек в возрасте от 3 до 17 лет, в среднем 11,7±0,7 лет без какой-либо патологии со стороны внутренних органов, не болевших вирусной инфекцией в течение месяца до исследования, не имевших хронических очагов инфекции, с нормальными анализами крови и мочи.
Клинические и лабораторные методы исследования были выполнены на базе ГУЗ ВОДКБ №1, на кафедре госпитальной педиатрии с подростковой медициной ИПМО ГОУ ВПО ВГМА им. Росздрава.
Определение КГ было осуществлено самостоятельно на кафедрах биологии с экологией (зав. кафедрой - доктор медицинских наук, профессор ) ГОУ ВПО ВГМА им. Росздрава и экспериментальной и теоретической физики, медико-биологического факультета РГМУ (зав. кафедрой – доктор биологических наук, профессор ). Криобелки исследованы спектрофотометрическим методом, предложенным Kalavidourius A. и Jonson R., усовершенствованным Константиновой этого кровь инкубировали в термостате типа ТС-80М-2 при 37°С в течение 2 ч и центрифугировали со скоростью 1500 об/мин в течение 10 минут. Затем сыворотку инкубировали в течение 7 суток при температуре 4ºС., после этого центрифугировали со скоростью 1500 об/мин 20 минут при температуре 4ºС. Осадок 3 раза отмывали в веронал - мединаловом буфере (pH 8,6), с последующим центрифугированием со скоростью 1500 об/мин в течение 20 минут при температуре 4ºС после каждого отмывания. Затем инкубировали в течение 2 часов при температуре 37 ºС до полного растворения. В полученном материале определяли концентрацию криопреципитата по оптической плотности при длине волны 280 нм спектрофотометрически на «SF-46», используя коэффициент экстинкции 1,34. Указанные исследования проводились в динамике: в начале госпитализации и при выписке.
Статистическая обработка результатов исследований проводилась с помощью стандартных пакетов программ Microsoft Office – “Excel 2003” и “Stat Soft Statistica for Windows ver. 6.0” компании SPSS Inc. Использовали параметрические (критерий Стьюдента) и непараметрические методы (критерии Манна-Уитни, Фишера, коэффициент ранговой корреляции Спирмена). Различия считались статистически достоверными при вероятности ошибки менее 5 % (p<0,05).
Результаты исследования и их обсуждение
В период с 1999 по 2007 годы на госпитализации в кардиоревматологическом отделении находилось 307 детей с впервые выявленными СЗСТ в возрасте 13,1±0,8 лет, со следующей патологией: ЮРА – 271 ребенок, СКВ – 15, системной склеродермией (ССДи дерматомиозитом/полимиозитом (ДМ/ПМ) – 6/1 ребенок. С СВ в возрасте 9,9±0,8 лет наблюдалось 215 детей, из них с ГВ - 213, с гранулематозом Вегенера (ГрВ) - 1 и с микроскопическим полиангиитом -1. Были выделены больные с поражением почек в первый год заболевания (в дебюте). Показатели госпитализированной заболеваемости рассматривались по городу Воронежу и районам области. В связи с тем, что данная категория детей, особенно при поражении почек, госпитализируется практически только в ВОДКБ №1, мы считали возможным определить данную заболеваемость как показатель в Воронежской области.
Заболеваемость в регионе в среднем составила 6,2 на 100 тысяч детей, ежегодно увеличиваясь с 3,4 в 1999 году до 7,8 в 2005 году (рис. 1).
Рис. 1 Заболеваемость СЗСТ за гг.
Происходил медленный рост заболеваемости СЗСТ у детей согласно линии тренда (рис.1). Подобные данные получены и по всей РФ, так с 1999 года распространенность СЗСТ у детей выросла на 30% ( с соавт., 2004). Число впервые выявленных СЗСТ у детей в среднем за период наблюдения в городе Воронеже и районах области было одинаково (6,3 на 100 тысяч детей).
Рис. 2 Частота поражения почек при СЗСТ за гг.
Установлено, что частота поражения почек при СЗСТ в области колебалась от 5,9% в 1999 году до 14,7% в 2002 году со средними цифрами за период наблюдения 10,2%, увеличиваясь, согласно линии тренда (рис. 2).
Всего по области средний уровень заболеваемости СВ составил 5,7 на 100 тысяч детского населения. Превышение этих цифр отмечалось в 2002, 2004 и 2007 годах. Число впервые выявленных СВ у детей, как и вторичных нефритов при этих заболеваниях, было ниже в городе Воронеже, чем в районах области (4,3 и 6,8 на 100 тысяч, соответственно).
Происходил рост заболеваемости СВ у детей Воронежской области с 1999 по 2007 годы (линия тренда), причем максимальные значения отмечались в 2007 году (рис.3). При СВ средний уровень заболеваемости зарегистрирован на цифре 5,7 на 100 тысяч детского населения, так же ежегодно увеличиваясь с 5,3 в 1999 году до 7,7 в 2007 году, что согласуется и с данными других авторов ( с соавт., 1999; с соавт., 2002; с соавт., 2004).
Рис. 3 Заболеваемость СВ за гг.
Следует отметить, что поражение почек при СВ по районам области превышало таковое в г. Воронеже за все годы, кроме 2004 и 2007 года, где отмечалось вовлечение почек в патологический процесс в 1,5 раза выше в г. Воронеже. Установлено, что частота поражения почек при СВ колебалась от 26,4% в 1999 году до 10,4% в 2007 году со средними цифрами за период наблюдения 17,4%. Таким образом, частота выявления вторичных нефритов при СВ уменьшилась в Воронежской области за последние годы (рис.4).
Рис. 4 Частота поражения почек при СВ за гг.
Мы считаем, что данный факт может быть связан с изменениями терапии в дебюте ГВ с 2000 года, согласно результатам диссертационной работы на тему «Прогностические критерии и эффективность терапии геморрагического васкулита у детей». C этого времени практически все дети с ГВ получали короткий курс (7-10 дней) преднизолонотерапии парентерально и при проведении ПФ им проводилось замещение крови не свежезамороженной плазмой, а плазмозамещающими растворами.
Максимально часто вторичный нефрит выявлен при СКВ: у 14 из 15 детей; то есть в 93,3%, при ССД: у 6 из 14 – 42,9%, при ДМ: у 2 из 7 - 28,6%. Реже всего выявлялись изменения в моче при ЮРА: у 15 детей из 85 проспективно наблюдаемых детей, то есть в 17,6%.
Нами были проведены ретроспективные и проспективные наблюдения в течение 9 лет за 121 ребенком с СЗСТ, из них 37 с поражением почек. Дети с вторичными нефритами при СЗСТ имели следующие особенности, по сравнению с пациентами без вовлечения почек в патологический процесс: они были достоверно старше (в среднем 14,6 и 11,1 лет соответственно, p<0,05) и имели больший стаж болезни (в среднем 5,1 и 3,1 год, p<0,05).
Анализ клинических проявлений в дебюте заболевания показал, что у детей с вторичными нефритами при СЗСТ достоверно чаще наблюдались кожный васкулит (эритема, капилляриты кистей и стоп, синдром Рейно, геморрагический синдром), фебрильная температура, увеличение лимфатических узлов, гепатоспленомегалия, поражение ЦНС и АГ, по сравнению с группой детей без поражения почек (табл. 1).
Таблица 1
Клинические признаки в дебюте СЗСТ у детей
Клинические проявления | Группы больных | р | |
Группа без поражения почек (n=84) абс. (%) | Группа с поражением почек (n=37) абс. (%) | ||
Лихорадка ≥ 380C | 10 (11,9%) | 21 (56,8%) | <0,01 |
Поражение кожи | 18 (21,4%) | 26 (70,2%) | <0,01 |
Синдром Рейно | 4 (4,8%) | 8 (21,6%) | <0,05 |
Лимфаденопатия | 7 (8,3%) | 13 (35,1%) | <0,05 |
Спленомегалия | - | 5 (13,5%) | <0,05 |
Гепатомегалия | 14 (16,7%) | 20 (54,1%) | <0,05 |
Поражение ЦНС | 1 (1,2%) | 6 (16,2%) | <0,05 |
Артериальная гипертензия | - | 5 (13,5%) | <0,05 |
По литературным данным при многих СЗСТ (, 1989; , 2001; , 2003; Adu D., 1993; Harper L., 1997; Koseki Y., 2001) мочевой синдром был связан с более тяжелым течением заболевания.
Лабораторные исследования показали, что достоверно чаще у детей с вторичными нефритами при СЗСТ по сравнению с детьми, не имевшими поражения почек, выявлялись анемия (Нв в среднем у детей с поражением почек составил 101,6±4,2 г/л, без нефрита 120,0±1,7 г/л, р<0,05; уровень эритроцитов 3,3±0,1 и 3,9±0,0 х1012/л, соответственно, р<0,01), ускоренная СОЭ (31,9±3,4 и 16,6±1,6 мм/ч, соответственно, р<0,05), повышенный уровень серомукоидов (0,32±0,02 и 0,28±0,02 Ед, соответственно, р<0,05), β-липопротеидов (571,6±46,7 и 418,0±10,4 мг%, соответственно, р<0,05). Повышенные уровни АсАТ, IgA и снижение комплемента сыворотки крови отмечались только при вторичных нефритах.
При вторичных нефритах у 33 – 89,2% в дебюте выявлялся только изолированный мочевой синдром (ИзМС). У 2-х детей - 5,3% зарегистрирован нефритический синдром (НФС) и у 2-х - 5,3% в дебюте выявлен нефротический синдром (НС) с гематурией и АГ. За период наблюдения не было трансформации клинического варианта нефропатии ни у одного из 37 больных.
Характерно, что НС и НФС был выявлен только у детей с диагнозом СКВ, в то время как ИзМС распределялся следующим образом: 15 детей - 45,5% с ЮРА,,3% с СКВ, 6-х - 18,2% с ССД, 2–х - 6,0% с ДМ. Аналогичные данные представлены и другими авторами ( 1983; Захарова, Е. В. 2003; , 2003; Cameron J. S., 1979; Pasquali J. L., 1987).
Нами были проведены ретроспективные и проспективные наблюдения в течение 9 лет за 86 детьми СВ, из них 41 ребенок был с поражением почек. Длительность заболевания больных СВ с поражением почек была достоверно выше, чем без нефритов (в среднем 2,1±0,6 и 0,3±0,2 года, р<0,01).
Анализ клинических проявлений в дебюте заболевания показал, что при вторичных нефритах, связанных с СВ, достоверно чаще наблюдались фебрильная лихорадка, абдоминальный синдром, гепатомегалия и АГ, по сравнению с группой детей без поражения почек (табл. 2).
Таблица 2
Клинические признаки в дебюте СВ у детей
Клинические проявления | Группы больных | р | |
Группа без поражения почек (n=45) абс. (%) | Группа с поражением почек (n=41) абс. (%) | ||
Лихорадка ≥ 380C | 4 (8,9%) | 9 (21,9%) | <0,05 |
Абдоминальный синдром | 19 (42,2%) | 26 (63,4%) | <0,05 |
Гепатомегалия | 6 (13,3%) | 10 (24,4%) | <0,05 |
Артериальная гипертензия | - | 9 (21,9%) | <0,05 |
У детей с нефритами в дебюте заболевания, согласно лабораторным исследованиям, установлено, что достоверно чаще выявлялись анемия (Нв в среднем у детей с поражением почек составил 110,2±3,3 г/л, без нефрита 122,5±2,2 г/л, р<0,05; уровень эритроцитов 3,7±0,1 и 3,9±0,1 х1012/л, соответственно, р<0,01), ускоренная СОЭ (26,9±2,4 и 19,7±2,1 мм/ч, соответственно, р<0,05), повышение сегментоядерных нейтрофилов (63,3±2,1 и 57,0±1,8%, соответственно, р<0,05) и снижение лимфоцитов (27,8±2,1 и 34,5±1,7%, соответственно, р<0,05), повышение уровня холестерина (4,8±0,3 и 4,1±0,1 ммоль/л, соответственно, р<0,05), фагоцитарной активности нейтрофилов (5,2±0,3 и 4,5±0,1, соответственно, р<0,05). Гипопротеинемия выявлена только при вторичных нефритах.
При вторичных нефритах у 34 – 82,9% в дебюте выявлялся только мочевой синдром, у 3-х - 7,3% зарегистрирован НФС; у 4-х 9,8% выявлен НС с АГ и/или гематурией.
Криоглобулины у здоровых и больных детей
При обследовании контрольной группы детей КГ выявлены в количестве от 0 до 80 мкг/мл (в среднем 44,3±4,4 мкг/мл, медиана 49,5 мкг/мл, интерквартильный размах 20,5 и 67 мкг/мл). Поэтому за условную верхнюю границу нормы мы приняли значение криобелков равное 80 мкг/мл. Значения >80 мкг/мл мы оценивали как КГМ. У взрослых доноров получены аналогичные результаты (, 1999; Cream J. J., 1972).
При изучении КГ у здоровых детей были выделены следующие возрастные группы: от 3 до 7 лет - 6 детей, от 8 до 10 лет – 7 детей, от 11 до 14 лет – 9 детей и старше 14 лет – 14 детей. У детей в возрасте до 7 лет средние значения криобелков составили 68,0±3,0 мкг/мл, от 8 до 10 лет и от 11 до 14 лет несколько меньше - 48,1±8,5 мкг/мл и 49,8±7,6 мкг/мл, старше 14 выявлены минимальные значения – 28,7±7,2 мкг/мл. Установлено, что в младшей возрастной группе здоровых детей (от 3 до 7 лет) уровень КГ был достоверно выше, чем у подростков старше 14 лет (рис.5).
Выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь между возрастом и уровнем КГ (r = - 0,56, р<0,01) у здоровых детей.
|
|
|
Рис. 5 Распределение значений криобелков у здоровых детей
в различных возрастных группах
Было установлено, что концентрация криобелков в сыворотке крови детей СЗСТ и СВ выше более чем в два раза, по сравнению с контрольной группой (в среднем 104,9±8,5 мкг/мл и 44,3±4,4 мкг/мл, соответственно (р<0,01)).
|
|
Рис. 6 Распределение значений криобелков у здоровых детей и
с СЗСТ и СВ в различных возрастных группах
У больных детей средний уровень КГ в группе младше 8 лет составил 72,1±15,1 мкг/мл, от 8 до 10 лет - 107,8±22,9 мкг/мл, от 11 до 14 лет - 100,2±16,6 мкг/мл, старше 14 лет – 121,1±13,9 мкг/мл. Уровень КГ у детей с СЗСТ и СВ с возрастом увеличивался (рис. 6) с максимальными различиями в старшей возрастной группе.
Криоглобулинемия, то есть концентрация криобелков >80мкг/мл в сыворотке крови, выявлена у,4%) детей с СВ и у,2%) с СЗСТ. Максимальные средние цифры КГ выявлены у детей с СВ (121,5±16,4 мкг/мл), при СЗСТ они были несколько меньше, в среднем составив 99,3±10,0 мкг/мл, с достоверными различиями по сравнению со здоровыми детьми (р<0,01).
Среди заболеваний соединительной ткани максимальные средние значения криобелков определены при ДМ/ПМ (189,8±56,0 мкг/мл) и СКВ (127,6±29,3 мкг/мл), минимальные при ЮРА (83,9±10,9 мкг/мл), которые практически не превышали показателей здоровых детей. У всех детей с СВ средний уровень КГ превышал 100 мкг/мл с максимальными значениями у больной ГрВ (в среднем 186,0±37,0 мкг/мл).
Была проанализирована концентрация КГ с учетом активности СЗСТ. Установлено, что максимальные значения криобелков выявлены при 3 степени (в среднем 163,5±50,1 мкг/мл) и получены достоверные различия с 1 степенью активности (72,5±10,1 мкг/мл, р<0,05). При 2 степени (109,2±12,8 мкг/мл) также определены достоверные различия с 1 степенью активности (р<0,05). При ДМ/ПМ выявлена достоверная разница по уровню криобелков между 1 и 2 степенями активности (26,3±7,7 мкг/мл и 238,8±41,4 мкг/мл, соответственно, р<0,05). Нами была установлена достоверная положительная корреляционная связь между степенью активности СЗСТ и уровнем КГ (r =0,21, p<0,05).
При ЮРА мы также анализировали КГ с учетом индекса активности DAS28 у 40 детей, в среднем он составил 4,7±0,33 балла. Высокая и умеренная степень активности заболевания (5,1>DAS28<3,2) была выявлена у 27 человек (67,5%) со средним уровнем КГ 102,0±26,7 мкг/мл, низкая активность болезни (2,6>DAS28≤3,2) установлена у 12 детей (30%) со средними значениями криобелков на 30 мкг/мл меньше (73,6±22,2 мкг/мл).
Концентрация КГ у детей с поражением почек при СЗСТ (n=4,4±17,3 мкг/мл) и СВ (n=2,2±19,1 мкг/мл) была выше, чем в группах без нефритов (при СЗСТ n=70 - 95,7±12,2 мкг/мл (р<0,05), при СВ n=9 - 46,5±11,7 (р<0,05)).
В группе детей с поражением почек при СЗСТ и СВ были проанализированы клинико-лабораторные признаки в зависимости от концентрации КГ. При КГМ была достоверно выше гематурия (252,8±89,5х106/л и без КГМ 39,4±9,2х106/л) р<0,05, IgM (1,5±0,1 г/л, без КГМ - 1,2±0,0 г/л) р<0,05, ниже IgА (1,6±0,1г/л, без КГМ - 1,8±0,1 г/л) р<0,05.
Динамика КГ изучена у 23 детей с СЗСТ и 7 с СВ. В группе больных детей концентрация КГ в начале госпитализации была достоверно выше, чем при выписке из стационара, так же как в группе с СЗСТ. При СВ отмечалось также снижение КГ за период госпитализации, но без достоверных различий (табл.3).
Таблица 3
Динамика концентрации криобелков при СЗСТ и СВ
Заболевания | I группа (в начале госпитализации) | II группа (в конце госпитализации) |
СЗСТ и СВ | n=38 123,6±19,9 | n=33 62,3±10,7* |
СЗСТ | n=29 128,0±25,1 | n=25 53,5±11,4** |
СВ | n=9 109,5±23,5 | n=8 93,4±25,6 |
Примечание: n - количество исследований
* - достоверные различия c I группой (р<0,05)
** - достоверные различия c I группой (р<0,05)
В группе детей СЗСТ и СВ концентрация криобелков в динамике снижалась, как с поражением почек (121,1±21,0 мкг/мл в начале и 86,1±19,7 мкг/мл в конце госпитализации), так и без вторичных нефритов (125,9±33,2 и 41,1±7,7 мкг/мл, соответственно), достоверно в группе без поражения почек (р<0,05). Установлено, что при выписке уровень КГ был значимо выше в группе больных с поражением почек (86,1±19,7 мкг/мл), чем без вторичных нефритов (41,1±7,7 мкг/мл) (р<0,05).
В зависимости от получаемой терапии все обследуемые дети были разделены на группы: I - ГК в дозе 2 мг/кг внутрь в сочетании с пульс-терапией (в/в метилпреднизолон 10-15 мг/кг) и цитотоксическими препаратами (циклофосфан мг/м2 в/в капельно или метотрексат 10 мг/м2/нед в/в) с ПФ, с или без в/в введения иммуноглобулина в дозе 1г/кг; II – только ГК внутрь в дозе 0,5-2 мг/мг с или без цитостатического препарата (метотрексат 7,5-10 мг/м2/нед в/в или внутрь, или циклоспорин 3-5 мг/кг/сут внутрь, или азатиоприн 2 мг/кг/сут внутрь); III - только цитостатик (метотрексат 7,5-10 мг/м2/нед в/в или внутрь, или циклоспорин 3-5 мг/кг/сут внутрь, или азатиоприн 2 мг/кг/сут внутрь, или D-пеницилламин 250 мг/сут внутрь); IV – терапия без иммуносупрессоров (дезинтоксикационная, дезагрегационная, антибактериальная, антигистаминная, ангиопротекторная).
Таблица 4
Динамика концентрации КГ с учетом терапии при СЗСТ и СВ
Концентрация КГ (мкг/мл) | В начале терапии | В конце терапии | P |
I группа (ГК + цитостатик + ПФ ± иммуноглобулин) | n=4 235,1±106,5 | n=4* 94,7±32,1 | - |
II группа (ГК ± цитостатик) | n=12 90,9±18,3 | n=12 36,7±5,6 | <0,05 |
III группа (цитостатик) | n=20 101,2±27,9 | n=20 50,9±12,5 | - |
IV группа (без иммуносупрессоров) | n=5 122,1±55,3 | n=5 133,9±65,8 | - |
*- достоверные различия c II группой (в конце терапии) (р<0,05)
Как представлено в табл.4, концентрация КГ снизилась в 2 и более раз при проведении иммуносупрессивной терапии, достоверно во II группе больных. Интересен факт, что при лечении ГК препаратами в сочетании с цитостатиками уровень криобелков снизился в 2,5 и 2,4 раза, однако при лечении только цитостатическим препаратом - в 2 раза. Напротив, концентрация КГ даже возраста у детей без лечения иммуносупрессорами (табл. 4).
ВЫВОДЫ
1. Заболеваемость системными васкулитами и системными заболеваниями соединительной ткани у детей Воронежского региона увеличилась в период 1999 – 2007 года, так же как и частота вторичных нефритов, кроме нефрита при геморрагическом васкулите, частота которого снизилась с 26,4% до 10,4%. При системных заболеваниях соединительной ткани максимально часто поражение почек выявлено у детей с системной красной волчанкой – 93,3%, реже при системной склеродермии – 42,9% и дерматомиозите – 28,6%, минимально при ювенильном ревматоидном артрите – 17,6%. При геморрагическом васкулите нефрит зафиксирован у 18,3% детей.
2. У детей с вторичными нефритами дебют системных заболеваний соединительной ткани приходился на более старший возраст, у них, так же как и при вторичных нефритах, ассоциированных с системными васкулитами, чаще наблюдались лихорадка, гепатомегалия, артериальная гипертензия, анемия и ускоренная СОЭ, по сравнению с больными без поражения почек.
3. Изменения мочевой системы при вторичных нефритах характеризовались у большинства детей изолированным мочевым синдромом, чаще изолированной протеинурией при системных заболеваниях соединительной ткани и сочетанием гематурии с протеинурией при системных васкулитах. Редко и только при системной красной волчанке и геморрагическом васкулите выявлены нефритический и нефротический синдромы.
4. Установлены нормативы криоглобулинов в сыворотке крови у детей (от 0 до 80 мкг/мл) и их связь с возрастом. При системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах уровень криобелков достоверно выше (99,3±10,0 и 121,5±16,4 мкг/мл), по сравнению с показателями здоровых детей (44,3±4,4 мкг/мл), установлена связь с активностью системных заболеваний соединительной ткани. Уровень криоглобулинов выше при вторичных нефритах, чем у детей без поражения почек.
5. У детей с системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами при криоглобулинемии выше уровень гематурии и IgM, ниже IgA по сравнению с больными без криоглобулинемии.
6. Выявлено снижение уровня криоглобулинов на фоне иммуносупрессивной терапии при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах у детей.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение концентрации криобелков в сыворотке крови у детей с СЗСТ и СВ рекомендовано использовать для уточнения активности, тяжести заболевания и для оценки эффективности иммуносупрессивной терапии.
2. Полученные данные о концентрации КГ у здоровых детей можно использовать в качестве нормативов для исследований при различных заболеваниях.
3. Для развития вторичных нефритов у детей с СЗСТ и СВ факторами риска являются: возраст старше 9 лет (при СЗСТ), криоглобулинемия, наличие лихорадки, гепатоспленомегалии, АГ, анемии и ускоренной СОЭ (>30 мм/ч).
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ
ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Гребенникова , половые и клинико-функциональные особенности течения артритов у детей / // Материалы межрегиональной студенческой научной конференции с международным участием. – Воронеж, 2004. – С.123-125
2. Опыт применения магнитно – резонансной терапии в диагностике артритов у детей / , , // Научно-практическая ревматология. – 2005.– №3. –– С. 62
3. Люпус-нефрит и индекс повреждения у детей с системной красной волчанкой / , , // Сборник тезисов 5 Российского конгресса по детской нефрологии. – Воронеж, 2006. – С.118-119.
4. Поражение почек при гранулематозе Вегенера / , , // Сборник тезисов 5 Российского конгресса по детской нефрологии. – Воронеж, 2006. – С. 52-54
5. Гридина индекса повреждения у детей с системной красной волчанкой / , , // Материалы 2 Всероссийской Бурденковской студенческой научной конференции, посвященной 60-летию Студенческого научного общества. – Воронеж, 2006. – С.298-300
6. Криоглобулинемия и поражение почек при ревматических заболеваниях у детей / , , // Актуальные проблемы педиатрии: сборник материалов 11 конгресса педиатров России. – М., 2007. – С. 180-181
7. Поражение почек при склеродермии у детей / , , // Сборник тезисов 6 Российского конгресса по детской нефрологии. – М., 2007. – С. 90-91
8. Криоглобулинемия и ревматические заболевания у детей / , , // Научно-практическая ревматология. – 2007. – №2. – С.123
9. Гребенникова гранулематоза Вегенера у девочки 15 лет / , , // Современное состояние и перспективы развития медицины: сборник научных статей.– Воронеж, 2006. – Т.2. – С.52-55
10. Гребенникова у детей с системными заболеваниями соединительной ткани / , // Материалы I Всероссийской конференции молодых ученых, организованной Воронежской государственной медицинской академией им. и Курским государственным медицинским университетом. – Воронеж, 2007. – Т.1. – С. 196-198
11. Гребенникова концентрации криоглобулинов у детей с вторичными нефропатиями при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах / , , // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы 7 Российского Конгресса – М., 2008. – С. 221
12. Гребенникова при ревматоидном артрите у детей связь с возрастом и изменениями в анализах мочи / , , // Саратовский научно-медицинский журнал. – Саратов, 2008. – №4. – С. 71-75
Список принятых сокращений
АГ - артериальная гипертензия ГВ - геморрагический васкулит ГК - глюкокортикоиды ГН - гломерулонефрит ГрВ - гранулематоз Вегенера ДМ/ПМ - дерматомиозит/полимиозит ИзМС - изолированный мочевой синдром КГ - криоглобулины КГМ - криоглобулинемия НГВ - нефрит при геморрагическом васкулите НС - нефротический синдром НФС - нефритический синдром | РЗ - ревматические заболевания СВ - системные васкулиты СЗСТ - системные заболевания соединительной ткани СКВ - системная красная волчанка ССД - системная склеродермия ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит |
Подписано к печати 19.01.2009.
Формат 60
84/16. Бумага офсетная.
Усл.-печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 000
Воронежская государственная медицинская академия им.
Отпечатано в типографии
Воронежский ЦНТИ – филиал ФГУ «Объединение
«Росинформресурс» Минпромэнерго России
г. Воронеж, пр-т Революции, 30
