ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Клиническая значимость фибрилляции предсердий (ФП) и трепетания предсердий (ТП) обусловлена их высокой распространённостью (Furberg C. D., 1994, , 2003), способностью вызывать тромбоэмболические осложнения (Wolf P. A., 1993), прогрессирование застойной сердечной недостаточности (Zipes D. P., 1997) и увеличивать смертность среди больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Kannel W. B.,1983, Kastor J. A., 1994, Krahn A. D., 1995). Рецидивы их часто бывают симптомными и служат основной причиной госпитализации у больных с сердечными аритмиями (Bialy D., 1992). У больного могут наблюдаться оба вида аритмии. Международные рекомендации предлагают оценивать эффективность их терапии раздельно (ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: Executive Summary, 2001, 2006).
Несмотря на развитие интервенционных методик (Allessie M. A., 2000, Verdino RJ., 2006, HRS/EHRA/ECAS Expert consensus statement on cateter surgical ablation of atrial fibrillation, 2007), фармакотерапия остаётся основным методом лечения ФП и ТП. Медикаментозная профилактика их пароксизмов должна быть эффективной, безопасной, увеличивать продолжительность жизни и улучшать её качество. Отсутствие препарата, отвечающего этим требованиям, заставляет искать новые подходы к лечению, один из которых – комбинирование антиаритмиков. Однако среди небольшого числа исследований комбинированной фармакотерапии мало длительных и плацебо контролируемых, результаты их противоречивы. Недостаточно изучена комбинированная терапия ТП и влияние антиаритмиков отдельно на ФП и ТП у больных, страдающих обоими видами аритмии. Нет общепринятых критериев оценки эффективности лечения.
Цель исследования: оценить эффективность и безопасность длительного применения антиаритмических препаратов различных классов и их комбинаций для профилактики частых пароксизмов раздельно ФП и ТП в сравнении с плацебо.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
1. Оценить эффективность и безопасность комбинированной профилактической антиаритмической терапии (ПААТ) хинидином(Хн) и пропранололом(Пр) или верапамилом(Вр), этацизином(Эт) и пропранололом или верапамилом, пропафеноном(Пф) и пропранололом или верапамилом, амиодароном(Ам) и пропранололом, верапамилом, этацизином или пропафеноном в половинных и при необходимости в полных среднетерапевтических дозах у больных с частыми пароксизмами совместно ФП и ТП в сравнении с плацебо и монотерапией данными препаратами при стационарном и длительном амбулаторном лечении.
2. Изучить результаты применения тех же комбинаций препаратов при частых пароксизмах ФП в сравнении с плацебо и монотерапией данными препаратами.
3. Оценить эффект профилактической антиаритмической терапии комбинациями тех же препаратов у больных с частыми пароксизмами ТП в сравнении с плацебо и монотерапией этими препаратами.
4. Изучить возможности чреспищеводного электрофизиологического исследования (ЧПЭФИ) в оценке эффективности профилактической антиаритмической терапии у больных с частыми пароксизмами ФП и ТП.
5. Уточнить способ оценки эффективности профилактической антиаритмической терапии по данным анализа частоты и продолжительности спонтанных рецидивов аритмии.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Применение комбинаций антиаритмиков в половинных дозах снижает количество и тяжесть побочных реакций в сравнении с монотерапией этими препаратами в полных дозах и в ряде случаев увеличивает эффективность терапии.
2. Улучшение течения пароксизмальной ФП достигается приёмом комбинации полных доз этацизина и верапамила, комбинаций половинных доз хинидина и пропранолола или верапамила, этацизина и верапамила, пропафенона и пропранолола, амиодарона и половинных доз пропранолола, верапамила, этацизина или пропафенона.
3. Для профилактики пароксизмов ТП у больных с обоими видами аритмии эффективны амиодарон, полные дозы хинидина, этацизина, пропранолола, верапамила, половинные дозы пропарнолола и верапамила, комбинации половинных доз хинидина или этацизина и пропранолола, амиодарона и половинных доз пропарнолола, верапамила или пропафенона.
4. Наиболее длительным профилактическим антиаритмическим эффектом обладают амиодарон и половинная доза верапамила.
5. У больных с частыми пароксизмами ФП и ТП без тяжёлого органического поражения сердца оценка эффективности профилактической антиаритмической терапии возможна без проведения ЧПЭФИ.
6. Изменение средней продолжительности аритмии в единицу времени является объективным показателем эффективности терапии.
Научная новизна. Впервые оценена эффективность и безопасность профилактической антиаритмической комбинированной и монотерапии раздельно для частых пароксизмов ФП и ТП, в том числе у больных с обоими видами аритмии.
Проведено сравнение результатов комбинированной терапии как с монотерапией, так и с плацебо.
Для комбинированной профилактической терапии частых пароксизмов ФП и ТП впервые изучены результаты длительного амбулаторного лечения больных и значение ЧПЭФИ в оценке её эффективности в сравнении с плацебо.
Изобретение. Разработан и запатентован новый способ оценки эффективности профилактической антиаритмической терапии частых рецидивов ФП и ТП по средней продолжительности аритмии в единицу времени – патент № 2 заявка на изобретение № с приоритетом от 01.01.2001 г.
Практическая значимость. Установлена эффективность различных вариантов комбинированной профилактической антиаритмической терапии пароксизмов ФП и ТП, что расширило возможности предупреждения этих аритмий в клинической практике. Предложенный новый метод контроля эффективности профилактической антиаритмической терапии позволил более точно оценить результаты лечения.
Внедрение результатов работы в практику. Основные результаты диссертации по комбинированной профилактической антиаритмической терапии частых пароксизмов ФП и ТП внедрены в областной клинической больнице, Центральной клинической медсанчасти, областном кардиологическом диспансере г. Ульяновска.
Апробация диссертации состоялась 31 января 2008г. на межкафедральной конференции кафедры кардиологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. Росздрава, отдела клинической электрофизиологии и рентген-хирургических методов лечения нарушений ритма сердца НИИ кардиологии им. ФГУ РКНПК «Росмедтехнологии».
Диссертация рекомендована к защите.
Публикации и сообщения по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 11 работ: 2 статьи в центральных рецензируемых журналах, 9 тезисов в материалах международных (2), всероссийских (5) и региональных (2) конгрессов, съездов и конференций. Материалы диссертации доложены на межрегиональной научно-практической конференции «Материалы теоретической и практической медицины» (Ульяновск, 2000г.), межрегиональной научно-практической конференции «Модернизация здравоохранения и современные вопросы практической медицины» (Ульяновск, 2007г.) II Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2007г.).
Объём и структура диссертации. Диссертация представлена на 181 странице машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, выводов, практических рекомендаций, данных о внедрении результатов исследования в практику и списка литературы, содержащего 246 источников: 31 отечественный и 215 зарубежных. Диссертация содержит 26 таблиц, 7 рисунков, 2 клинических примера.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клиническая характеристика больных. Рассмотрен 661 случай антиаритмической терапии: 282 случая лечения совместно ФП и ТП, 280 – только ФП и 99 – только ТП у 63 больных – 51 мужчина и 12 женщин в возрасте 53,83±9,73 лет с частыми рецидивами аритмии – в среднем 1,82±3,94 (максимально до 24) раз в сутки. У 38 человек до лечения регистрировались пароксизмы только ФП, у 4 человек – только ТП I типа, а у 21 встречались оба вида аритмии. Длительность аритмического анамнеза составляла 5,69±5,67 года, а давность частых пароксизмов аритмии – 2,22±2,98 года.
Критерий включения в исследование: частые (не реже 1 раза в месяц) симптомные пароксизмы ФП, ТП или обоих видов аритмии.
Критерии исключения из исследования: тяжёлая (III-IV функциональный класс (ф. кл.)) или нестабильная стенокардия,
Рисунок 1. Распределение обследованных больных по нозологическим формам. ГБ – гипертоническая болезнь, ИБС – ишемическая болезнь сердца, ХБ – хронический бронхит, ИА – идиопатическая аритмия.
острый или перенесенный инфаркт миокарда и инсульт, тяжёлая стойкая артериальная гипертензия, пороки сердца, лёгочная гипертензия (пиковое систолическое давление (ПСД) в лёгочной артерии (ЛА) более 30 мм рт. ст.), застойная сердечная недостаточность III и IV ф. кл. по NYHA, фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) менее 40%, толщина миокарда ЛЖ при эхокардиографии (ЭхоКГ) 14мм и более, дилатация сердечных полостей, размер левого предсердия (ЛП) более 45см, синдром слабости синусового узла, синдромы предвозбуждения желудочков, нарушение атриовентрикулярной или внутрижелудочковой проводимости, нарушения функции щитовидной железы, аритмии, обусловленные устранимыми причинами, бессимптомные аритмии.
Методы исследования. У всех больных оценивались характеристики спонтанной аритмии, регистрировалась электрокардиограмма (ЭКГ) во время каждого аритмического эпизода и на синусовом ритме, проводилось холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ, ЭхоКГ с Допплеровским исследованием и большинству больных – ЧПЭФИ с провокацией аритмии, велоэргометрический тест для уточнения диагноза ИБС. Всем больным проводилось ультразвуковое исследование щитовидной железы, определялся уровень её гормонов и тиреотропного гормона в плазме крови иммунологическим методом.
Протокол проведения профилактической антиаритмической терапии и контроля за её эффективностью.
Подбор ПААТ проводился в стационаре. Использовались Хн в пролонгированной форме, Эт, Пф, Пр, Ам, Вр и их комбинации.
Всем больным назначалось плацебо, а затем ПААТ. Продолжительность любого этапа лечения была не менее 3 дней и обязательно превышала максимальный межприступный период у данного больного. В конце каждого этапа спонтанные рецидивы аритмии оценивались клинически, регистрировалась ЭКГ, проводилось ХМ ЭКГ и ЧПЭФИ. Перед назначением следующего варианта терапии делался перерыв, превышающий 5 периодов полувыведения препарата, а для комбинации – 5 периодов полувыведения наиболее длительно действующего антиаритмика.
Применялись три алгоритма ПААТ: для монотерапии, для комбинированной терапии, для Ам и его комбинаций с другими препаратами. На любом этапе алгоритм мог быть прерван при хорошем эффекте лечения без серьёзных побочных действий, а данный вариант терапии рекомендовался для длительного приёма. Монотерапия начиналась с полной дозы препарата. При побочных реакциях доза снижалась до половинной. В отсутствии эффекта или наличии побочных действий назначался другой антиаритмик или комбинированная терапия.
Комбинированная терапия начиналась с сочетания половинных доз антиаритмиков. Если эффекта не было, препараты комбинировались в полных дозах. При отсутствии эффекта или серьёзных побочных действиях терапия менялась.
Лечение Ам начиналось с насыщения препаратом в дозе 1200мг/сут в течение 5-8 дней. В случае побочных действий, Ам отменялся, в их отсутствии лечение продолжалось поддерживающей дозой 200мг/сут. Если Ам был неэффективен, дополнительно назначался другой антиаритмик в половинной дозе. При наличии у данной комбинации серьёзных побочных действий второй препарат, спустя 5 периодов полувыведения, мог быть заменён на половинную дозу другого антиаритмика без перерыва в приёме амиодарона. Если достаточного антиаритмического эффекта не было, доза второго препарата повышалась до полной при неизменной дозе Ам. При недостаточном антиаритмическом эффекте или побочных действиях комбинация отменялась.
Каждый больной по возможности получал все запланированные в исследовании варианты ПААТ или большинство из них. В результате по признаку проводимой терапии сформировались однородные группы, включающие практически одних и тех же больных.
Таблица 1.
Варианты профилактической терапии пароксизмов ФП и ТП.
Монотерапия | Комбинированная терапия | ||||
№ | Вариант терапии | n | № | Вариант терапии | n |
I | Хинидин 600мг/сут | 13 | XI | Хинидин 300мг/сут + Пропранолол 160мг/сут | 11 |
II | Хинидин 300мг/сут | 12 | XII | Хинидин 300мг/сут + Верапамил 160мг/сут | 10 |
III | Этацизин 150мг/сут | 21 | XIII | Этацизин 75мг/сут + Пропранолол 160мг/сут | 11 |
IV | Этацизин 75мг/сут | 10 | XIV | Этацизин 75мг/сут + Верапамил 160мг/сут | 10 |
V | Пропафенон 450мг/сут | 13 | XV | Этацизин 150мг/сут + Верапамил 320мг/сут | 4 |
VI | Пропранолол 160мг/сут | 15 | XVI | Пропафенон 225мг/сут + Пропранолол 160мг/сут | 12 |
VII | Пропранолол 80мг/сут | 11 | XVII | Пропафенон 225мг/сут + Верапамил 160мг/сут | 11 |
VIII | Амиодарон 200мг/сут | 29 | XVIII | Амиодарон 200мг/сут + Пропранолол 160мг/сут | 12 |
IX | Верапамил 320мг/сут | 28 | XIX | Амиодарон 200мг/сут + Верапамил 160мг/сут | 15 |
X | Верапамил 160мг/сут | 10 | XX | Амиодарон 200мг/сут + Этацизин 75мг/сут | 12 |
XXI | Амиодарон 200мг/сут + Пропафенон 225мг/сут | 15 |
Примечание. n – количество больных в группе.
Между ними не было различий по возрасту (р=0,75), давности аритмии (р=0,06), частоте (р=0,87) и продолжительности (р=1,00) пароксизмов, размерам ЛП (р=0,94), ЛЖ (р=1,00), ФВ ЛЖ (р=0,58), толщине миокарда ЛЖ (р=0,76).
Оценка результатов терапии. Проводилась раздельно по спонтанным и по спровоцированным при ЧПЭФИ эпизодам аритмии сначала совместно для ФП и ТП, а затем отдельно для каждой аритмии. Лечение ФП оценивались у 59 человек: 38 больных с ФП и 21 – с обоими видами аритмии (учитывались только пароксизмы ФП), терапия ТП – у 25 человек: 4 больных с ТП и 21 – с обоими видами аритмии (учитывались только пароксизмы ТП).
Варианты ПААТ сравнивались с плацебо и между собой по средней продолжительности аритмии в единицу времени, в частности в сутки (СПАС). Он вычислялся как отношение суммарной продолжительности всех пароксизмов аритмии (в минутах) за период наблюдения к величине периода наблюдения (в сутках) по формуле:
СПАС=
где ti – продолжительность I- того рецидива аритмии, случившихся за период наблюдения,
n – общее число рецидивов за наблюдаемый период,
Т – продолжительность периода наблюдения.
Оценивались полный эффект терапии (СПАС=0), демонстрирующийся процентом больных в группе без рецидивов аритмии, и эффективность (совокупность полного и частичного эффектов). Частичным эффектом считалось достоверное по отношению к плацебо снижение СПАС. Эффективность терапии демонстрировалась сравнением значения СПАС на фоне плацебо со значением СПАС при ПААТ. Учитывался не только сам факт снижения СПАС, но и степень этого снижения.
ЧПЭФИ проводилось на фоне плацебо и на третий день ПААТ (для Ам – при переходе к поддерживающей дозе). Результат учитывался только у больных с аритмией, провоцирующейся исходно. Эффект считался полным, если на фоне ПААТ аритмия не провоцировалась, или частичным, если аритмия провоцировалась более «жёстким» режимом стимуляции, чем исходно.
Профилактическая антиаритмическая терапия на амбулаторном этапе. Подобранная в стационаре эффективная ПААТ продолжалась амбулаторно. Спустя 1, 3, 6 и 12 месяцев анализировались клинические характеристики аритмии, регистрировались ЭКГ и ХМ ЭКГ. Значения СПАС на фоне различных вариантов лечения сравнивались между собой и с исходным СПАС до госпитализации.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета компьютерных программ STATISTICA-6 фирмы StatSoft Inc. (США).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Результаты профилактической антиаритмической терапии совместно ФП и ТП. Оценивались у 66 больных (3 пациента повторно включены в исследование спустя 3 и 5 лет после завершения наблюдения). Отсутствие рецидивов аритмии на плацебо было у 2 больных (3%, р=0,122). Значение СПАС (мин/сут) при приёме плацебо не различалось с исходным его значением в той же группе больных (р=0,070).
Рисунок 2. Полный эффект профилактической антиаритмической терапии ФП и ТП в сравнении с плацебо.
Варианты терапии частых пароксизмов совместно ФП и ТП, обеспечивающие полный антиаритмический эффект в сравнении с плацебо, представлены на рисунке 2.
Достоверная эффективность терапии (изменение СПАС в сравнении с плацебо) наблюдалась при приёме Хн(р=0,001), Эт(р=0,020), Пр(р=0,013), Ам(р=0,008), Вр(р=0,036), комбинации половинных доз Эт и Пр(р=0,006) и комбинаций Ам с половинными дозами Пр(р=0,005), Вр(р=0,005), Эт(р=0,041) или Пф(р=0,027).
Различий в полном эффекте и в эффективности не было ни между эффективными препаратами (р=0,367 и р=0,159) или комбинациями (р=0,146 и р=0,647), ни в целом между всеми эффективными вариантами терапии (р=0,226 и р=0,293). Не выявлено различий в степени снижения СПАС в сравнении с плацебо среди эффективных вариантов монотерапии (р=0,455), комбинированной терапии (р=0,332) и всех этих вариантов терапии в целом (р=0,505).
Для оценки целесообразности комбинирования Ам с антиаритмиками других классов больным из группы Ам без значимого снижения СПАС дополнительно назначались половинные дозы других антиаритмиков и сравнивались полный эффект и эффективность монотерапии Ам и этими комбинациями. Полный эффект был достоверно больше в сравнении с Ам при дополнительном назначении половинных доз Пр(р=0,039) или Пф(р=0,043). Эффективность лечения (снижение СПАС в 3,1 раза) была выше у комбинации Ам с половинной дозой Вр(р=0,036).
Побочные эффекты ПААТ были в основном не аритмогенными. Наиболее часто у антиаритмиков I класса встречались головокружение и спазм аккомодации (до 50%); у Пр – бронхоспастический синдром (47%). У 1 больного, принимавшего Хн, была желудочковая экстрасистолия, а у 1 принимавшего Ам – пробежки неустойчивой желудочковой тахикардии.
Частота серьёзных побочных эффектов Хн(53,8%), Эт(61,9%) и Пр(66,7%) достоверно превышала частоту их у Ам(17,2%, р=0,021), Пф(22,1%; р=0,031 и р=0,026), Вр(30,1%; р=0,037 и р=0,032) и у всех вариантов комбинированной терапии (р=0,0001, χ2 =14,800). Взаимного утяжеления побочных эффектов препаратов, входящих в комбинацию, не наблюдалось.
Рисунок 3. Побочные эффекты профилактической антиаритмической терапии. р – достоверность различия частоты аритмогенных эффектов комбинированной и монотерапии ФП и ТП; р1 – частота различия неаритмогенных эффектов комбинированной и монотерапии ФП и ТП.
Комбинации половинных доз Хн и Пр, Эт и Пр или Вр, Пф и Пр были по эффективности сравнимы с полными, а по безопасности с половинными дозами входящих в них препаратов и не имели значимых отличий от Ам ни по антиаритмическому эффекту, ни по тяжёлым побочным действиям. Все комбинации Ам с половинными дозами других антиаритмиков достоверно отличались от плацебо по эффективности при отсутствии возрастания побочных эффектов. Преимуществ какого-либо из этих вариантов терапии не было ни по эффективности (р=0,490), ни по безопасности (р=0,187). У больных с недостаточным профилактическим эффектом Ам результаты терапии улучшались без утяжеления побочных реакций при дополнительном назначении антиаритмиков других классов в половинных дозах.
Только при комбинированной терапии или монотерапии Ам, Пф и Вр наблюдалось преобладание числа больных с полным антиаритмическим эффектом над числом больных с побочными действиями препаратов, потребовавшими их отмены.
Результаты профилактической антиаритмической терапии только ФП. Оценивались у 53 больных: из 59 пациентов, у 8 раздельный
Рисунок 4. Полный эффект комбинированной профилактической антиаритмической терапии только ФП.
анализ лечения ФП и ТП провести не удалось из-за частых переходов одного вида аритмии в другой, а 2 были вновь включены в исследование спустя 3 и 5 лет после окончания первого этапа наблюдения.
Статистически значимый полный эффект терапии ФП в сравнении с плацебо отмечался у комбинации половинных доз Хн и Пр (62,5%, р=0,0002) или Вр(40,0%, р=0,034), Эт и Пр(66,7%, р=0,000), Пф и Пр(37,5%, р=0,014), а также комбинаций полных доз Эт и Вр(50,0%, р=0,022), Ам с половинными дозами Пр(75,0%, р=0,000), Вр(38,5%, р=0,002), Эт(27,3%, р=0,032) или Пф(33,3%, р=0,009).
Достоверная эффективность терапии ФП в сравнении с плацебо обеспечивалась приёмом комбинаций половинных доз Эт и Пр(р=0,015), Ам с половинными дозами Пр(р=0,012), Вр(р=0,009), Эт(р=0,021) или Пф(р=0,041).
Все варианты эффективной комбинированой ПААТ снижали СПАСфп более, чем в 100 раз и достоверно не различались между собой ни по значению СПАСфп на фоне лечения (р=0,387), ни по степени снижения его в сравнении с плацебо (р=0,391). Группы, получавшие эффективную монотерапию, имели значимые различия по этим показателям (р=0,048 и р=0,035 соответственно): приём Ам, Пф, Хн, Пр снижал СПАСфп в сравнении с плацебо более, чем в 100 раз, а половинные дозы Хн или Вр лишь в 1,2 и 1,7 раз.
У больных с недостаточном эффектом Ам комбинированная ПААТ ФП значимо отличалась от Ам только по полному эффекту (р=0,039) при дополнительном назначении половинной дозы Пф.
Результаты профилактической антиаритмической терапии только ТП. Было рассмотрено 99 случаев терапии у 18 больных. Из 25 больных у 8 не удалось оценить результаты терапии раздельно ФП и ТП, а 1 был включён в исследование повторно.
Полный эффект ПААТ в сравнении с плацебо наблюдался при приёме Ам(6 человек из 9, р=0,002), полных доз Хн(4 из 4, р=0,0007), Эт(3 из 5, р=0,021), Пр(4 из 5, р=0,003), Вр(7 из 9, р=0,0003), половинных доз Пр(3 из 5, р=0,043) и Вр(3 из 4, р=0,010), комбинаций половинных доз Хн и Пр(3 из 3, р=0,003), Эт и Пр(3 из 4, р=0,010), Ам с половинными дозами Пр(3 из 4, р=0,010), Вр(3 из 6, р=0,035) или Пф(2 из 2, р=0,002). Между эффективными вариантами терапии не было достоверных различий как при монотерапии (р=0,496, χ2=0,463) или комбинированной терапии (р=0,401, χ2 =0,707), так и для всех вариантов в целом (р=0,602, χ2 =0,273).
Рисунок 5. Полный эффект профилактической антиаритмической терапии только ТП.
По эффективности от плацебо отличались только полные дозы Пр(р=0,043) и Вр(р=0,028) и половинная доза Пр(р=0,043), они не различались между собой ни по уровню СПАСтп на фоне лечения (р=0,524), ни по степени снижения СПАСтп в сравнении с плацебо (р=0,779).
У отдельных больных, принимавших антиаритмики I класса, Ам, Вр или их комбинации, наблюдалась трансформация ФП в ТП.
Результаты профилактической антиаритмической терапии ФП и ТП по данным ЧПЭФИ. В стационаре 38 больным проводилось ЧПЭФИ на плацебо и во время ПААТ. На фоне плацебо аритмия провоцировалась у 26 человек (68,4%). По полному эффекту и эффективности значимо отличались от плацебо полные дозы Пр(66,7%, р=0,0045 и 66,7%, р=0,0045 соответственно) и Вр(40,0%, р=0,008 и 60,0%, р=0,0003 соответственно) и половинная доза Вр(→100%, р=0,014 и →100%, р=0,014 соответственно). Эффективность Ам(60,0%, р=0,083), его комбинаций с половинными дозами Вр(3 больных из 4, р=0,071) или Эт(3 больных из 4, р=0,071) и комбинации половинных доз Эт и Вр(60,0%, р=0,083) имели устойчивую тенденцию к достоверности. Это близко к данным об эффективности, определённой по спонтанным рецидивам аритмии. Таким образом, при частых пароксизмами ФП и ТП эффективность ПААТ можно оценить по спонтанным рецидивам аритмии, не подвергая больных ЧПЭФИ. Значимость ЧПЭФИ ограничена также низким процентом провокации аритмии, соответствующей спонтанным рецидивам, на фоне плацебо.
Результаты профилактической антиаритмической терапии ФП и ТП, проводимой амбулаторно. Из 66 больных, выписанных из стационара, 21 было рекомендовано продолжить моно-, а 45 – комбинированную терапию. Через месяц ПААТ продолжали 78,8% больных (монотерапию – 90,5%, комбинированную – 73,3%, р=0,100), а через год – только 13,4% пациентов (монотерапию – 14,3%, комбинированную – 13,3%, р=0,596).
Рисунок 6. Изменение приверженности больных с частыми пароксизмами ФП и ТП к профилактической антиаритмической терапии при длительном лечении.
Эффективность длительной ПААТ обеспечивалась за счёт полного эффекта. Благодаря не только свойствам антиаритмиков, но и низкой приверженности к терапии, до 6 месяцев значимый полный эффект сохранили Ам(4 больных из 6, р=0,0002) и Вр в половинной дозе(2 из 2, р=0,003), до 3 месяцев – комбинация половинных доз Эт и Вр(2 из 3, р=0,008) и комбинация Ам с половинной дозой Вр(2 из 6, р=0,033), до 1 месяца – полная доза Вр(2 из 4, р=0,014), комбинации половинных доз Эт и Пр(2 из 5, р=0,023) и Ам с половинной дозой Эт(2 из 4, р=0,014).
Длительная ПААТ сопровождалась побочными эффектами и была
отменена в 2 случаях тиреотоксикоза и 2 случаях фотосенсибилизации из 8 при лечении Ам, и в 1 случае запоров из 4 на фоне комбинации полных доз Эт и Вр.
ВЫВОДЫ
1. При частых пароксизмах как совместно фибрилляции и трепетания предсердий, так и только фибрилляции предсердий комбинации хинидина, этацизина, пропафенона с пропранололом в половинных дозах эффективнее плацебо и более безопасны по сравнению с монотерапией этими препаратами в полных дозах.
2. Комбинации амиодарона с половинными дозами пропранолола, верапамила, этацизина или пропафенона могут использоваться для повышения эффективности терапии частых пароксизмов совместно фибрилляции и трепетания предсердий без увеличения частоты и тяжести побочных эффектов.
3. Статистически значимых различий по эффективности и частоте побочных реакций между отличающимися от плацебо вариантами комбинированной терапии частых пароксизмов фибрилляции и трепетания предсердий нет.
4. Только назначение эффективных вариантов комбинированной антиаритмической терапии, а также амиодарона, среднетерапевтических доз пропафенона и верапамила при частых пароксизмах фибрилляции и трепетания предсердий обеспечивает преобладание полного антиаритмического эффекта над частотой тяжёлых побочных реакций.
5. Наиболее длительным антиаритмическим эффектом у больных с частыми пароксизмами фибрилляции и трепетания предсердий обладают амиодарон, половинная доза верапамила (до 6 месяцев) и комбинации половинных доз этацизина и верапамила и амиодарона с половинной дозой верапамила (до 3 месяцев).
6. Для профилактически частых пароксизмов трепетания предсердий эффективны комбинации половинных доз хинидина или этацизина с пропранололом, а также комбинации амиодарона с половинными дозами пропранолола, верапамила или пропафенона. Различий между этими комбинациями и монотерапией полными дозами входящих в них препаратов нет.
7. У больных без тяжёлого органического поражения сердца с одновременным наличием частых пароксизмов фибрилляции и трепетания предсердий возможности ЧПЭФИ в прогнозировании эффективности профилактической антиаритмической терапии ограничены.
8. Изменение средней продолжительности аритмии в сутки (СПАС) на фоне лечения является объективным показателем эффективности профилактической антиаритмической терапии пароксизмов фибрилляции и трепетания предсердий.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Комбинированная профилактическая антиаритмическая фармакотерапия фибрилляции и трепатания предсердий показана при частых рецидивах аритмии, резистентных к антиаритмической монотерапии, и при наличии дозозависимых побочных эффектов монотерапии.
2. Комбинации антиаритмических препаратов впервые должны назначаться в стационаре, а препараты, составляющие комбинацию, в отдельности не должены иметь противопоказаний к применению у данного больного.
3. Антиаритмические препараты, кроме амиодарона, при применении их в комбинации назначаются в половинных среднетерапевтических дозах.
4. При неэффективности комбинации антиаритмиков в половинных дозах доза одного из препаратов может быть повышена до полной. Если при этом не возникло серьёзных побочных эффектов, а эффективность терапии недостаточна, доза второго препарата также может быть повышена до полной среднетерапевтической.
5. Амиодарон принимается в насыщающей дозе и при переходе на поддерживающую дозу при недостаточной эффективности терапии может комбинироваться с другими антиаритмиками, назначенными в половинных дозах. При отсутствии серьёзных побочных эффектов и недостаточной эффективности доза второго антиаритмического препарата может быть повышена до полной при хорошей индивидуальной переносимости.
6. Всем больным, получающим комбинированную антиаритмическую терапию, показано тщательное врачебное наблюдение с регистрацией ЭКГ и проведением ХМЭКГ на третий-пятый день от начала комбинированной терапии для выявления побочных эффектов. Эффективность терапии необходимо оценивать на третий-пятый день приёма комбинации препаратов с учётом характеристики спонтанных рецидивов аритмии.
7. У больных без тяжёлого органического поражения сердца для предупреждения частых рецидивов фибрилляции предсердий возможно использование комбинаций хинидина или этацизина и пропранолола, этацизина и верапамила, пропафенона и пропранолола, амиодарона и пропранолола, амиодарона и верапамила, амиодарона и этацизина, амиодарона и пропафенона.
8. Для профилактики рецидивов трепетания предсердий могут применяться комбинации хинидина или этацизина с пропранололом, амиодарона с пропранололом, верапамилом или пропафеноном.
9. Наряду с другими общепринятыми методами оценки эффективности проводимого лечения частых пароксизмов ФП и ТП рекомендуется использовать показатель средней продолжительности аритмии в единицу времени (в сутки) – СПАС, ЧПЭФИ должно проводиться только для уточнения электрофизиологических показателей на фоне антиаритмической терапии и выявления аритмогенных побочных эффектов.
ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. , , Семыкин эффекты антиаритмической терапии этацизином, верапамилом, пропранололом и их комбинацией фибрилляции и трепетания предсердий // Материалы VI Российского национального конгресса "Человек и лекарство". – М., - 1999. – С. 27-28.
2. , , Семыкин и побочные действия амиодарона у больных с частыми пароксизмами фибрилляции и трепетания предсердий // «Материалы теоретической и практической медицины». Тезисы XXXV научно-практической конференции врачей Ульяновской области. – Ульяновск, - 2000. – С. 260-262.
3. , Федякина в эффективности амиодарона при профилактической антиаритмической терапии пароксизмальных фибрилляции и трепетания предсердий (плацебо контролируемое исследование) // Материалы XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., - 2005. – С. 74-75.
4. , Федякина комбинированной антиаритмической фармакотерапии у больных с частыми пароксизмами фибрилляции и трепетания предсердий // Материалы I Всероссийского съезда аритмологов. – М., - 2005. – С. 130.
5. , Федякина чреспищеводного электрофизиологического исследования и оценки спонтанных рецидивов аритмии для изучения эффективности профилактической антиаритмической терапии пароксизмов фибрилляции и трепетания предсердий в сравнении с плацебо // VII Международный славянский конгресс по электростимуляции и электрофизиологии сердца «Кардиостим». Вестник аритмологии. – С. Петербург, - 2006.А. – С. 79.
6. , Федякина профилактическая антиаритмическая фармакотерапия фибрилляции и трепетания предсердий. Плацебо контролируемое исследование // Российский кардиологический журнал. – М., 2006. – №6. – С. 35-45.
7. , , Байрошевский фармакотерапия фибрилляции и трепетания предсердий этацизином и пропафеноном и их комбинациями с пропранололом и верапамилом. Плацебо контролируемое исследование // «Модернизация здравоохранения и современные вопросы практической медицины». Материалы 42-й научно-практической межрегиональной конференции врачей. – Ульяновск, - 2007. – С. 226-228.
8. , Федякина моно - и комбинированной антиаритмической фармакотерапии пропафеноном в профилактике рецидивов пароксизмальной фибрилляции предсердий // Российский кардиологический журнал. – М., - 2007. – №3. – С. 62-65.
9. , Федякина фибрилляции предсердий пропафеноном, этацизином и их комбинациями с антиаритмиками II и IV классов // Материалы II Всероссийского съезда аритмологов. – М., – 2007. – С. 106.
10. , Бунин пароксизмов фибрилляции предсердий комбинациями амиодарона с антиаритмиками IС, II и IV классов // Материалы II Всероссийского съезда аритмологов. – М., – 2007. – С. 112.
11. , Федякина фармакотерапия пароксизмальной фибрилляции предсердий амиодароном и его комбинациями с пропранололом и пропафеноном // VIII Международный славянский конгресс по электростимуляции и электрофизиологии сердца «Кардиостим». Вестник аритмологии. – С. Петербург – 2008. – С. 58.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
А – амиодарон
В – верапамил
ГБ – гипертоническая болезнь
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИА – идиопатическая аритмия
ЛЖ – левый желудочек
ЛП – левое предсердие
П – пропранолол
ПФ – пропафенон
СПАС – средняя продолжительность аритмии в сутки
СПАСтп – средняя продолжительность трепетания предсердий в сутки
СПАСфп – средняя продолжительность фибрилляции предсердий в сутки
ТП – трепетание предсердий
ФП – фибрилляция предсердий
Х – хинидин
ХБ – хронический бронхит
ХМ ЭКГ – холтеровское мониторирование ЭКГ
ЧПЭФИ – чреспищеводное электрофизиологическое исследование
Э – этацизин
ЭКГ – электрокардиография, электрокардиограмма
ЭхоКГ – эхокардиография
