Моделирование процессов взаимодействия диоксинов со структурными элементами клеточной мембраны (стр. 2 )

Математическое моделирование заключается в том, что рассчитываются энергии взаимодействия молекул рассматриваемых соединений со структурными элементами отдельных компонентов клеточных мембран. В тех случаях, когда энергия взаимодействия на отдельных участках молекул имеет глубокий минимум, представляется возможным характеризовать этот участок как мишень, на которую воздействует тот или иной токсикант. В виде графов это представляется как набор физико-химических параметров, в которых мишени обозначаются стрелкам. Подобное представление позволяет с помощью расчетов методом молекулярных орбиталей безошибочно определить реакционные центры, которые будут атакованы диоксинами.

Для выявления активных центров необходимо было смоделировать взаимодействие двух систем: молекулы диоксина и молекулы компонента мембраны. Для этого оптимизированные модели молекул необходимо связать в одной программе в общую систему совокупностей и связей и применить к полученной общей системе квантово-химический вычислительный процесс.

Было составлено и исследовано множество различных, получаемых при моделировании структур, среди которых были выбраны те, геометрические и энергетические характеристики которых соответствовали следующим критериям:

·  Длина связи должна лежать в пределах межмолекулярного взаимодействия;

·  Энергия адсорбции также должна быть меньше нуля. Энергия адсорбции рассчитывалась как:

ΔH0f(обр) = Eel(обр) + Erep(обр) (12)

где Eel(обр) и Erep(обр) рассчитывали как разность соответствующих энергий адсорбционных комплексов и энергий диоксина и компонента мембраны, т. е.

Eel(обр) = Eel(АК) - Eel(Д) - Eel(К) (13)

Erep(обр) = Erep(АК) - Erep(Д) - Erep(К) (14)

Подставляя уравнения (13) и (14) в уравнение (12), получаем

ΔH0f(обр) = Eel(АК) - Eel(Д) - Eel(К) + Erep(АК) - Erep(Д) - Erep(К) (15)

Т. к. полуэмпирический метод РМ3 рассчитывает потенциальную энергию электронов Eel и энергию электростатического взаимодействия ядер Erep в эВ, а теплоту образования ΔH0f принято обозначать в кДж/моль (1 эВ = 1,602.10-19 Дж или 96,485 кДж/моль), то уравнение (14) можно преобразовать:

ΔH0f(обр)= 6,485*[Eel(АК) - Eel(Д) - Eel(К) + Erep(АК) - Erep(Д) - Erep(К)] (16)

Данная формула (16) позволяет в один этап рассчитать энергию взаимодействия диоксинов с элементами клеточных мембран, используя значения потенциальной энергии электронов и энергии взаимодействия ядер, получаемые при расчетах полуэмпирическим методом РМ3 в программном комплексе МОРАС.

При моделировании взаимодействия диоксинов со структурными элементами клеточной мембраны было получено большое множество структур. Обработка полученных результатов и расчет энергии взаимодействия всех структур требует большого количества времени. Поэтому для ускорения и упрощения расчетов была создана программа «Автоматизация расчетов основных энергетических характеристик при моделировании межмолекулярных взаимодействий». Данная программа позволяет одновременно обрабатывать результаты всех полученных систем и рассчитать энергию взаимодействия по предложенной формуле (16). Программа написана на языке программирования Python, результаты выдаются в HTML-страницах в виде таблиц.

Входными параметрами программы являются вычисленные энергетические характеристики молекул в программе MОРАС и результаты квантово-химических расчетов адсорбционных комплексов. Выходными данными является таблица основных энергетических параметров адсорбционных комплексов.

В результате моделирования были получены наиболее вероятные оптимизированные структуры адсорбционных комплексов. Геометрические и энергетические характеристики адсорбционных комплексов 2,3,7,8-тетрахлордибензо–п-диоксина со структурными компонентами клеточной мембраны представлены в табл. 3.

Таблица 3. Значения длин связей и энергии в адсорбционных комплексах взаимодействия 2,3,7,8 - тетрахлордибензо-п-диоксин – компонент мембраны по результатам РМ3-расчета в программном комплексе МОРАС

АК	Атомы	Длина связи, Å	Eel, эВ	Erep, эВ	ΔH0f, кДж/моль
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензо-п-диоксин - трипептид
1	Cl2 …H14	1.938	-50212,301	43405,189	-17,657
2	Cl2 …H23	1.825	-51880,671	45073,506	-22,770
3	O5 …H10	1.835	-52295,146	45487,953	-25,472
4	O5 …H14	1.890	-49468,594	42661,446	-21,130
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензо-п-диоксин - липид
1	Cl2 …H77	2,280	-352	973	-19,972
2	Cl2 …H79	1,919	-128	596	-34,734
3	O5 …H77	2,142	-781	481	-12,350
4	O5 …H79	2,249	-633	680	-75,355
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензо-п-диоксин - кефалин
1	Cl2 …H102	1,591	-126	952	-15,379
2	Cl2 …H122	2,311	-458	121	-27,605
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензо-п-диоксин - трегалоза
1	Cl2 …H50	1,921	-73478,400	65150,082	-22,577
2	Cl2 …H31	1,845	-75520,542	67191,727	-70,530
3	O5 …H58	1,978	-85278,551	76950,193	-26,437
4	O5 …H31	1,873	-81969,670	73640,874	-68,697
5	O5 …H30	1,861	-81812,836	73484,385	-35,410

В результате расчетов были выявлены активные центры в молекуле 2,3,7,8-тетрахлордибензо–п-диоксина. Они отмечены стрелками на полученном молекулярном графе (рис. 10).

Рис. 10. Молекулярный граф 2,3,7,8-тетрахлордибензо–п-диоксина

Геометрические и энергетические характеристики наиболее вероятных адсорбционных комплексов 2,3,7,8-тетрахлордибензофурана со структурными компонентами клеточной мембраны представлены в табл. 4.

Таблица 4. Значения длин связей и энергии в адсорбционных комплексах взаимодействия 2,3,7,8-тетрахлордибензофуран – компонент мембраны по результатам РМ3-расчета в программном комплексе МОРАС

АК	Атомы	Длина связи, Å	Eel, эВ	Erep, эВ	ΔH0f, кДж/моль
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензофуран - трипептид
1	Cl2 …H10	2,479	-50818,660	44304,533	-7,815
2	Cl3 …H10	2,291	-52395,962	45881,726	-18,332
3	Cl3 …H14	2,364	-51494,879	44980,395	-42,260
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензофуран – липид
1	Cl2 …H77	1,682	-235	836	-10,613
2	Cl2 …H78	1,849	-028	628	-10,710
3	Cl3 …H77	1,733	-887	493	-10,131
4	Cl3 …H78	1,934	-856	500	-6,464
5	O5 …H79	1,565	-983	910	-75,644
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензофуран - кефалин
1	Cl2 …H138	2,567	-425	160	-9,359
2	Cl3 …H138	2,791	-060	874	-1,737
3	O5 …H138	2,683	-638	203	-25,761
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензофуран - трегалоза
1	Cl2 …H56	2,341	-74297,900	66262,054	-62,233
2	Cl2 …H58	1,846	-74338,582	66303,029	-33,963
3	Cl2 …H31	2,494	-75114,322	67078,722	-38,498
4	Cl3 …H56	2,300	-76483,325	68447,614	-49,207
5	Cl3 …H30	1,812	-74393,312	66357,893	-21,034
6	O5 …H56	1,845	-80784,132	72748,62	-30,007
7	O5 …H58	2,456	-71479,805	63444,265	-32,708
8	O5 …H31	2,031	-78163,310	70127,610	-48,146
9	O5 …H30	1,857	-78743,884	70708,483	-19,297

Молекулярный граф молекулы 2,3,7,8-тетрахлордибензофурана представлен на рис. 11.