Коррекция инволюционных изменений кожи при сочетанном применении заместительной гормональной терапии и топических фитоэстрогенов

На правах рукописи

МИРЗОЕВА ПАРВИНА НАЗРИЕВНА

КОРРЕКЦИЯ ИНВОЛЮЦИОННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ КОЖИ ПРИ СОЧЕТАННОМ ПРИМЕНЕНИИ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ И ТОПИЧЕСКИХ ФИТОЭСТРОГЕНОВ

14.00.11- Кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2008

Работа выполнена на кафедре дерматовенерологии лечебного факультета ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава» и отделении гинекологической эндокринологии ФГУ «НЦ АГиП им. Росмедтехнологий»

 

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук,

ведущий научный сотрудник Зайдиева Янсият Зайдилаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов Росздрава, г. Москва

Защита диссертации состоится « » _____________ 2008 года на заседании диссертационного совета Д 208.115.01 в Федеральном государственном учреждении «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» г. Москва, ул. Короленко, стр.6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ЦНИКВИ Росмедтехнологий»

Автореферат разослан « » ______________ 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета:

кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Эстетическое здоровье является показателем качества жизни человека. Современная демографическая ситуация изменяется в сторону увеличения продолжительность жизни, в связи с чем возрастает количество женщин, которые около трети своей жизни проживают в климактерии. Таким образом, исследование механизмов старения и создание новых средств и методик, способствующих сохранению внешнего облика человека и продлению периода активной жизни, является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины и дерматокосметологии (, 1974; , 1997; , , 2001; , 2001; , , 2003; , 2003; , 2006; с соавт., 2006).

Кожа – эстрогенчувствительный и реактивный орган (Brincat M., 2000; Nelson L. et al., 2001). Поэтому наступление менопаузы и, связанное с ней, постепенное снижение уровня половых гормонов отрицательно отражаются на состоянии кожи (, 2004; , 2006; Bolognia J. L., 1993; Pierrard-Franchimont T. C., 1999; Brincat M, 2000; Nelson L. et al., 2001; Gilchrest B. A., Chiu N., 2002).

Адекватная коррекция гормонального старения кожи представляет собой трудную клиническую задачу. На сегодняшний день в практике используются как консервативные, так и оперативные методы ( с соавт., 2000; с соавт., 2000; , , 2002; , 2002; , 2003; , 2004; с соавт., 2004; Deprez F., 2003), но ни один из этих подходов не позволяет достигнуть оптимального эффекта, так как отсутствует прямое воздействие на гормональную регуляцию.

По данным некоторых авторов (Brincat M. P., 1987; Bolognia J. L., 1989; Creidi P. et al., 1994; Sator P et al., 2001) известно, что заместительная гормональная терапия обладает способностью стимулировать производство коллагена в дермальных фибробластах и предупреждать его дегенерацию посредством восполнения эндогенного дефицита эстрогенов, развивающегося в климактерии.

Для решения проблемы старения кожи также представляют интерес вещества растительного происхождения - представители класса биофлавоноидов, проявляющие эстрогеноподобные свойства и названные поэтому фитоэстрогенами (генистеин и дайдзеин), которые влияют на секрецию факторов роста, ингибируют активность эластазы, коллагеназы, гиалуронидазы и тирозиназы, стимулируют дифференцировку клеток, а также, являясь сильными антиоксидантами, препятствуют процессам окисления, что напрямую связано с замедлением старения (, 2006; В, 2007; Wei H. et al., 1995, 1996, 2001; Schmidt D. et al., 2001).

Однако на сегодняшний день недостаточно научных данных о влиянии местных аппликаций фитоэстрогенов (ФЭ) на инволюционно-измененную кожу на фоне дефицита эстрогенов у женщин в пери - и постменопаузе. Вместе с тем, несмотря на многолетний опыт использования заместительной гормонотерапии (ЗГТ) в различных областях медицины, не изучены и не обоснованы клинические аспекты применения ЗГТ и топических ФЭ как патогенетических методов коррекции инволюционных изменений кожи. Неясен механизм их сочетанного воздействия, отсутствует общая методология сочетанной методики применения, недостаточно достоверной информации о клинической эффективности лечения, подтвержденной объективными методами исследования.

Цель исследования. Обосновать применение заместительной гормональной терапии и топических фитоэстрогенов для лечения инволюционно-измененной кожи лица на основании изучения гормонального профиля крови и морфометрических показателей кожи лица.

Задачи исследования.

1.  Проанализировать содержание половых гормонов в сыворотке крови у больных до и после применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и аппликаций фитоэстрогенов (ФЭ);

2.  Определить влияние ЗГТ, топических ФЭ и их сочетанного применения на состояние водно-липидной мантии эпидермиса;

3.  Изучить характер изменений микрорельефа и ультрасонографические особенности дермальной структуры инволюционно-измененной кожи лица при воздействии ЗГТ, местных ФЭ и их сочетанного применения;

4.  Разработать методику сочетанного применения ЗГТ и топических ФЭ для коррекции инволюционных изменений кожи лица.

Научная новизна.

Разработана, научно обоснована патогенетическая терапия старения кожи в виде сочетанного применения ЗГТ и топических ФЭ, применение которой в течение 3-х месяцев привело к нормализации гормонального фона и оказало выраженное положительное влияние на структуру и функционирование кожи.

На основании объективных методов исследования изучены результаты влияния топических ФЭ и ЗГТ на количественные и качественные показатели функционирования кожи у пациенток с клиническими признаками старения на фоне эстрогенодефицита в периоды пери - и постменопаузы.

Дано научное обоснование синергизма биологического действия ФЭ и ЗГТ в коррекции инволюционных изменений кожи лица. На основании изучения морфометрических показателей кожи показано, что ЗГТ обеспечивает глубокое увлажнение кожи и улучшение микрорельефной и дермальной структуры кожи, а топические ФЭ – поверхностное увлажнение, улучшение геометрических параметров кожи, нормализацию липофона и эпидермального барьера, в большей степени влияя на восстановление структуры и функционирование эпидермиса. На основании изучения гормональной активности сыворотки крови установлено, что топические ФЭ, обеспечивая высокую эффективность, не обладают системным действием и могут быть использованы для коррекции инволюционных изменений кожи у женщин с противопоказаниями и/или непереносимостью ЗГТ.

При применении ЗГТ выявлена корреляционная зависимость между толщиной дермы и уровнем половых гормонов в сыворотке крови женщин в пери - и постменопаузе, что доказывает необходимость проведения ЗГТ для восполнения и восстановления дермальной структуры кожи.

Практическая значимость.

Разработан и внедрен в клиническую практику здравоохранения новый научно-обоснованный патогенетический метод коррекции инволюционных изменений кожи лица при сочетанном применении ЗГТ и топических ФЭ, который обеспечивает выраженный клинический эффект у 93,8% пациентов, а также улучшение качества жизни женщин в климактерии и может быть рекомендован к использованию в широкой дерматокосметологической практике. Разработаны показания и противопоказания к применению топических ФЭ и ЗГТ у пациентов.

Модифицирован метод объективизации клинических признаков старения кожи лица и введено понятие «индекс шкалы симптомов» (ИШС) старения кожи, позволяющий провести сравнительный анализ клинических признаков старения кожи пациенток в различные периоды наблюдения, и является критерием оценки степени эффективности проводимой терапии.

Предложенный метод проведения гормонозаместительной коррекции в сочетании с местными аппликациями ФЭ, а также разработанные оценочные критерии являются методической основой для дальнейшего совершенствования методов косметологической коррекции инволюционно-измененной кожи.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.  Топические ФЭ и ЗГТ являются патогенетически обоснованными методами коррекции инволюционно-измененной кожи лица.

2.  ЗГТ эффективна для коррекции старения кожи лица у женщин в климактерии с преимущественным изменением параметров дермы.

3.  Топические ФЭ оказывают положительное действие на роговой слой, липидный барьер и митотическую активность эпидермиса инволюционно-измененной кожи лица женщин в пери - и постменопаузе. Отсутствие системного действия позволяет применять их для коррекции старения кожи у женщин с противопоказаниями к ЗГТ.

4.  Сочетанное применение ЗГТ и топических ФЭ оказывает синергическое действие и является патогенетически обоснованным, безопасным, высокоэффективным методом косметологической коррекции инволюционно-измененной кожи, способствует нормализации гормонального профиля крови и улучшению общего самочувствия и качества жизни женщин в период климактерия.

Внедрение работы. Результаты работы внедрены в клиническую практику КВКД № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы; Федерального центра «Здоровье женщин после 40 лет», функционирующего на базе отделения гинекологической эндокринологии ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий»; центра эстетической косметологии «Фата Моргана» и медицинского центра «Синерджи» (г. Москва). Материалы исследования используются в учебном процессе на Кафедре дерматовенерологии лечебного факультета ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава».

Апробация диссертации: проведена 11 февраля 2008 года на заседании кафедры дерматовенерологии лечебного факультета ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава». Результаты исследования доложены и обсуждены на совместных заседаниях и научно-практических конференциях кафедры дерматовенерологии лечебного факультета ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава», КВКД № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы (Москва, г. г.); научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматокосметологии» (Москва, 2006); на юбилейной научно-практической конференции памяти профессора «Хронические дерматозы: новые аспекты патогенеза и терапии. Инфекции, передаваемые половым путем» (Москва, 2007); Российском обществе дерматовенерологов (21 февраля 2008 года).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения и 4 глав: «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты исследования», «Результаты лечения», а также заключения, выводов и указателя литературы. Список литературы включает 179 источников (67 на русском и 112 - на иностранных языках). Диссертация изложена на 141 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами, 22 графиками и рисунками и 8 фотографиями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал и методы исследования. Клинический материал включает наблюдения за 120 женщинами в возрасте от 40 до 65 лет, проведенными в годах в Городском клиническом кожно-венерологическом диспансере №1 и центре эстетической косметологии, которые предъявляли жалобы на различные проявления старения кожи. С целью проведения клинического отбора пациентов, принявших участие в исследованиях, применяли классификацию T. B. Fitzpatrick. Основную группу составили пациентки со 2 классом морщин (93 женщины, 77,5%). Первый и третий класс морщин наблюдался у,5%) и 6 пациенток (5%) соответственно.

После проведенного комплексного обследования, у,5%) из 120 пациенток диагностированы следующие сопутствующие заболевания вне стадии обострения: хронический колит – у,2%), варикозная болезнь – у,5%), хронический пиелонефрит – у,8%), холецистопанкреатит – у 9 (7,5%), ИБС компенсированная стадия – у 9 (7,5%), вегето-сосудистая дистония – у 8 (6,7%), заболевание щитовидной железы – у 7 (5,8%), мочекаменная болезнь – у 3 (2,5%). Пациенты с сопутствующими заболеваниями были обследованы врачами других специальностей, по показаниям назначено соответствующее лечение.

Все женщины страдали различными проявлениями климактерического синдрома и были обследованы гинекологом-эндокринологом в федеральном центре «Здоровье женщин после 40 лет», функционирующем на базе отделения гинекологической эндокринологии ФГУ «НЦ АГиП им. Росмедтехнологий» с целью уточнения показаний и выявления противопоказаний для назначения ЗГТ. Основную долю составили женщины в период постменопаузы -,8%) пациенток, из них в ранней и поздней постменопаузе находилось,3%) и,7%) женщин соответственно. Средняя продолжительность постменопаузы составила 2,8±3,2 лет. В перименопаузе находилось,7%) участниц. Кроме того,,0%) женщин страдали постовариоэктомическим синдромом и 9 (7,5%) - синдромом преждевременного истощения яичников, которые также проявлялись климактерическим синдромом. Заболевания репродуктивной системы выявлены у 64 пациенток (53,3%): остаточные явления фиброзно-кистозной мастопатии на фоне жировой инволюции – у 33 пациенток (27,5%), миома матки в стадии регресса не превышающая 5-6 недель беременности, с диаметром узлов не более 3 см и в количестве не более 2-3 узлов межмышечной локализации – у,5%) участниц. Указанные заболевания не относятся к категории противопоказаний для назначения ЗГТ. Также у 4 (3,3%) пациенток выявлен эндометриоз.

Распределение пациентов осуществляли по групповым признакам в зависимости от метода лечения: 1 группу составили 42 пациентки, имевшие противопоказания для ЗГТ, которые применяли топические препараты с ФЭ, во 2 группу вошли 30 женщин, которым назначили препараты ЗГТ. 3 группа – 48 пациенток получила сочетанное лечение топическими ФЭ и препаратами ЗГТ. Во время визита к врачу пациенток информировали о преимуществе метода и возможных осложнениях. Средний возраст обследуемых пациентов составил 50,9±5,2 лет в 1 группе, 51,2±4,7лет во 2 группе и 52,5±5,2 лет в 3 группе.

Критериями исключения из исследования стали: возраст меньше 40 и больше 65 лет, дерматологические заболевания, лазерная или механическая шлифовка, срединный или глубокий химический пилинг за 12 месяцев, имплантация гелей, инъекции токсина ботулизма за 6 месяцев, известная гиперчувствительность к ингредиентам назначаемых препаратов, наличие противопоказаний для ЗГТ (для 2 и 3 групп), женщины, использовавшие эстрадиол за 6 месяцев, пациентки, принимающие средства для лечения климактерического синдрома (системные ФЭ, пищевые добавки), отказ от дачи информированного согласия на участие в исследовании.

С целью объективизации динамики изменений клинических признаков старения, проводился осмотр кожи лица и шеи пациенток всех трех групп, во время которого были выявлены следующие клинические проявления инволюционных изменений кожи (таблица 1).

Таблица 1. Распределение пациентов по клиническим признакам.

Группы исследования	Сухость, стянутость, шелушение	Снижение эластичности, упругости	Морщины	Изменения цвета и тона кожи	Телеан-гиоэктазии	Гирсутизм
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	абс.	%
1 группа	38	90,5	28	66,7	22	52,4	13	31	6	14,3	3	7,1
2 группа	26	86,7	21	70	14	46,7	8	26,7	5	16,7	3	10
3 группа	44	91,7	37	77,1	26	54,2	16	33,3	7	14,6	5	10,4

Для коррекции инволюционных изменений кожи лица использовали косметические кремы с 3% фитоэстрогенным комплексом Soyaglycon в липосомах, производимыми фирмой «GIGI Cosmetic Laboratories» (Израиль), которые наносились на предварительно очищенную кожу лица ежедневно, утром и вечером, в течение 3 месяцев. Кроме того, 1 раз в 7-10 дней проводилась косметическая процедура с применением кремов и масок с фитоэстрогенным комплексом Soyaglycon и поверхностного механического пилинга. Всего 8 процедур в течение 3-х месяцев. Препараты ЗГТ подбирались гинекологом-эндокринологом индивидуально в зависимости от фазы климактерия и сопутствующих заболеваний после предварительного стандартного обследования, необходимого перед назначением ЗГТ, которое включало в себя биохимический анализ крови (креатинин, ЩФ, АЛТ, АСТ), маммографию, гемостазиограмму, липидный спектр крови (общий холестерин, ТГ, ЛПВП, ЛПНП), гормональный профиль, УЗИ гениталий и исследование мазков на флору и онкоцитологию. Основным показанием для назначения ЗГТ явилось наличие у пациенток климактерического синдрома. При наличии показаний назначалась консультация смежных специалистов (флеболога, маммолога, терапевта, уролога). При наличии противопоказаний для ЗГТ пациентки включались в 1 группу исследования. У женщин в перименопаузе препараты использовались в циклическом режиме перорально (фемостон 1/10), по 1 таблетке в сутки каждый день; у женщин в постменопаузе – в непрерывном комбинированном режиме перорально (анжелик, фемостон 1/5), ежедневно по 1 таблетке в сутки или трансдермально (дивигель), ежедневно по 0,5 г геля один раз в сутки на кожу в области передней поверхности живота или ягодиц на площадь, равную ладони руки. В нашем исследовании мы оценивали влияние ЗГТ на состояние кожи через 3 месяца терапии, но длительность ЗГТ зависела от показаний, по поводу которых она назначалась и составляла 2-3 года с динамическим контрольным наблюдением и ежегодной оценкой пользы и риска.

Для объективной оценки выраженности кожных изменений и эффективности проводимой терапии мы использовали индекс шкалы симптомов (ИШС) старения кожи лица. Отличному результату соответствовало уменьшение ИШС на 75-100%, значительному улучшению – регресс симптомов на 50-75%, улучшению – 25-50%, отсутствию выраженного эффекта – 0-25%.

С целью объективизации эстетического эффекта производили биофотометрию фациальной зоны до начала лечения и через 3 месяца терапии с использованием автоматической цифровой фотокамеры Canon Power Shot 80 (Япония).

Всем пациенткам были проведены общеклинические исследования: клинические анализы крови и мочи, оценка биохимических параметров и липидного спектра крови, исследование гормонального профиля крови, гемостазиограмма, ультразвуковое исследование органов малого таза, маммография.

Оценку функционального состояния кожных покровов проводили до лечения и через 3 месяца. Анализ состояния гидролипидной мантии кожи производили на программно-техническом комплексе «Multi-Probe-Adapter MPA 5» (Courage+Khazaka electronic, Германия) методами корнеометрии, себуметрии и теваметрии.

Оценку геометрических характеристик микрорельефа осуществляли методом профилометрии, степени десквамации эпидермиса методом когезиометрии с помощью специальной пленки-коллектора роговых чешуек Corneofix® F 20 и программно-технического комплекса «Visioscan VС 98» (Courage+Khazaka electronic).

Для оценки структурных изменений в коже использовали метод УЗ дермасканирования с помощью портативного высокочастотного УЗ прибора «DUB - Digital Ultraschall Bildsystem-tpm» и ПО DUB-SkinScan ver.3.2 (Германия).

Все препараты, диагностические методы, приборы и оборудование имели государственную регистрацию и разрешены к применению на территории России.

Статистическую обработку результатов исследования проводили при помощи ПО Microsoft Office EXCEL 2003 и STATISTICA 6.0: описательная статистика групп исследования; для проверки гипотезы о достоверности динамики численных функциональных показателей состояния кожи до и после лечения использовался парный t-тест Стьюдента для каждой из групп исследования; для проверки гипотезы о различии в эффективности лечения использовался t-тест для независимых групп. Статистически значимыми считали показатели с уровнем вероятности не менее 95%.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Оценка гормонального профиля крови

В результате исследования исходного гормонального фона показано, что у всех женщин отмечается нарушение гормонального баланса, связанное с возрастной инволюцией репродуктивной системы, проявляющееся значительным повышением фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) на фоне дефицита эстрадиола (Е2) (таблица 2).

Таблица 2. Распределение показателей гормонов крови исследуемых групп в зависимости от метода терапии (до и через 3 месяца)

Гормоны	Группы исследования
1 группа	2 группа	3 группа
Е2 (пмоль/л) исходн. уровень через 3 мес.	74,1±7,4	56,9±5,6	52,8±3,9
95,0±14,1	159,6±13,9*	154,8±8,6*
ФСГ (МЕ/л) исходн. уровень через 3 мес.	60,9±4,5	104,1±5,7	86,1±3,0
57,4±4,8*	60,9±2,9*	43,0±2,3*

* р<0,05- достоверность различий до и после лечения.

У пациентов 1 группы, использовавших наружно косметические кремы с ФЭ, уровень гормонов в сыворотке крови в контрольный срок исследования практически не изменился, что подтверждает литературные данные о том, что ФЭ, тем более наносимые локально на кожу, не оказывают системного действия и не влияют на общий гормональный фон. Это делает их использование приемлемым для коррекции старения кожи женщин с противопоказаниями и/или непереносимостью ЗГТ.

В тоже время, установлено достоверное количественное увеличение уровня Е2 и снижение уровня ФСГ у пациентов 2 и 3 групп, связанное с восполнением эндогенного эстрогенодефицита и оказанием ЗГТ положительного воздействия на общий гормональный фон пациенток, приводя к нормализации данных показателей до уровня физиологической нормы и улучшению состояния кожи и общего самочувствия пациенток. Усредненное увеличение уровня Е2 в этих группах через 3 месяца составило на 102,7±8,7 и 101,96±5,1 пмоль/л соответственно (р<0,05). Показатели ФСГ достоверно уменьшались от исходных значений на 43,2±2,9 МЕ/л и 43,0±1,5 МЕ/л соответственно (р<0,05).

В ходе исследований мы получили исчерпывающую информацию относительно влияния изучаемых методик на характер гидратации эпидермально-дермального комплекса (Рисунок 1).

Рисунок 1. Распределение показателей влажности исследуемых групп в различные сроки наблюдения (* р<0,002 достоверность различий до и после лечения).

У пациентов 1 группы через 3 месяца от начала аппликаций косметических кремов с ФЭ, несмотря на то, что уровень гормонов в крови практически не изменился, тем не менее, наблюдалось достоверное увеличение показателя влажности кожи в среднем на 10,8±0,9 ед. Данный эффект связан с восстановлением гидро-липидной мантии кожи и непосредственным увлажняющим роговой слой действием основы косметических препаратов, т. е. ФЭ обеспечивают поверхностное увлажнение. Препараты ЗГТ (фемостон, анжелик, дивигель), применявшиеся во 2 группе, также способствовали нормализации корнеометрических показателей в среднем на 16% за счет усиления обменных процессов в коже, а также стимуляции микроциркуляции в сосудах дермы, увеличивая поступление влаги в эпидермис. Таким образом, ЗГТ обеспечивает глубокое увлажнение кожи. Анализ корнеометрических показателей в 3 группе выявил прогрессивный рост показателя влажности на 19,6±1,4 ед. (46%) в среднем через 3 месяца наблюдения. Причем уровень гидратации лицевой зоны достоверно увеличен по сравнению с аналогичными показателями других изученных групп (р<0,02): в 1,8 раза больше, чем в 1 группе и в 3,0 раза больше, чем во 2 группе. Данный факт свидетельствует об активизации обменных процессов в эпидермисе и дерме, обусловленных сочетанным воздействием ЗГТ и ФЭ и подтверждает их синергическое действие.

Сравнительная оценка динамики изменений уровня трансэпидермальной потери воды (ТЭПВ) показала, что топические ФЭ и методика сочетанного применения ЗГТ и ФЭ оказывают положительное влияние на его уровень. Так, усредненный показатель 1 и 3 групп снижен на -1,8±0,4 и -1,9±0,6 г/см²/ч (р<0,004) соответственно по сравнению с аналогичной величиной до начала терапии что, скорее всего, связано с тем, что косметические препараты с ФЭ способствуют образованию на поверхности кожи тонкой воздухопроницаемой пленки, препятствующей избыточному испарению воды из кожи, а также восстановлением липидного слоя кожи. Установлено, что у пациентов 2 группы средний показатель ТЭПВ уменьшился незначительно и составил -0,7±0,2 г/см²/ч, что возможно связано с краткосрочным применением ЗГТ и требует более длительного наблюдения.

У всех исследуемых отмечалась гипосеборея кожи лица, что связано с нарушением эпидермального кожного барьера и возрастной инволюцией сальных желез. Данный факт подтверждается клиническими проявлениями в виде сухости, стянутости и шелушения кожи. Изменение динамики показателей себуметрии в зависимости от метода коррекции были следующими (таблица 5).

Таблица 3. Распределение показателей себуметрии в зависимости от методов коррекции и сроков наблюдения

Группы/ срок наблюдения	Себуметрические показатели (М±м)
Уровень себума (нг/см²)	Кол-во сальных пятен (на 0,5 см²)	Площадь сальных пятен (%)
1 группа исх. уровень через 3 мес.	82,9±5,6 100,8±5,6*	61,2±7,5 85,7±9,4*	1,5±0,1 2,2±0,1*
2 группа исх. уровень через 3 мес.	56,7±4,0 74,3±3,8*	18,9±1,3 34,6±1,3*	1,0±0,09 1,7±0,09*
3 группа исх. уровень через 3 мес.	72,7±5,8 98,8±5,9*	25,5±4,6 72,9±7,4*	1,2±0,3 2,5±0,4*

* р<0,03 - достоверное изменение при сравнении данных до и после лечения.

Наблюдалось улучшение липофона кожи через 3 месяца во всех трех группах исследования, причем отмечена дифференцированная активация различных регуляторных механизмов липосекреции: параметры себуметрии у пациентов 1 и 2 групп увеличились на 17,9±4,9 и 17,5±1,4 нг/см² соответственно (р<0,03) и больше связаны с увеличением секреции кожного сала в 1 группе и увеличением количества активных сальных желез во 2 группе. У женщин 3 группы отмечалось синергическое увеличение всех параметров липофона кожи: показатель себуметрии вырос на 26,1±6,5 нг/см² в среднем как за счет стимуляции секреции себума (на 1,3±0,5%), так и увеличения количества активных сальных желез (на 47,4±8,5 на 0,5 см²). Характерная для данной группы пациентов картина липофона кожи до начала и через 3 месяца сочетанной терапии - на рисунке 2.

исходное состояние через 3 месяца

Рисунок 2. Визуализация количества и площади сальных пятен у пациентов 3 группы в различные сроки наблюдения

Результаты когезиометрии показали уменьшение (площади) шелушения кожи у пациентов 1 группы, применявших в качестве лечебной методики топические ФЭ, в среднем на -2,4±0,5 (9%). Данный факт мы связываем с улучшением гидро-липидного баланса кожи, а также свойством основы косметических препаратов придавать коже мягкость и гладкость. В ходе исследования пациентов 2 группы также было выявлено уменьшение показателя десквамации эпидермиса в среднем на 1,98±0,4 (8%). При исследовании пациенток 3 группы, получавших сочетанную терапию, было отмечено суммирование эффектов ЗГТ и ФЭ, проявлявшееся в снижении шелушения кожи в среднем на -3,9±0,6 (18%; р<0,05). Клинически это подтверждалось значительным уменьшением или исчезновением стянутости, сухости и шелушения кожи. Таким образом, анализ изменения степени десквамации эпидермиса показал положительный эффект всех трех методов косметологической коррекции. При этом у пациенток 3 группы наблюдался суммарный эффект, подтверждающий наибольшую эффективность сочетанного применения ЗГТ и местных ФЭ, который показал, что шелушение у пациентов данной группы в 1,6 раза меньше, чем в 1 группе (р<0,05) и почти в 2 раза меньше, чем во 2 группе (р<0,001).

При этом картина изменения шелушения кожи у пациентов, использовавших сочетанную методику лечения, выглядела следующим образом (рисунок 3).

исходное состояние через 3 месяца

Рисунок 3. Визуализация изменения степени десквамации кожи пациентов 3 группы до начала и через 3 месяца терапии.

Отмечено также улучшение геометрических показателей кожи пациентов всех групп исследования через 3 месяца лечения. Уровень гладкости кожи (SEsm) пациентов 1 группы вырос на 3,7±0,9 у. е., а показатель морщинистости (SEw), напротив, уменьшился на 4,2±0,9 у. е. в среднем. Положительная динамика данных изменений связана с увлажняющим и стимулирующим пролиферацию клеток кожи действием ФЭ и основы косметических средств. Отмечено также улучшение у пациентов 2 группы, использовавших препараты ЗГТ: показатель SEsm увеличился на 2,5±0,4 у. е., а глубина и ширина морщин сократились на 4,4±0,4 у. е. в среднем. Положительная динамика данных изменений связана со стимулирующим действием ЗГТ на процесс синтеза коллагена и ГАГ. Анализ микроструктуры кожи у лиц 3 группы показал клинический синергизм от сочетанного применения ЗГТ и ФЭ. Так, параметр SEsm вырос на 5,3±1,1 у. е. (14%), а показатель SEw уменьшился на 7,0±0,5 у. е. (15%) в среднем. Достоверно установлено (р<0,05) доминирующее влияние метода ЗГТ в сочетании с ФЭ на статистическую совокупность профилометрических параметров, по сравнению с другими методиками (рисунок 4).

Рисунок 4. Сравнительная оценка изменения морщинистости (SEw) и гладкости (SEsm) кожи в зависимости от метода коррекции через 3 месяца (* р<0,05 - достоверные отличия при сравнении групп между собой).

По данным УЗИ кожи у всех пациенток до начала лечения отмечались признаки инволюционных изменений (дистрофии) кожи. После проведения курсов косметологической коррекции у всех пациенток выявлены положительные изменения, дифференцированность которых зависела от метода лечения (таблица 4).

Таблица 4. Параметры УЗ дермасканирования у лиц 1, 2 и 3 групп в различные сроки наблюдения

Параметр	Группа исследования/Срок наблюдения
1 группа (n=42)	2 группа (n=30)	3 группа (n=48)
Исход. сост-е	Через 3 мес.	Исход. сост-е	Через 3 мес.	Исход. сост-е	Через 3 мес.
Толщина эпидермиса, мкм	94,4±1,9	77,8±1,8*	92,4±1,6	77,8±1,3*	88,6±2,2	67,7±1,3*
Акустич. плот-ность эпид, у. е.	91,6±3,1	78,2±2,2*	92,5±2,7	80,2±2,0*	95,8±3,4	76,2±2,6*
Толщина дермы, мкм	1564,5±38,4	1660,1±40,2	1546,6±30,6	1707,3±32,9*	1602,7±52,4	1794,3±56,0*

* р<0,05 - достоверные отличия при сравнении данных до и после лечения.

Эпидермис пациенток всех трех групп исследования становился более ровным и гладким, толщина и акустическая плотность рогового слоя уменьшились. Отмечено, что у женщин 1 и 3 групп данные изменения эпидермиса были более выражены, чем у пациенток 2 группы, что возможно связано с тем, что поверхностные пилинги и косметические эмоленты способствуют удалению корнеоцитов и более выраженному выравниванию эпидермиса, а ФЭ – его уплотнению. Это подчеркивает воздействие ФЭ на эпидермис и гидро-липидную мантию. Отмечено, что изменение толщины дермы наиболее выражено у пациенток 2 и 3 групп, которые применяли препараты ЗГТ. При анализе влияния гормонального фона на параметры УЗ дермасканирования выявлен положительный коэффициент корреляции толщины дермы с уменьшением уровня ФСГ (r= -0,2468, p=0,0190) и увеличением уровня Е² (r=0,2265, p=0,0318) (рис. 5).

Рисунок 5. Зависимость между уровнем эстрадиола в крови и толщиной дермы

Таким образом, наше исследование подтвердило увеличение толщины дермы под влиянием ЗГТ, что проявлялось уменьшением площади гипоэхогенных участков, сужением или исчезновением субэпидермального гипоэхогенного слоя. У женщин 3 группы отмечался синергизм действия этих двух методик по всем параметрам УЗИ кожи. Так, толщина и акустическая плотность эпидермиса уменьшились за счет выравнивания и утончения рогового слоя на 20,9±1,4 мкм (23%) и 19,5±2,9 у. е. (18%) в среднем соответственно. При этом толщина дермы выросла на 191, 5±13,7 мкм (13%), что почти в 2 раза больше, чем в 1 группе и на 16% больше, чем во 2 группе (р<0,04).

Результаты исследования функциональных параметров кожи подтверждаются динамикой клинических симптомов старения кожи лица у пациентов через 3 месяца терапии (таблица 5).

Анализируя полученные данные, в 3 группе у пациенток через 3 месяца на фоне проводимого сочетанного лечения препаратами ФЭ и ЗГТ уменьшились жалобы на сухость кожи на 95,4%, шелушение кожи на 100%, снижение тонуса и эластичности на 75,6%, отмечалось уменьшение появления новых и глубины имеющихся морщин на 65,3%, уменьшение нарушения пигментации и улучшение общего тона кожи на 68,8%, проявлений телеангиоэктазий и гирсутизма на 56,8% и 59,6% соответственно.

Основным параметром эффективности проводимой терапии было определение динамики изменения ИШС старения кожи лица по 7 вышеперечисленным признакам. Таким образом, через 3 месяца лечения у пациентов всех групп исследования наблюдалось уменьшение ИШС старения кожи лица с достоверным преимуществом у женщин 3 группы (с 15,7±0,2 до 3,5±0,1; р<0,001).

Таблица 5. Распределение пациентов всех трех групп исследования по клиническим признакам до начала исследования и через 3 месяца терапии

Группы и сроки наблюдения	Сухость, стянутость кожи	Шелушение, грубый рельеф	Снижение эластичности, упругости	Морщины	Изменения цвета и тона	Телеангиоэктазии	Гирсутизм
	абс	%	абс	%	абс	%	Абс	%	абс	%	Абс	%	Абс	%
1 группа Исходно	38	90,5	36	85,7	28	66,7	22	52,4	13	31,0	6	14,3	3	7,1
через 3 мес	5	11,9	5	11,9	16	38,1	11	26,2	7	16,7	4	9,5	3	7,1
2 группа Исходно	28	93,3	26	86,7	21	70,0	14	46,7	8	26,7	5	16,7	3	10,0
через 3 мес	12	40,0	11	36,7	10	33,3	8	26,7	7	23,3	4	13,3	1	3,3
3 группа Исходно	44	91,7	43	89,6	37	77,1	26	54,2	16	33,3	7	14,6	5	10,4
через 3 мес	2	4,2	0	0	9	18,8	9	18,8	5	10,4	3	6,3	2	4,2

Осложнения на фоне применения косметических препаратов с ФЭ отметили 5 (5,5%) пациенток за время всего исследования. У 2 (2,2%) женщин отмечалась отечность век, которая была связана с применением косметических препаратов непосредственно перед сном. Среди остальных осложнений отмечены аллергическая реакция у 1 (1,1%) пациентки в виде небольшой гиперемии, усиление оволосения над верхней губой у 1 (1,1%) и акне у 1 (1,1%) пациентки.

В целом переносимость препаратов ЗГТ была хорошей, аллергических реакций мы не наблюдали. Поскольку ЗГТ назначалась гинекологом-эндокринологом на 2-3 года, мы имели возможность оценить безопасность и переносимость проводимой ЗГТ в динамике через 1 год на системном (биохимические параметры и липидный спектр крови, гемостазиограмма) и органном (состояние молочных желез и матки) уровнях. Согласно полученным результатам через 1 год в группе женщин, получавших ЗГТ изменений биохимических показателей, липидного спектра крови и свертывающей системы не выявлено. Случаев тромбозов не было. Динамический контроль через 6 и 12 месяцев за состоянием матки не выявил изменений объема и размеров миоматозных узлов. По данным маммографии ни в одном случае отрицательной динамики рентгенологической картины молочных желез не выявлено. Осложнения на фоне применения препаратов ЗГТ отметили,5%) пациенток за время всего исследования. Большая часть побочных эффектов была связана с увеличением массы тела на 1–2 кг у 15 женщин (19,2%) и на 3-6 кг у 2 женщин (2,6%), среди остальных осложнений встречались преходящая головная боль у 3 (3,8%), отечность у 3 (3,8%) и нагрубание молочных желез у 4 (5,1%) пациенток, которые носили временный характер.

Анализ эффективности лечения пациенток с инволюционными изменения кожи лица показал, что 1 и 2 группы показали хорошие результаты лечения. Положительная динамика у 76,2% пациентов, а также отсутствие системного действия и побочных эффектов от применения топических ФЭ позволяет рекомендовать данный метод в комплексной коррекции старения кожи пациентам при наличии противопоказаний для назначения препаратов ЗГТ (рисунок 6).

Рисунок 6. Сравнительная оценка результативности лечения в зависимости от метода терапии (в %)

При сравнительном анализе результатов лечения выявлено статистически достоверное преимущество в 3 группе при сочетанной методике лечения (р<0,01). Выраженная положительная динамика у 93,8% пациентов в данной группе объясняется синергическим действием препаратов ЗГТ и ФЭ на улучшение функционального состояния кожи, количественных и качественных ее характеристик.

Таким образом, полученные данные дают основание утверждать, что сочетанное применение ЗГТ с топическими ФЭ является патогенетическим, безопасным, высокоэффективным методом косметологической коррекции инволюционно-измененной кожи, позволяющим получить стойкий клинический эффект, а также улучшить общее самочувствие и качество жизни женщин в климактерии.

ВЫВОДЫ

1.  Исследование исходного гормонального фона показало, что у женщин в климактерии с инволюционными изменениями кожи лица наблюдается дефицит Е2 на фоне повышения ФСГ. Курс ЗГТ нормализует данные показатели до уровня физиологической нормы. ФЭ не оказывают системного действия, изменения уровня гормонов в крови незначительны и статистически недостоверны.

2.  Установлено, что ЗГТ глубоко увлажняет и приводит к повышению экскреции себума благодаря развитию микроциркуляторной сети и усилению обменных процессов, а ФЭ обеспечивают поверхностное увлажнение и увеличивают продукцию кожного сала за счет восстановления эпидермального барьера. У женщин, получающих ЗГТ в сочетании с топическими ФЭ, отмечено достоверное увеличение уровня гидратации на 19,6±1,4 ед., что в 1,8 и 3,0 раза больше по сравнению с 1 и 2 группой соответственно (р<0,02), а также увеличение всех параметров липофона кожи, что обусловлено их синергическим воздействием.

3.  При определении параметров микрорельефа и УЗИ кожи достоверно установлено (р<0,05) доминирующее влияние сочетанного метода, что обусловлено синергическим воздействием ЗГТ, способствующей увеличению количества и качественному изменению  волокнистых структур дермы (выявлен положительный коэффициент корреляции показателя толщины дермы с увеличением уровня Е² и уменьшением ФСГ в крови), и топических ФЭ, приводящих к выравниванию и утолщению эпидермиса. Параметр гладкости кожи увеличился на 5,3±1,1 у. е. (14%), что в 1,4 раза больше, чем в 1 группе (p>0,05) и в 2,1 раза больше, чем во 2 группе (p<0,01), морщинистость регрессировала на 7,0±0,5 у. е. (15%), что в 1,7 раза больше, чем в 1 группе (р<0,001) и в 1,6 раза больше, чем во 2 группе (р<0,05) и на 3,9±0,6 у. е. (18%) уменьшилось шелушение, что в 1,6 и в 2 раза больше, чем в 1 (р<0,05) и 2 (р<0,001) группах соответственно.

4.  Разработан высокоэффективный патогенетический метод коррекции инволюционных изменений кожи лица при сочетанном применении ЗГТ и топических ФЭ, позволяющий получить выраженный клинический эффект у 93,8% пациентов, а также улучшить качество жизни женщин в климактерии. При этом, учитывая положительную динамику у 76,2% и отсутствие побочных эффектов, рекомендовано применение топических ФЭ для коррекции старения кожи пациентам при наличии противопоказаний и/или непереносимости ЗГТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.  Необходимо проведение комплексного обследования с использованием современных неинвазивных методов (оптическая профилометрия, когезиометрия, себукорнеометрия, ультразвуковое дермасканирование) пациентов с инволюционными изменениями для получения объективных данных о состоянии кожи, а также для адекватной оценки эффективности проводимого лечения.

2.  Для определения оптимальной тактики ведения пациентов с инволюционными изменениями кожи лица в климактерии рекомендуется привлечение смежных специалистов (гинекологов-эндокринологов) для выявления нарушения гормонального баланса и решения вопроса о назначении заместительной гормональной терапии, оказывающей положительное действие на кожу.

3.  Монотерапия косметическими препаратами с фитоэстрогенами является эффективным методом косметологической коррекции старения кожи и показана женщинам с противопоказаниями к заместительной гормонотерапии.

Список работ по теме диссертации

1.  Мирзоева : изучаем подробно // Kosmetik International (русское издание), М., 2007. - №.1. – С. 138-144.

2.  Мирзоева с фитоэстрогенами: выписываем рецепт молодости? // Les Nouvelles Esthetic (русское издание), М., 2007. - №.1. – С. 18-19.

3.  Матушевская фитоэстрогены в комплексной программе коррекции инволюционных изменений кожи. / , // Вестник РГМУ. Специальный выпуск. Материалы II Международной (XI Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции, М., 2007. – №.2 (55). - С. 37-38.

4.  Зайдиева гормональная терапия в дерматокосметологической практике. / , // Вестник РГМУ. Специальный выпуск. Материалы II Международной (XI Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции, М., 2007. – №.2 (55). – С. 24.

5.  Мирзоева коррекция менопаузального старения кожи / , , // Материалы 11 Всероссийского Конгресса дерматовенерологов, 25-28 сентября 2007. - С. 76

6.  Мирзоева топических фитоэстрогенов на функциональные параметры инволюционно-измененной кожи лица // Вестник последипломного медицинского образования, М., 2008. - № 2. – С. 54-57.

7.  Мирзоева использования заместительной гормональной терапии для коррекции инволюционных изменений кожи / , , // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, М., 2008. – Том 7. - № 3. - С. 56-61.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ – аланиновая аминотрансфераза

АЛТ – аспарагиновая аминотрансфераза

ГАГ – глюкозаминогликаны

ЗГТ – заместительная гормональная терапия

Е2 – эстрадиол

ИШС – индекс шкалы симптомов

ЛПВП – липопротеины

ЛПНП – липопротеины низкой плотности

ПТК – программно-технический комплекс

ТГ - триглицериды

ТЭПВ (ТЕWL) – трансэпидермальная потеря воды

УЗИ – ультразвуковое исследование

УФ - излучение - ультрафиолетовое излучение

ФСГ – фолликулостимулирующий гормон

ФЭ – фитоэстрогены

ЩФ – щелочная фосфатаза