Пробиотическое лечение вагинальных инфекций.
Перспективное исследование лечения 144 пациентов
вагинальными таблетками Гинофлор
BOLDIZSÁR HORVÁTH MD. 1, FERENC HADARITS MD. 1, LÁSZLÓ
SZABÓ MD. 2, PÉTER SERÉNYI MD.3, GYÖRGY GODÓ MD.
Краткий обзор
Авторы провели исследование эффективности пробиотического продукта, вагинальных таблеток Гинофлор, на пациентах, находящихся в амбулаториях 2-х городских госпиталей в соответствии с ранее утвержденным протоколом. Из 144 женщин, вовлеченных в исследование, у 66 был бактериальный вагиноз, у 32 – грибковый вагинит, и у 6 – атрофический кольпит. 40 пациентам пробиотическое лечение было назначено, чтобы устранить побочное воздействие на микрофлору влагалища длительного лечения антибиотиками. Среднее значение pH в своде влагалища до лечения составило 4,9. В конце лечения это значение статистически сильно улучшилось и снизилось до 4,23. У 84 из 144 пациентов был достигнут уровень флоры влагалища I после 6-дневного периода лечения. Этот результат статистически оказался очень хорошим. В то время как в начале лечения только у 12 пациентов был уровень флоры влагалища I, к концу лечения это число достигло 84 пациентов. Число пациентов с уровнем флоры влагалища III-IV до и после лечения составило 53 и 16 соответственно. Наличие или отсутствие цервицита не влияло на исход лечения. Сравнение оценок лечения гинекологами и пациентами показало, что в 108 случаях оценки совпадали, в 26 – оценка пациента была выше, в 9 – оценка доктора была выше. Местное пробиотическое лечение препаратами, содержащими соответствующее число штаммов микроорганизмов, является эффективной альтернативной терапией при лечении бактериального вагиноза, кандидоза и атрофического кольпита и может безопасно использоваться для предотвращения дизбактериоза.
Ключевые слова: вагинальные инфекции, пробиотическое лечение.
Введение
Патологические влагалищные выделения являются частым предметом жалоб пациенток. В США более 10 млн. женщин в год обращаются к врачу с такой жалобой, и этот симптом входит в 25 самых частых причин посещения врача [3, 18]. Кольпит является частой причиной посещения врача в Венгрии [12]. Согласно ESCHBACH (1991) [3], доля случаев кольпита среди венерических амбулаторий составляет 28%. Согласно KENT (1991), сексуально активные женщины имеют 25-40% шанс пострадать от анаэробного вагиноза или кандидоза, часто без каких-либо признаков и симптомов, во время репродуктивного периода их жизни [18].
Из публикации Додерлейна (1892) мы знаем, что присутствие лактобактерий и в результате кислая среда (pH<4,5) исключительно важны для защиты от вагинальных инфекций [8, 10, 11, 13]. Лактобактерии состоят из гетерогенной группы грамположительных палочек. Их общей характеристикой является способность получать молочную кислоту из гликогена, а одним из продуктов их метаболизма является пероксид водорода, который ингибирует размножение большинства микроорганизмов [2, 19]. Молочное брожение происходит в 14 этапов. Пируват, промежуточный продукт, образуется на 13 этапе и восстанавливается до молочной кислоты. Этот процесс управляется лактобактериями. Во влагалище женщины репродуктивного возраста преимущественно находятся L. acidophilus и L. fermentum с незначительными количествами L. brevis, L. jensenii, L. casei, L. crispatus и других видов [4, 25].
Биологическая защита влагалища от воспаления основана на преобладании флоры Додерлейна и в конечном итоге в наличии молочной кислоты. Кислотность pH во влагалище поддерживается резидентной флорой и не чем-либо другим. Лактобактерии ингибируют размножение большинства патогенных микроорганизмов различными способами (рисунок 1). Если флора Додерлейна сократится по каким-либо причинам, рано или поздно наступит преобладание других микроорганизмов. Является ли это причиной или последствием, но этот процесс вызовет смещение уровня кислотности в сторону щелочной (pH>4,5). Чувствительный баланс бактериальной флоры легко опрокидывается (дизбактериоз). Это может произойти по многим причинам, включая недостаток эстрогена (подростковый или старческий кольпит), присутствие критической массы (число штаммов) синергичных бактерий, смещение кислотности (менструация, преждевременный разрыв плевы, цервицит) и частые половые акты из-за щелочной реакции спермы. Чрезмерно кислая окружающая среда (например, частые промывания влагалища, p<3,8) также может привести к разрушению флоры Додерлейна [2, 9, 17, 25].
Значительным минусом различных препаратов местного и систематического применения при лечении кольпита является то, что они не участвуют в восстановлении флоры Додерлейна. Фактически, многие курсы лечения даже разрушают лактобактерии. Неудивительно, что эффективность комбинированного лечения не превышает 80%, а частота рецидивов высока [11, 20, 26, 27].
Пробиотическая терапия состоит из лечения препаратами, содержащими необходимое число живых микроорганизмов. Такое местное лечение направлено на восстановление физиологических условий среды влагалища (флоры Додерлейна) [5, 6, 7, 14, 15, 16, 24].
Вагинальные суппозитории Гинофлор – это пробиотический препарат. Каждая таблетка содержит 10 М штаммов Lactobacillus acidophilus (50 мг сублимированных Lactobacillus acidophilus ), 0,03 мг эстриола и 600 мг лактозы в матричных таблетках. Эстриол обеспечивает пролиферацию эпителия влагалища, лактоза создает условия, необходимые для образования молочной кислоты. Матричный дизайн таблетки повышает скорость и полноту высвобождения содержимого таблетки после ее введения. Рекомендуемая дозировка составляет 1-2 таблетки ежедневно в течение 6-12 дней. Меньшие дозы подходят для профилактики. Данный препарат использовался во время беременности и может использоваться в период лактации.
Целью исследования ставилась оценка эффективности вагинальных таблеток Гинофлор в предотвращении развития вагинита и в лечении гинекологических пациентов с кольпитом.
Пациенты и методы
Перспективное исследование проводилось в 2 городах (Kecskemét и Szombathely) одновременно в мае – сентябре 2003 года с идентичными протоколами исследования. Женщины включались в исследование, если гинекологическое обследование выявляло вероятность бактериального вагиноза, кандидоза или атрофического кольпита. Пациенты без признаков кольпита включались в исследование, если они начинали или продолжали длительное лечение антибиотиками, и при этом ожидалось развитие дизбактериоза (профилактическое лечение). Диагноз подтверждался в соответствии с Национальным Руководством (1991) [22] и рекомендациями Руководства по Протоколам Акушерства [23]. Пациенты с обильными слизисто-гнойными выделениями шейки матки или пациенты, у которых вероятность развития цервицита повышалась, из исследования не исключались. Пациенты с трихомонозом были исключены, так как они нуждались в специальном лечении.
Во время первого посещения были записаны жалобы пациентов, собраны цитологические образцы из 2 участков в ходе гинекологического обследования, а также был измерен уровень кислотности pH. Один цитологический образец был взят из шейки матки для подтверждения или опровержения диагноза «цервицит», а второй образец был взят из свода влагалища с целью классификации уровня флоры влагалища (I-IV). Это было произведено с применением индикаторной полоски Macherey-Nagel (Арт. №. 92130), которая позволяет измерить pH в диапазоне 3,6-6,1 с точностью 0,3 с помощью цветной шкалы. Цитологические образцы были переданы цитологу с оценочными листами. Цитолог заполнил листы и вернул их исследователям.
Флора влагалища была классифицирована по шкале из 4 значений: (I) – чистая флора Додерлейна; (II) – палочки Додерлейна + другие микроорганизмы; (III) – преимущественно другие микроорганизмы; (IV) – отсутствие палочек Додерлейна и других микроорганизмов. Диагноз «цервицит» подтверждался, если мазок с шейки матки содержал большое количество гранулоцитов, если они были в тесном контакте с клетками эпителия и если обнаруживались цитоплазматические и ядерные признаки воспаления. Пациентов просили вернуться на осмотр после 6 дней лечения. На следующем контрольном обследовании были собраны цитологические образцы в своде влагалища и измерена кислотность. Исследование прекратили, когда результаты второго цитологического исследования были получены. Были записаны оценки эффективности лечения самих пациентов, а также отчеты гинекологов, проводивших лечение. Все эти данные были включены в оценочный лист исследования.
Лечение считалось успешным в случае улучшения или исцеления на момент составления заключения об исследовании. Случаи классифицировались как успехи, если уровень флоры влагалища повысился, и наблюдался благоприятный сдвиг уровня кислотности. Улучшение pH без улучшения цитологических результатов не рассматривалось как успех. Пациенты считались вылеченными, если уровень флоры влагалища к моменту завершения лечения был I, то есть в цитологических образцах из свода влагалища обнаруживались только палочки Додерлейна.
Статистически были проанализированы данные о 144 пациентах. Для биометрических вычислений и построения таблиц и графиков использовалось программное обеспечение SPSS 11.0. Статистический анализ был проведен с помощью критерия Уилкоксона, U-критерий Манна-Уитни, критерия c2 и точного критерия Фишера.
Результаты
Показания к лечению обобщены в таблице 1. У большинства пациентов был бактериальный вагиноз (66 случаев, 45,8%); 2 из них были беременны и у 4 был сопутствующий вагинальный кандидоз. Изолированный микотический вагинит был обнаружен у 32 пациентов (22,2%). 40 пациентов получали пробиотики для противодействия побочным эффектам длительного лечения антибиотиками. У 6 пациентов был атрофический кольпит.
Среднее начальное значение pH в своде влагалища у 144 пациентов было 4,9 (бактериальный вагиноз: 5,17; вагинальный кандидоз: 4,6; атрофический кольпит: 4,9; дизбактериоз: 4,71). Начальные значения pH у различных пациентов обобщены на рисунке 2. Наибольшее среднее начальное значение pH наблюдалось у пациентов с бактериальным вагинозом. Не было значительных отличий между значениями pH разных групп пациентов. Среднее начальное значение pH в своде влагалища (4,9) значительно снизилось к концу лечения (4,23). Уменьшение оказалось значительным (p<0,001; односторонний критерий значимости) (рисунок 4).
У 19% пациентов (28 случаев) цервицит был подтвержден цитологическим обследованием образцов, собранных на шейке матки до начала лечения. Довольно удивительно, но наличие или отсутствие воспаления шейки матки не влияло само по себе на уровень pH на шейке матки. Фактически у пациентов с цервицитом, что предполагало щелочную гиперсекрецию, среднее начальное значение pH было немного ниже. Однако наблюдаемое отличие не было статистически значимым (рисунок 3).
Наличие или отсутствие цервицита не влияло значительно на успех лечения. Если развитие успеха лечения основывалось на улучшении или исцелении на момент окончания исследования, то не было значительных отличий между наличием цервицита, согласно диагнозу цитолога, и успехом терапии (таблица 2; точный критерий Фишера; р=0,691).
Классификация флоры влагалища всегда гарантирует объективную оценку эффективности применяемого пробиотика. В то время как чистая флора Додерлейна наблюдалась только у 12 пациентов в начале исследования (в группе пациентов, проходивших профилактическое лечение для противодействия побочным эффектам длительного применения антибиотиков), в конце лечения таких пациентов было уже 84. Профилактика была успешной во всех случаях. Из 104 пациентов, ну ждавшихся в лечении, у%) классификация флоры влагалища подтвердила полное исцеление к концу курса лечения. Таким образом, у 58,3% из всех пациентов (84 из 144 включенных в исследование женщин) профилактика или лечение привели к полному успеху. Успех лечения был признан статистически значимым (точный критерий Фишера, р<0,001). У 53 пациентов уровень флоры влагалища был III или IV в начале исследования. Через 6 дней лечения такие уровни были обнаружены только у 1/3 этих пациентов (16 женщин – 30%). Наличие или отсутствие цервицита не влияло на успех лечения (таблицы 3, 4).
Наблюдалось характерное соотношение между уровнем pH в своде влагалища 144 пациентов, включенных в исследование, и классификацией флоры влагалища. Изменение pH между началом и окончанием лечения и изменение в классификации флоры влагалища оказались в тесной взаимосвязи (таблица 5).
Во время контрольного исследования, последовавшего за окончанием лечения, в дополнение к объективным параметрам (классификация флоры влагалища, pH в своде влагалища), также были записаны оценки эффективности лечения, полученные от самих пациентов и лечащих гинекологов. Сравнение этих оценок показало, что из 143 случаев (в 1 случае не была получена оценка пациента), в 108 случаях оценки совпадали. В 26 случаях оценки пациентов были выше, чем оценки врачей, а в 9 случаях – наоборот (таблица 4).
Обсуждение
Пробиотическая терапия влагалища является альтернативным методом лечения патологических влагалищных выделений из-за кольпита. Существует множество публикаций об экотерапии и лечении кольпита пробиотиками. Результаты применения различных препаратов, содержащих полезные микроорганизмы, многообразны. Однако следует отметить, что результаты не могут сравниваться непосредственно, так как в разных исследованиях использовали препараты, содержащие разные штаммы лактобактерий, различные дозировки, частоту применения и указания к применению. Основные характеристики эффективного пробиотического препарата включают в себя микробиологическую чистоту, наличие достаточного числа жизнеспособных штаммов, лактобактерий, вырабатывающих пероксид водорода, быстрое высвобождение лактобактерий из матрицы и наличие или отсутствие достаточного количества лактозы как питательного вещества для лактобактерий. Вагинальные таблетки Гинофлор удовлетворяют всем этим критериям [24].
Есть несколько зарубежных публикаций об успехе терапии пробиотиками. PARENT с соавторами [24] сообщали о показателе эффективности лечения в 77% у женщин с бактериальным вагинозом через 2 недели после шестидневного курса лечения препаратом Гинофлор. Применение плацебо в этом исследовании привело к показателю эффективности лечения 25%. Через 4 недели после начала лечения коэффициенты эффективности лечения улучшились и достигли 88% со статистически значимой разницей по сравнению с плацебо. В исследовании, проведенном SAILING с соавторами, применение препарата Гинофлор снизило риск преждевременных родов у беременных женщин с бактериальным вагинозом [14]. LAURITZEN с соавторами опубликовали результаты лечения препаратом Гинофлор 40 женщин с кольпитом [17]. В начале лечения флора влагалища 90% пациентов была уровня III-IV. Через 7 дней спустя у 90% этих пациентов флора влагалища стала уровня I, а через месяц спустя, без дальнейшего лечения, доля женщин с флорой влагалища уровня I составила 72,5%. Препарат хорошо переносился, и о побочных действиях не сообщалось.
Хотя в Венгрии вагинальные таблетки Гинофлор стали доступны для лечения кольпита только в недавнее время, этот препарат используется уже на протяжении практически 20 лет в некоторых странах Западной Европы. Местное лечение с применением жизнеспособных лактобактерий, лактозы и эстриола является эффективным в большинстве случаев бактериального вагиноза, вагинального кандидоза и атрофического вагинита. MELCZER с соавторами (2002) сообщили о своем опыте успешного лечения бактериального вагиноза [21]. 81 из 100 пациентов были вылечены, состояние 17 женщин улучшилось, и лечение препаратом Гинофлор оказалось неэффективным только в 2 случаях. Одним из плюсов такого лечение является то, что оно не вызывает дизбактериоза. Кроме того, препарат хорошо переносится.
Наша оценка эффективности основывалась на анализе классификации флоры влагалища и значении pH в своде влагалища в дополнение к оценке субъективных мнений пациентов и лечащих гинекологов.
Перспективное клиническое исследование проводилось одновременно в 2 отдельных центрах (Szombathely и Kecskemét). Согласно схожим протоколам исследования, оба исследования подтвердили положительный эффект вагинальных таблеток Гинофлор на установление и восстановление экосистемы влагалища. Положительное действие шестидневного лечения было подтверждено цитологическим исследованием флоры влагалища и благоприятными изменениями уровня pH в своде влагалища. Результаты лечения соответствовали мнениям пациентов и гинекологов.
Справочная информация
[1] Bach C.: Readers identifies yogurt containing culture effective in relieving candidal vaginitis. Nursed Pract. 1992; 17: 9-12.
[2] Donders G. G., E. Bosmans, A. Dekeersmaecker, A. Vereecken és mtsai: Pathogenesis of abnormal vaginal bacterial flora. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 182, 872-878.
[3] Eschenbach D. A.: History and review of bacterial vaginosis. Am. J. Obstet. Gynaecol. 1991;169: 441-443 .
[4]Eschenbach D. A., Davick P. R.,. Williams B. L: Prevalence of hydrogen peroxide-producing Lactobacilli species in normal women and women with bacterial vaginosis. J. Clin. Microbioll. 1989; 27: 251-256.
[5] FAO/WHO. Joint FAO/WHO expert consultation on evaluation of health and nutritional properties of probiotics in food; 2001 oktober 1-4.. Cordoba. Argentina Available from:
http://www. fao. org/es/esn/Probio/report. pdf. Accessed December 2001.
[6] AO/WHO. Joint FAO/WHO Working Group report on food guidelines for the evaluation of probiotics in food; 2002 April.30 Maj.1. London Ontario, Canada. Available from:
http://www. fao. org/es/esn/Probio/wgreport2.pdf. Accessed May 2002.
[7] Feiks A., Grünberger W.: Therapie der atrophen Kolpitis – Ist eine Reduktion der Östrogendosis die lokaler Anwendung möglich? Gynä*****ndsch. 1991; 31: Suppl. 268-271.
[8] Gasztonyi K.: Az élelmiszerkémia alapjai. Mezıgazd. Kiad. Bp. 19
[9] Garcia-Closas M., Herrero R., Bratti C., Hildesheim A. és mtsai: Epidemiologic determinants of vaginal pH. Am. J.Obstet. Gynecol. 1999; 180: .
[10] Fox KK. and. Behets FM. Vaginal Discharge 1995; 98: 51-55.
[11] Gardó S.: A genitális fluor okai és kezelése. Magyar Nıorv. Lapj. 1991; 54: 7-13.
[12] Gardó S.: A hüvelygyulladások diagnosztikája és terápiája. Magy. Nıorv. Lapj. (suppl) 2000; 63: 26-30.
[13] Hillier S. L. Diagnostic microbiology of bacterial vaginosis. Am. J.Obstet. Gynaecol. 1993; 169: 455-458
[14] Hoyme UB, Grosch A,. Roemer VM, Saling E.: First results of the Erfurt Prematurity Prevention Programme. Z. Geburtsh. Neonatol. 1999; 203: 1-5.
[15] Kanne B., Jenny J.:Lokale Anwendung von schwachdosiertem Östriol und lebensfähigen Döderlein-Keimen is der Postmenopause. Gynä*****ndsch. 1991; 31: 7-13.
[16] Kanne B., Patz B., Wackerle L.: Lokale Behandlung vaginaler Infektionen mit Döderlein - Keimen und Estriol im Klimakterium und Senium. Frauenartzt. 1986; 3: 1-4.
[17] Lauritzen C. H., Graf F. és Mucha M.: Wiederherstellung des physiologischen Vaginalmilieus mit Döderlein-Keimen und Oestriol. Frauenartzt 1984; 4: 5-8.
[18] Kent H. L.: Epidemiology of vaginitis Am. J.Obstet. Gynecol. 1991; 165:
[19] Mårdh P. A.: The vaginal ecosystem. Am. J.Obstet. Gynaecol. 1991; 165: 1163-8.
[20] Mead, P. B.: Epidemiology of bacterial vaginosis Am. J. Obstet. Gynecol. 1993; 169: 446-449.
[21] Melczer Zs., Langmár Z. és Paulin F.: Terhes és nem terhes nık bakterialis
vaginosisának kezelése során helyi ökoterápia alkalmazásával szerzett tapasztalataink. 2002;65: 319-323.
[22] Módszertani Levél Országos Szülészeti és Nıgyógyászati Intézet. Magy. Nıorv. L. 1991;54: 187.
[23] Papp Z. (szerk.): Szülészeti-nıgyógyászati protokoll. Golden Book Kiadó Budapest, 2002.
[24] Parent D., M. Bossens, D. Bayot, C. Kirkpatrick, F. Graf. és mtsai: Therapy of bacterial vaginosis using exogenously-applied Lactobacilli acidophili and low dose of estriol. Drug. Res. 1996; 46: 68-73.
[25] Reid G., Bocking A.: The potencial for probiotics to prevent bacterial vaginosis and preterm labor. Amer. J. Obstet. Gynecol. 2003; 189: .
[26] Salamonné Toldy E., Küttel D.-né, Horváth B. és Réffy A.: Kísérlet a hüvely normal kémhatásának helyreállítására Lactobact-laktóz tartalmú hüvelytablettával. Gyógyszerészet 1988; 32: 641-645.
[27] Takács Gy.: Klinikai tapasztalatok GÉNIA-92 hüvelykúppal. Magyar Nıorv. Lapj. 1994; 57: 185-7.
Рисунок 1. Возможное воздействие лактобактерий на экосистему влагалища
Таблица 1. Показания к применению лечения пробиотиками
Показания | Число случаев | % |
Бактериальный вагиноз | 66 | 45,8 |
Вагинальный кандидоз | 32 | 22,2 |
Дисбактериоз из-за применения | 40 | 27,8 |
Атрофический кольпит | 6 | 4,2 |
ВСЕГО | 144 | 100 |
Рисунок 2. Связь между показаниями к лечению и уровнем pH в своде влагалища
Рисунок 3. Средний начальный уровень pH при наличии и отсутствии цервицита
Значительное уменьшение pH в ходе лечения (р<0,001, критерий Стьюдента)
Рисунок 4. Изменения уровня pH во влагалище в ходе лечения
Таблица 2. Связь между наличием и отсутствием цервицита и успехом лечения
Успешное лечение | Успех | Неудача | Всего |
Нет цервицита, n (%) | ,4) | 10 (8,6) | |
Цервицит, n (%) | 27 (96,4) | 1 (3,6) | 28 (100) |
Всего (%) | ,4) | 11 (7,4) |
Значительного различия не выявлено (точный критерий Фишера, р=0,691)
Таблица 3. Классификация флоры влагалища в начале исследования при наличии и отсутствии
цервицита
Флора влагалища (уровень) | Цервицит | Всего | |
да | нет | ||
I, n () | 12 | 12 (100) | |
II, n () | 68 (86,1) | 11 (13,9) | 79 (100) |
III, n () | 33 (67,3) | 16 (32,7) | 49 (100) |
IV, n () | 3 (75) | 1 (25) | 4 (100) |
Всего () | 116 (80,6) | 28 (19,4) | 144 (100) |
Таблица 4. Классификация флоры влагалища в конце лечения
Классификация флоры влагалища в своде | Всего |
I | 84 |
II | 44 |
III | 14 |
IV | 2 |
Всего | 144 |
Таблица 5. Связь между уровнем pH и классификацией флоры влагалища в начале и конце лечения
Начальный pH | Классификация флоры влагалища в начале лечения | Всего | |||
I | II | III | IV | ||
Средний pH | 4,33 | 4,86 | 5,11 | 5 | 4,88 |
СКВО | 0,437 | 49,10% | 0,601 | 0,245 | 0,555 |
n | 12 | 79 | 49 | 4 | 144 |
pH после лечения | Классификация флоры влагалища после лечения | Всего | |||
I | II | III | IV | ||
Средний pH | 4,09 | 4,41 | 4,5 | 4,4 | 4,21 |
СКВО | 0,389 | 55,00% | 0,384 | 0 | 0,465 |
n | 84 | 44 | 14 | 2 | 144 |
СКВО – среднеквадратическое отклонение
Таблица 6. Сравнение субъективных оценок гинекологов и пациентов
Оценка гинеколога | Оценка пациента | Всего | ||||
Нет результата | Неудовлетворительно | Улучшение | Хорошо | Отлично | ||
Нет результата | 1 | 1 | ||||
Неудовлетворительно | 1 | 7 | 7 | 1 | 16 | |
Улучшение | 2 | 17 | 12 | 31 | ||
Хорошо | 4 | 43 | 6 | 53 | ||
Отлично | 2 | 40 | 42 | |||
Всего | 2 | 9 | 28 | 57 | 47 | 143 |
