СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА МЕТОДОВ ПОДБОРА
АНТИАНГИНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
, ,
Главный клинический госпиталь МВД России
Несмотря на усиление роли хирургических методов в лечении стенокардии напряжения, значительная часть больных ведется консервативно. Это обусловлено, с одной стороны, противопоказаниями к хирургическому лечению из-за выраженной сопутствующей патологии или значительного поражения дистального коронарного русла. Особую проблему представляют пациенты со стенокардией, уже переносившие аорто-коронарное шунтирование. С другой стороны, значительная часть пациентов не получает хирургической помощи вследствие экономических причин или отказывается от операции. В результате, медикаментозное лечение стенокардии напряжения по-прежнему представляет одну из самых частых задач в практике, как кардиолога, так и терапевта.
Достижение максимального для данного больного антиангинального эффекта от препаратов обеспечивается в первую очередь индивидуализацией их назначения: необходимо подобрать для каждого больного препарат или комбинацию, которые наиболее действенны именно у него. Показано, что индивидуальный подбор приводит к почти двукратному возрастанию эффективности лечения и повышению переносимости нагрузки пациентом на 1-2 функциональных класса [2]. Золотым стандартом подбора антиангинальной терапии остаются подходы, основанные на прямом тестировании эффективности лекарственных средств. В качестве таких способов первыми были описаны метод фармакодинамических исследований [5] и метод парных велоэргометрий (ВЭМ)[4]. Смысл первого заключается в проведении серии тредмил-тестов с каждым препаратом до заранее определенной пороговой нагрузки. Эффективность препарата определялась по уменьшению выраженности депрессии сегмента ST во время пробы. Второй способ предусматривал проведение двух велоэргометрических проб для тестирования каждого препарата (до приема и на высоте действия). В реальной клинической практике эти методы не получили широкого распространения из-за высокой трудоемкости. Метод серийных ВЭМ, являющийся модификацией метода парных ВЭМ (для оценки эффективности препарата выполняется лишь одна проба, а исходная пороговая нагрузка рассчитывается математически) также не решил проблемы [1,2].
Ранее нами были описаны пробы с регламентированными бытовыми нагрузками как простой альтернативный способ прямого подбора антиангинальной терапии [3, 6]. Целью настоящего исследования стало сравнение основных характеристик описанных проб и метода серийных ВЭМ для определения показаний к их практическому использованию.
Материалы и методы:
В исследование включено 80 больных со стенокардией напряжения II и III функциональных классов (ФК) с положительной велоэргометрической пробой и развитием типичного ангинозного приступа при величинах депрессии сегмента ST не более 2 мм. Подробная характеристика этих лиц приведена в табл. 1. Всем больным проведен подбор антиангинальной терапии под контролем регламентированных бытовых нагрузок (всего 1380 тестов). Одновременное тестирование эффективности тех же препаратов методом серийных ВЭМ проведено у 28 пациентов. Кроме того, у 17 человек ВЭМ проведены до начала подбора и на высоте действия подобранного препарата или комбинации. Повторные тесты с бытовыми нагрузками и ВЭМ без препаратов для оценки воспроизводимости проведены у 18 пациентов. Всего проведено 232 ВЭМ.
Тестировались следующие препараты: изосорбида динитрат (нитросорбид 20мг), нифедипин (коринфар 20 мг), верапамил (верапамила гидрохлорид 160 мг), дилтиазем (кардил 120 мг), пропранолол (анаприлин 40 мг), атенолол (атенолол 100 мг), триметазидин (предуктал 60 мг).
Все велоэргометрические исследования (ВЭМ) проводились в положении сидя по непрерывному ступенчатому протоколу с начальной нагрузкой 25 W, приростом нагрузки в 25 W на ступень и продолжительностью ступени 3 минуты. Перед тестированием препаратов всем больным проводился подбор темпа ходьбы и подъема по лестнице, таким образом, чтобы приступ стенокардии возникал при прохождении не более чем 500 метров по ровной местности и при подъеме не более, чем на 4 пролета лестницы. Темп ходьбы задавался с помощью прибора “Ритм”, издающего звуковые сигналы с устанавливаемой частотой от 40 до 120 в мин.
В качестве регламентированных бытовых нагрузок использовались следующие:
· ходьба по горизонтальной местности, вне помещения по размеченному кругу в подобранном темпе с оценкой пройденного расстояния;
· подъем по лестнице в подобранном темпе с оценкой количества пройденных пролетов и ступеней;
· ходьба по горизонтальной местности вне помещения по размеченному кругу (450 м) в максимальном темпе, не вызывающем ангинозного приступа, с оценкой времени прохождения круга;
· ходьба по коридору отделения (60м) в максимальном темпе, не вызывающем ангинозного приступа, с оценкой времени прохождения дистанции.
В каждый день исследования через 2 часа после приема тестируемого препарата проводилась ВЭМ. Пробы с регламентированными нагрузками выполнялись в течение дня (через 30-60 минут после ВЭМ и через 2 часа после приема второй дозы препарата). Первые пробы с бытовыми нагрузками проводились под контролем врача.
Опросники VSAQ (вопросник специфической активности Администрации ветеранов), DASI (Индекс активности университета Дюка) заполнялись при поступлении и выписке. Коэффициент вариации применительно к парным измерениям рассчитывался по формуле:
, где (1)
КВ – коэффициент вариации, x1 – значения величины, полученные в исходной пробе, x2– значения величины, полученные в пробе с плацебо, N – количество наблюдений
Полученные результаты и обсуждение.
Повторные тесты без лекарственных препаратов (или с плацебо) позволили оценить естественное варьирование их результатов (Таблица 2). Наибольший коэффициент вариации (что соответствует наименьшей воспроизводимости теста) получен для велоэргометрической пробы. Из тестов с бытовыми нагрузками наилучшую воспроизводимость по данному показателю продемонстрировали ходьба по лестнице и ходьба по территории на расстояние. Другой показатель воспроизводимости – корреляция между результатами двух проб, - так же был лучше для вышеуказанных тестов (таблица 2). По этому показателю велоэргометрические пробы занимали промежуточное положение между тестами с ходьбой на расстояние и тестами с ходьбой на время. Эти результаты позволяют говорить о хорошей воспроизводимости тестов с подъемом по лестнице и с ходьбой в фиксированном темпе, по-видимому, более высокой, чем у ВЭМ. Большая вариабельность ВЭМ и удовлетворительная корреляция результатов двух проб без препарата, вероятнее всего отражает закономерное улучшение результатов теста при повторном тестировании. Этот эффект был известен и ранее [2]. В то же время при пробах с бытовыми нагрузками он выражен явно слабее, возможно вследствие их привычности для пациента. Так, известно, что максимальный прирост ишемического порога при серийных ВЭМ происходит между первой и второй пробами, что возможно обусловлено адаптацией пациента к относительно необычным для него движениям и выбора наиболее эргономичной тактики выполнения пробы. Этот эффект отсутствует при бытовых нагрузках, которые выполняются пациентом каждый день и, поэтому не требуют адаптации при тестировании препаратов. Среди самих тестов с бытовыми нагрузками более высокую воспроизводимость демонстрируют тесты, выполняемые в фиксированном темпе.
В результате оценки естественных вариаций результатов изучаемых тестов были рассчитаны значения их прироста, позволяющие считать этот прирост результатом действия препарата с вероятностью в 95% [6, 7]. В соответствии с этим критерием для каждого теста каждый тестируемый препарат оценивался либо как эффективный (имеется достоверное улучшение результата) или как неэффективный. С учетом того что тестировались препараты, заведомо обладающие антиангинальным действием, величину процента эффективности препарата можно считать мерой чувствительности теста к антиангинальному действию лекарств. Результаты такой оценки приведены в таблице 3.
Можно отметить, что чувствительность всех тестов с РБН оказалась сопоставимой. Так, достоверный эффект атенолола несколько реже выявлялся в пробах, выполняемых в подобранном темпе (42,2% при ходьбе по лестнице и 46,6% при ходьбе по территории), по сравнению с ходьбой на время (62,2% при ходьбе на 60 метров и при ходьбе на 450 м). Для других препаратов соотношение было обратным. Эффективность, например, дилтиазема по данным этих тестов составляла 64,2%, 64,2%, 14,2% и 28,5%, соответственно. При сравнении чувствительности в отношении выявления антиангинальной эффективности препаратов проб с РБН и ВЭМ можно отметить, что первые по крайней мере не уступают велоэргометрии, принятой за “золотой стандарт”.
Антиангинальная эффективность плацебо в пробах с РБН зарегистрирована в двух из 72 проб (2,8%) у 18 больных. В то же время в ВЭМ пробах плацебо-эффект был расценен как достоверный антиангинальный в двух случаях из,5%). Хотя указанные различия в специфичности не достигают уровня статистической значимости, можно думать, что пробы с регламентированными бытовыми нагрузками по крайней мере не менее специфичны в выявлении антиангинальной активности лекарственных средств, чем велоэргометрические.
Другим показателем чувствительности теста можно считать его способность различать выраженность эффекта разных препаратов. Так сравнение препаратов между собой по данным теста с подъемом по лестнице выявило 3 достоверных различия, для теста с ходьбой в фиксированном темпе – 1, ходьба по коридору на время – 4, ходьба по 450-м кругу на время – 3. Оценка с этой точки зрения велоэргометрии была бы некорректной ввиду значительно меньшего количества выполненных проб.
В целом все сравниваемые тесты можно квалифицировать как относительно безопасные. Дискомфортные явления зафиксированы дважды у одного пациента после прохождения 60-метровой дистанции: отмечалось сильное сердцебиение, которое было расценено как синусовая тахикардия.
При тестировании препаратов под контролем теста ходьбы по коридору (60 метров) на время возникали определенные трудности. У четверых больных с третьим функциональным классом возникали приступы стенокардии, спустя несколько секунд после прохождения дистанции. Так как для теста использовалась очень короткая дистанция, подбор темпа ходьбы был объективно затруднен. По-видимому, пациенты в действительности шли в темпе более высоком, чем им позволял порог стенокардии, следовательно, в таких случаях оценка эффективности тестируемого препарата завышалась. Кроме того, эта особенность может свидетельствовать о меньшей безопасности метода.
Трудности проведения теста при ходьбе по территории были связаны преимущественно с погодным фактором. В ряде случаев пробы отменялись по погодным условиям. Так, выпадение значительного количества свежего снега, гололед, сильный порывистый ветер требовали значительного увеличения энергозатрат при прохождении той же дистанции, и в этих случаях пробы отменялись.
Таким образом, наиболее комфортной из всех исследовавшихся проб с РБН была проба с ходьбой по лестнице в подобранном темпе. При проведении этого теста не отмечалось жалоб пациентов на затруднения с выполнением теста или ухудшения состояния после его завершения.
Заключение.
Все сравниваемые тесты пригодны для подбора антиангинальной терапии, однако между ними имеются некоторые различия, суммированные в таблице 4. Для условий стационара и для амбулаторного звена наиболее удобным тестом можно считать пробу с подъемом по лестнице в подобранном темпе. В санаториях и реабилитационных центрах, по-видимому, рационально дополнять ее при удовлетворительных погодных условиях тестом с ходьбой в фиксированном темпе. Последний тест также может быть и альтернативой в случае отсутствия подходящих (не менее 8 пролетов) лестниц.
Список литературы.
1. , . Как выбирать препараты для лечения стенокардии? // Рос. Мед. Вести. 1996. - N 1. - стр. 50-54
2. Жиляев к неинвазивной оценке эффективности антиангинальных препаратов // Материалы третьей научно-практической конференции "Неинвазивное мониторирование состояния сердечно-сосудистой системы в клинической практике". - Москва, Главный клинический госпиталь МВД РФ, 22 марта 2001 г. - М., 2001. С. 3-10.
3. , , Шленскова регламентированных бытовых нагрузок для оценки индивидуальной эффективности антиангинальных препаратов // Четвертая научно-практическая конференция «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы», Главный клинический госпиталь МВД, Москва, 20 марта 2002 г. – М. – 2002. – С. 104-110.
4. , , и др. Методические подходы к оценке эффективности антиангинальных препаратов у больных со стабильной стенокардией с помощью парных велоэргометрических нагрузок // Кардиология. 1985. № 4. С. 35-41.
5. , Николенко изучения фармакодинамики антиангинальных препаратов с помощью повторных нагрузочных тестов // Кардиология. 1981. № 1. С. 64-68.
6. , , Шленскова метод подбора индивидуальной антиангинальной терапии. // Пятая научно-практическая конференция «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы», Главный клинический госпиталь МВД, Москва, 19 марта 2003 г. – М. – 2003. – С. 464 – 470.
7. , , Шленскова метод подбора индивидуальной антиангинальной терапии // Медицинский вестник МВД – 2003 - № 6(7) – С.18-22
Таблица 1 Характеристика популяции больных, включенных в исследование
Клинические показатели | Количество больных (в скобках - доля в %) |
Средний возраст (М ± s) | 54,24 ± 9,5 |
Функциональный класс II Функциональный класс III | 70 (87,5%) 10 (12,5%) |
Перенесенный инфаркт | 42 (52,5%) |
Длительность болезни более 3 лет | 75 (93,8%) |
ИМТ, кг/м2 (М±s) | 26,4 ± 2,9 |
Курение | 39 (48,8%) |
Артериальная гипертензия | 72 (91%) |
Сахарный диабет | 6 (7,5%) |
ИМТ – индекс массы тела
Таблица 2. Показатели воспроизводимости различных проб с физической нагрузкой
Показатели | Коэффициент вариации (%) | Корреляция результатов в исходной пробы (без препарата) и пробы с плацебо | |
Параметри-ческая | Метод Спирмена | ||
Ходьба по лестнице | 11,4% | 0,931** | 0,927** |
Ходьба по территории на расстояние | 7,65% | 0,993** | 0,982** |
Ходьба 450 м на время | 15,3% | 0,969** | 0,950** |
Ходьба 60 м на время | 13,4% | 0,721** | 0,760** |
Ишемический порог в ВЭМ | 25,7% | 0,750* | 0,766 |
Звездочками обозначена статистическая значимость корреляций: * - p < 0,01; ** - p < 0,001
Таблица 3. Частота выявления антиангинального эффекта изучаемых препаратов в различных пробах
Препарат | Пробы с РБН | ВЭМ | |||||
n | Подъем по лестнице | Ходьба в подобран-ном темпе | Ходьба 60 м на время | Ходьба 450 м на время | n | Процент эффективности | |
Атенолол | 45 | 42,2% | 46,6% | 62,2% | 62,2% | 22 | 22,7% |
Пропранолол | 20 | 75,0% | 50,0% | 45,0% | 55,0% | 12 | 58,3% |
Нифедипин | 17 | 35,2% | 35,2% | 11,7% | 23,5% | 14 | 21,4% |
Дилтиазем | 14 | 64,2% | 64,2% | 14,2% | 28,5% | 12 | 41,6% |
Верапамил | 27 | 44,4% | 33,3% | 37,0% | 48,1% | 14 | 35,7% |
ИСДН 20 мг | 24 | 33,3% | 54,1% | 37,5% | 50% | 6 | 83,3% |
ИСМН 40 мг | 25 | 32,0% | 24,0% | 40,0% | 44,0% | 10 | 10,0% |
Триметазидин | 37 | 29,7% | 35,1% | 18,9% | 32,4% | 13 | 30,7% |
ББ+нифедипин | 9 | 44,4% | 55,5% | 66,6% | 66,6% | 4 | 75,0% |
ББ+нитрат | 27 | 29,6% | 48,1% | 81,4% | 81,4% | 7 | 57,1% |
Другие препараты | 7 | 42,8% | 42,8% | 28,5% | 28,5% | 4 | 0 |
Другие комбинации | 19 | 42,1% | 42,1% | 63,1% | 68,4% | 8 | 50 |
Плацебо | 18 | 0 | 5% | 5% | 0 | 16 | 12,5% |
Примечания: РБН – регламентированные бытовые нагрузки, ВЭМ - велоэргометрическая проба, n - количество наблюдений; ИСДН - изосорбида динитрат, ИСМН – изосорбида мононитрат, ББ – бета-адреноблокатор
Таблица 4. Сравнительная характеристика тестов
Тест | Воспроизво-димость | Чувствитель-ность к эффекту ААП | Чувствитель-ность к различиям в эффективности ААП | Комфорт-ность для больного |
Подъем по лестнице | ++ | + | ++ | ++ |
Ходьба на расстояние | ++ | + | + | + |
Ходьба 60 м на время | + | + | ++ | + |
Ходьба 450 м на время | + | + | ++ | + |
Велоэргометрия | + | + | Не оценивалась | ++ |
