На правах рукописи
ТАРАНЕЦ ТАТЬЯНА АНАТОЛЬЕВНА
ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ БАЗАЛЬНО-КЛЕТОЧНОГО
РАКА КОЖИ С ЛОКАЛЬНЫМ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА ХЛОРИНОВОГО РЯДА
14.00.11 – кожные и венерические болезни
14.00.19 – лучевая диагностика, лучевая терапия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2007 г.
Работа выполнена в ГУ-Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им.
Научные руководители:
Засл. деят. науки РФ, доктор медицинских наук, профессор
Владимир Алексеевич Молочков
доктор медицинских наук Юрий Сергеевич Романко
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Владислав Юсуфович Уджуху (Российский государственный медицинский университет)
доктор медицинских наук Оразахмет Керимбаевич Курпешев
(ГУ-Медицинский радиологический научный центр РАМН)
Ведущая организация: ГУ - Московский государственный медико-стоматологический университет
Защита диссертации состоится «___»___________________ 2007 г. в
«________» часов на заседании диссертационного 208.040.10
Московской медицинской академии им. по адресу: 119992
Москва, , стр.2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО - Московской медицинской академии им. Москва, Нахимовский проспект, 49.
Автореферат разослан «______»____________________2007 года
Ученый секретарь
диссертационного совета Д.208.040.10
доктор медицинских наук, профессор Светлана Ильинична Эрдес
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Актуальность темы исследования: Доля злокачественных опухолей кожи в структуре онкологической заболеваемости России составляет 11-12%, причем они занимают 2-3 место по частоте, после рака легких, желудка, молочной железы ( и др., 2004). Наибольшую частоту среди них составляет базально-клеточный рак кожи (БКРК) - опухоль с местнодеструирующим ростом и редким метастазированием. При этом доля БКРК в общей структуре новообразований кожи составляет 70-90% (, 1998; , 1998; и др., 1999; и др., 2000; и др., 2000; и др., 2003). Частота рецидивирования первичного БКРК в зависимости от используемых методов лечения варьирует от 1,2 до 42,9%, а рецидивного – от 4,8 до 80,0% (, 2001; и др., 2005). Высокая частота рецидивирования наряду с преимущественной локализацией на коже головы и шеи, нарастание частоты первично-множественного БКРК обуславливают важное практическое значение совершенствования методов лечения этой опухоли (Silverman M. K., 1991; , , 1999; , 2000; , 2004).
В России с 1992 года для лечения злокачественных новообразований кожи применяется метод фотодинамической терапии (ФДТ) (, , 1999), основанный на способности определенных химических веществ – фотосенсибилизаторов, накапливаться в опухолевой ткани и под воздействием кванта света определенной длины волны, вызывать фотохимические реакции, приводящие к гибели опухолевых клеток (Pass H. J., 1993; Ochsner M., 1997; , 2004). Эффективность ФДТ рака кожи зависит от стадии опухолевого процесса, химической структуры и дозы фотосенсибилизатора, параметров лазерного облучения (, 1996; , , 1999; 2002; , , 2004; Kelty C. J., Brown N. J., 2002; Leman J. A., Morton C. A., 2002).
При внутривенном введении фотосенсибилизатора препарат накапливается в опухолевой ткани, а также в коже, слизистых оболочках, в органах с высокой метаболической активностью (, 1996; , , 1999). Фотосенсибилизаторы, вводимые в организм внутривенно, специфически аккумулируются клетками опухоли (Ochsner М., 1997), хотя ряд других авторов отмечают, что строгой специфичности взаимодействия фотосенсибилизаторов с опухолевыми тканями нет и накопление фотосенсибилизатора в коже, даже в небольших концентрациях, достаточно для запуска фотохимических реакций после воздействия дневного света ( и др., 1999). В тоже время после сеанса ФДТ при несоблюдении профилактических мер у пациентов возможно развитие гиперемии, отека, ожогов открытых участков тела с последующей пигментацией (в том числе стойкой), дерматитов различной степени выраженности, конъюнктивита. Для профилактики кожной фототоксичности требуется соблюдение светового режима, начиная с момента введения фотосенсибилизатора. Длительность его соблюдения различна и зависит от применяемых фотосенсибилизаторов. При использовании фотосенсибилизаторов первого поколения (производные гематопорфирина, отечественный фотосенсибилизатор «Фотогем») этот срок достигает 1 месяца, второго поколения - фталоцианинов (фотосенсибилизатор «Фотосенс») – 6 месяцев, хлоринов – до трех дней (Sharman W. M. et al., 1999; Stranadko E. F. et al., 2000; Kato H. et al., 2003).
Отрицательной особенностью внутривенного введения фотосенсибилизатора является и его накопление в органах с высокой метаболической активностью, прежде всего в паренхиматозных органах: печени, почках, селезенке, легких, поджелудочной железе, что может приводить к нарушениям их функции. Исходя из этого, обязательным условием при проведении ФДТ является оценка состояния внутренних органов, особенно у лиц пожилого возраста (Jori G., 1995).
Вышеперечисленных недостатков можно избежать при локальном введении фотосенсибилизаторов.
В литературе имеются сведения о возможности внутритканевого введения раствора фотосенсибилизатора производного гематопорфирина (Wilson B. D. et al., 1992; и др., 2002), а также препарата хлоринового ряда «Фотодитазина» (Ярославцева-, 2005).
Однако, в доступной нам литературе мы не встретили сообщений о применении фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотолона» при внутритканевом введении в опухоль, об оптимальном соотношении дозы этого фотосенсибилизатора и плотности энергии лазерного излучения, а также об эффективности ФДТ с локальным введением этого фотосенсибилизатора в зависимости от клинической формы БКРК.
Целью настоящей работы явилась экспериментально-клиническая разработка метода фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи с локальным (внутриочаговым) способом введения фотосенсибилизатора, активным веществом которого является хлорин е6.
В соответствии с целью были поставлены следующие
задачи исследования:
1. Изучить влияние фотосенсибилизатора, активным веществом которого является хлорин е6 («Фотодитазин») на кинетические и морфологические характеристики саркомы М-1;
2. Изучить морфологические особенности саркомы М-1 после ФДТ с фотосенсибилизатором, активным веществом которого является хлорин е6 («Фотодитазин») при использовании различных доз лазерного излучения;
3. Разработать метод ФДТ больных БКРК с внутритканевым введением фотосенсибилизатора, активным веществом которого является хлорин е6 («Фотолон»);
4. Провести сравнительную оценку эффективности ФДТ БКРК при парентеральном и внутриочаговом введении фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотолон»;
5. Провести сравнительную оценку экономической эффективности ФДТ БКРК при парентеральном и внутриочаговом введении фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотолон».
Научная новизна исследования:
Научная новизна исследования заключается в совершенствовании и дальнейшей экспериментально-клинической разработке нового направления в дерматологии и радиологии – фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи, являющейся неионизирующим методом, для улучшения результатов лечения больных злокачественными опухолями кожи и разработке новых методов ФДТ. Установлена высокая эффективность фотодинамической терапии с локальным (внутриочаговым) введением фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотолон» при различных клинических формах базально-клеточного рака кожи.
Практическая значимость работы:
Разработанный метод фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи с локальным (внутриочаговым) использованием фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотолон» внедрен в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии ГУ-МОНИКИ им. , полученные результаты внедрены в работу кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГУ-МОНИКИ им. и кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им. .
Положения, выносимые на защиту:
Метод фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи с внутритканевым введением фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотолон» эффективен при всех клинических формах базально-клеточного рака кожи. Метод позволяет увеличить эффективность лечения за счет увеличения дозы фотосенсибилизатора непосредственно в опухоли; избежать побочных реакций, связанных с внутривенным введением препарата; не требует соблюдения светового режима. Метод является экономически более выгодным по сравнению с внутривенным использованием, позволяя экономить в среднем 6973,62 руб. в каждом случае лечения; может применяться повторно и многократно. Рекомендовано проводить терапию в амбулаторных условиях.
Апробация работы:
Предлагаемый метод апробирован и внедрен в практику в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии ГУ-МОНИКИ им. .
Материалы и основные положения диссертации доложены:
- на научно-практических конференциях «Социально-значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика» в 2005 г.; 2006 г.;
- на научно-практической конференции «Пролиферативные заболевания кожи» в 2006 г.;
- на научно-практической конференции дерматовенерологов центрального федерального округа РФ в 2007 г.;
- на заседании Московского областного общества дерматовенерологов в 2006 г., 2007 г.
Диссертация апробирована на совместной научной конференции кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им. , отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии, кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГУ-МОНИКИ им. .
Публикации материалов исследования:
Основные положения диссертации изложены в 11 печатных работах: статьях и тезисах докладов.
Структура диссертации:
Диссертация изложена на 134 страницaх машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы собственных исследований, главы оценки экономической эффективности локального использования фотосенсибилизатора, заключения, выводов, иллюстрирована 24 таблицами, 46 рисунками,1 диаграммой. Библиографический указатель включает 87 отечественных и 99 иностранных источников.
Материалы и методы исследования
Работа выполнена на основании анализа результатов экспериментального изучения эффективности фотодинамической терапии и клинического обследования и лечения больных БКРК Т1-3N0M0. В исследование включены 62 больных БКРК, которым проведена ФДТ с локальным и внутривенным использованием фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотолон», находившихся на лечении и диспансерном наблюдении в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии ГУ-МОНИКИ им. и в Московском областном кожно-венерологическом диспансере. Экспериментальная часть работы и частично клиническая проводилась также в отделе лазерной и фотодинамической терапии ГУ-Медицинский радиологический научный центр РАМН.
У всех пациентов диагноз БКРК устанавливался на основании анамнестических данных, клинической картины патологического процесса, результатов гистологического и цитологического исследований, которые выполнялись в клинической лаборатории и отделении патоморфологии ГУ-МОНИКИ им. .
В зависимости от способа введения фотосенсибилизатора «Фотолон» обследованные больные были разделены на две группы. В I-ую (основную) группу вошли 30 человек в возрасте от 36 до 75 лет, которым фотосенсибилизатор «Фотолон» вводили внутриочагово. Во II-ую (контрольную группупациента БКРК в возрасте от 39 до 78 лет, которым фотосенсибилизатор «Фотолон» вводился внутривенно.
Критерии отбора больных для ФДТ включали: наличие у больного солитарных и множественных очагов БКРК Т1-3N0M0; опухоли «неудобных» локализаций (околоушная, периорбитальная области, нос и др.); отказ пациентов от лучевого и хирургического лечения; пожилой и старческий возраст больных.
Обе сравниваемые группы достоверно не отличались друг от друга по основным клиническим показателям, гистологическим характеристикам БКРК, сопутствующим заболеваниям. В обеих группах преобладали язвенная и нодулярная формы опухоли, чаще всего встречались солидный и поверхностный мультицентрический типы БКРК, из сопутствующих заболеваний преобладали болезни сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, нервные болезни. В обеих исследуемых группах преобладали больные с распространенностью опухолевого процесса Т,3%).
Сеансы лазерного облучения проводили на медицинских лазерных установках для ФДТ: полупроводниковый лазерный аппарат «ЛАМИ» (662 нм) и полупроводниковый лазерный аппарат «Ламеда» (666 нм). Для подведения света использовались гибкие кварцевые моноволоконные световоды с линзовым рассеивателем. Световая энергия подводилась перпендикулярно поверхности опухоли, с захватом 0,5-1,0 см окружающей здоровой кожи. Плотность мощности лазерного излучения составляла 0,31-0,47 Вт/см2, плотность энергии лазерного излучения - 300 Дж/ см2.
Продолжительность облучения определяли по формуле:
Т = Е/Рs, где Рs – плотность мощности излучения (Вт/см2), Е – величина плотности энергии (доза лазерного облучения).
Рs = Pв/S, где Pв – мощность лазерного излучения на выходе световода (Вт), S – площадь светового пятна (см2). С целью измерения мощности лазерного излучения нами применялся дозировщик мощности ДИ-6А.
В качестве фотосенсибилизатора был использован «Фотолон» - комплекс хлорина е6 и его производных с поливинилпирролидоном, с пиком поглощения - 666 нм, применяемый при ФДТ злокачественных новообразований. Это препарат обладает высокой избирательностью и квантовым выходом, скоростью накопления и выведения из организма.
«Фотолон» разводился непосредственно перед внутривенным введением в 40 мл физиологического раствора, встряхивался и выдерживался 5 минут для осаждения пены. Далее данный раствор вводился во флакон со 150 мл физиологического раствора и использовался внутривенно, капельно - из расчета 2,0-2,5 мг/кг веса пациента за 3 часа до сеанса облучения. Время введения препарата было не менее 30-40 минут в светозащищенной палате.
Для внутриочагового применения препарат разводился непосредственно перед введением в 20 мл физиологического раствора, встряхивали и выдерживали 5 минут для осаждения пены. После обработки поверхности опухоли 70% этиловым спиртом пациенту вводили раствор фотосенсибилизатора непосредственно в опухоль, однократно с одной-трех инъекций в зависимости от размера и клинической формы опухоли. Вводился фотосенсибилизатор за 15 минут до облучения.
При введении фотосенсибилизатора локально соблюдения светового режима не проводилось, при внутривенном введении всем больным было рекомендовано соблюдение ограниченного светового режима на период лечения. Пациенты находились в светозащищенных палатах в течение первых 5 суток после ФДТ. Им было рекомендовано ношение солнцезащитных очков и светонепроницаемой одежды. Начиная с 6-х суток после ФДТ больным разрешалось расширить световой режим.
Для защиты здоровых тканей кожи при ФДТ проводилось экранирование данных зон с помощью черной бумаги.
Перед сеансом лазерного облучения проводилась стандартная премедикация - буторфанол 1,0 мл внутримышечно за 1 час до проведения процедуры.
В процессе лечения для профилактики вторичной инфекции больные получали антибиотики, очаги деструкции обрабатывались 5% раствором перманганата калия 3-5 раз в день. После лечения пациентам рекомендовали прием антиоксидантов (витамины А, С, Е, бета-каротин).
Оценка непосредственных результатов ФДТ проводилась через 1-2 месяца и была выполнена по следующим критериям:
- полный регресс - отсутствие видимого и пальпируемого очага с подтверждением в сомнительных случаях отсутствия опухолевых клеток цитологическим или гистологическим исследованиями;
- частичный регресс – уменьшение максимального размера опухолевого узла не менее чем на 50% или видимом отсутствии новообразования, но при обнаружении опухолевых клеток в цитологическом или биопсийном материале;
- отсутствие эффекта – уменьшение размера опухоли менее чем на 50%, состояние без изменений и увеличение размеров опухоли.
Экспериментальное исследование
Экспериментальная часть работы выполнена в отделе лазерной и фотодинамической терапии ГУ-МРНЦ РАМН. В качестве объекта исследования использовали быстрорастущую соединительнотканную опухоль – саркому-М-1 (, , 1947). Она достаточно агрессивна и самопроизвольное рассасывание опухоли наблюдается редко. Саркома М-1 относится к числу неметастазирующих, радиорезистентных, быстрорастущих, с достаточно коротким инкубационным периодом, не превышающим 5-7 дней. Как правило, животные с трансплантированной опухолью живут в пределах 4-5 недель. Эта опухоль характеризуется достаточно большой биомассой и высокой степенью перевиваемости (, , 1990; и соавт., 2001).
Саркома-М-1 представляет низкодифференцированную соединительнотканную опухоль с высоким пролиферативным потенциалом и низким уровнем спонтанного апоптоза ( и соавт., 2000).
Основанием для проведения настоящей экспериментальной работы послужило и то, что по данным различных авторов (Ярославцева - В,. 2005; , , 2006) рекомендуемая плотность дозы лазерного облучения при ФДТ значительно варьирует (от 50 до 900 Дж/см2). После применения высоких доз лазерного излучения (600-900 Дж/см2) наблюдается достаточно серьезное повреждение здоровых тканей, окружающих опухоль, поэтому в клинической ФДТ предлагается применять значительно более низкую плотность лазерного излучения (, , 2006). По данным и при плотности дозы лазерного излучения 300 Дж/см2 и выше происходит быстрое развитие тотального геморрагического некроза не только опухоли, но и окружающих эдоровых тканей в области светового воздействия, наблюдается развитие чрезмерно глубокого некроза тканей вокруг опухоли. В результате лечения сроки заживления затягиваются до 3-4 месяцев, при этом отмечается образование грубых рубцов.
Работа выполнена на 47 половозрелых самцах белых беспородных крыс в возрасте 3 мес массой г с имплантированной под кожу в правое бедро саркомой М-1. Материал для имплантации получали из опухоли животного-донора.
Животные опухоленосители были распределены на 3 группы.
15 крыс были включены в 1 группу с подведением к опухоли плотности световой энергии - 150 Дж/см2, 17 – во 2 группу (300 Дж/см2) и 15 – в 3 группу (600 Дж/см2).
Для повышения точности измерения опухолей за неделю до начала опытов проводили обработку кожи бедра депиляционным кремом. Размеры опухолей на месте прививки определяли 2-3 раза в неделю и рассчитывали их объем по формуле (De Bruijn H. S.et al., 1999):
V (объем опухоли см3) = π/6 × Д1 × Д2 × Д3, где Д1 – длина, Д2 - ширина, а Д3 - высота опухоли в см. Коэффициент регрессии опухолей (КРО) после ФДТ определяли как (V4 – V0)/V0, где V0 – объем опухоли в день ФДТ, V4 – объем опухоли через 4 сут. Интегральный темп роста опухолей рассчитывали как 
.
На 12-14 сутки после прививки саркомы животным внутривенно вводили фотосенсибилизатор, активным веществом которого является хлорин е6 («Фотодитазин») из расчета 2,5 мг/кг массы тела. Для светового воздействия использовали лазерный аппарат «Ламеда» (длина волны – 661 нм, плотность мощности – 0,48 Вт/см2, диаметр светового пятна – 2 см). ФДТ проводили через 1,5 часа после введения фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотодитазина». Материал для исследования брали через 3 часа, на 1, 4, 12 и 21 сутки после ФДТ.
Саркома М-1 характеризуется безудержным, неуклонным ростом, и нам удалось снизить темпы роста опухоли. При этом после подведения световой энергии 150 Дж/см2 коэффициент регресса опухоли составил –0.40 ± 0,24, а темп роста опухолей — 0,52 ± 0,23. Увеличение световой дозы до 300 Дж/см2 привело к более выраженной регрессии саркомы, коэффициент регресса опухоли снизился до –0,86 ± 0,08, а интегральный темп роста — до 0,37. При плотности дозы 600 Дж/см2 у всех животных независимо от объема опухоли в день ФДТ на 4-е сутки макроскопически опухолевые узлы не выявлялись. При этом коэффициент регресса опухоли достиг минимального значения –0,99.
По нашим данным, максимальный фототерапевтический эффект по регрессии саркомы М-1, подавлению пролиферации клеток и деструкции опухолей в целом был достигнут при световой энергии 600 Дж/см2.
В тоже время при плотности светового потока 600 Дж/см2 через 3 часа на коже над и вокруг опухоли определяется выраженный фотодинамический ожог, что свидетельствует о нецелесообразности использования такой плотности энергии для клинического применения. Следует ограничиваться максимальной плотностью энергии - 300 Дж/см2.
Клиническое исследование
Полученные данные создали базовые предпосылки для разработки терапевтической схемы клинического применения препарата, активным веществом которого является хлорин е6 и эффективного протокола лечения больных БКРК. Эта задача была осуществлена на основании оценки результатов клинического обследования и лечения 62 больных солитарным и множественным БКРК Т1-3N0M0. Клинические исследования проводились 30 пациентам с внутриочаговым введением фотосенсибилизатора «Фотолон» (I группа). II (контрольную) группу составили 32 пациента БКРК, которым фотосенсибилизатор вводили внутривенно. Результаты лечения сравнивались в зависимости от способа введения фотосенсибилизатора.
Пациентам I группы проводили 1 сеанс ФДТ после внутритканевого введения раствора ФС «Фотолон» при следующих параметрах: плотность энергии лазерного излучения - 300 Дж/см2, плотность мощности – 0,141-0,390 Вт/см2, доза ФС соответствовала половине объема опухоли, интервал между введением ФС и лазерным облучением составлял 10-15 минут. При локальном введении фотосенсибилизатора соблюдения светового режима не требовалось.
При проведении лечения наблюдались признаки протекающей в очаге поражения фотохимической реакции, которая впоследствии вызывала гибель опухолевых клеток. Субъективные признаки фотохимической реакции характеризовались ощущениями боли, жжения, покалывания, которые могли сохраняться в течение нескольких суток после сеанса ФДТ и в единичных случаях требовавшие приема анальгетиков. Выраженность этих ощущений зависела от плотности подведенной световой энергии, дозы фотосенсибилизатора, размера опухоли и глубины её инвазии. При локализации опухоли в области головы наблюдался отек лица, иногда с переходом на шею, который через 2-4 дня (3,20±0,50) самостоятельно разрешался. Лечение легко переносилось пациентами. Через 3-5 суток на месте опухоли формировался некротический струп, который самостоятельно отторгался на 20-30 день (23,50±2,10), а при распространенном процессе (Т2-3N0M0) через 1,5-2,0 месяца (1,70 ±0,25). После отторжения некротической корки на месте деструкции новообразования формировался рубец бледно-розового цвета, мягкий, не спаянный с окружающими тканями.
Оценка клинической эффективности, в частности ближайших результатов ФДТ БКРК с внутритканевым введением раствора фотосенсибилизатора «Фотолон» (плотность энергии лазерного излучения 300 Дж/см2, время экспозиции раствора фотосенсибилизатора в опухоли 15 минут) представлены в табл. 1.
Таблица 1 Непосредственные результаты ФДТ БКРК с внутритканевым введением фотосенсибилизатора «Фотолон»
Клиническая форма | Кол-во пациентов/кол-во опухолей | Регресс опухоли | |
Полный | Частичный | ||
Поверхностная | 7/9 | 7 | - |
Язвенная | 10/10 | 9 | 1 |
Нодулярная | 12/13 | 12 | - |
Склеродермоподобная | 1/1 | - | 1 |
Всего | 30 | 28 | 2 |
Из таблицы видно, что в результате лечения 30 больных БКРК у,3%) пациентов после лечения опухоли наступил полный регресс новообразования, в дальнейшем подтвержденный цитологически и гистологически. У 2 (6,7%) больных наблюдался частичный регресс новообразований. У 1 пациента визуально опухолевый очаг практически отсутствовал, но при цитологическом исследовании были обнаружены опухолевые клетки; у второго пациента опухоль уменьшилась на 80%. Причем, если у пациентов с поверхностной и нодулярной формами БКРК полный регресс новообразований наблюдался в каждом случае, то у пациентов с язвенной и склеродермоподобной формами полный регресс опухоли был отмечен в 9 (30%) из%) случаях соответственно.
У пациентов с язвенной формой БКРК в 9 случаях получен полный регресс опухолей, частичный - в 1 (3,3%) случае (у больного был рецидив опухоли после близкофокусной Rg-терапии). У пациентов со склеродермоподобной формой БКРК получен частичный регресс в 1 (3,3%) случае.
Во II группе проводили ФДТ с внутривенным введением фотосенсибилизатора. Для внутривенного введения фотосенсибилизатор разводили непосредственно перед использованием из расчета 2,0-2,5 мг/кг веса пациента за 3 часа до сеанса облучения. Время введения препарата - не менее 40 мин. Световой режим соблюдался в течение 5 дней. Результаты ФДТ БКРК с внутривенным введением раствора фотосенсибилизатора «Фотолон» (из расчета 2,0-2,5 мг/кг веса пациента за 3 часа до сеанса облучения, времени введения препарата - не менее 40 мин, плотности энергии лазерного излучения - 300 Дж/см2) представлены в табл. 2.
Таблица 2
Непосредственные результаты ФДТ БКРК с внутривенным введением фотосенсибилизатора «Фотолон»
Клиническая форма | Кол-во пациентов/ кол-во опухолей | Степень регресса Опухоли | |
Полная | Частичная | ||
Поверхностная | 6/7 | 6 | - |
Язвенная | 11/12 | 10 | 1 |
Нодулярная | 13/13 | 12 | 1 |
Склеродермоподобная | 2 | 1 | 1 |
Всего | 32/34 | 29 | 3 |
Из данных таблицы видно, что у,7%) пациентов после лечения опухолей был отмечен полный регресс новообразований, у 3 (9,3%) – частичный (у 1 больного новообразование регрессировало, но при цитологическом исследовании были обнаружены опухолевые клетки, у 2 пациентов произошло уменьшение размера опухоли более чем на 50,0%).
При оценке эффективности лечения в зависимости от формы БКРК отмечалось, что при поверхностной форме опухоли полный регресс был отмечен во всех случаях. У пациентов с язвенной формой БКРК получен частичный регресс у 1 (3,1%) пациента, с нодулярной формой - у 1 (3,1%) пациента, со склеродермоподобной формой – у 1(3,1%) пациента.
У 3 (9,3%) пациентов (1 - с язвенной, 1 - с нодулярной, 1 - со склеродермоподобной формами) после сеанса ФДТ не получено полного регресса новообразований.
В результате проведенной терапии полный регресс образований при внутриочаговом введении фотосенсибилизатора «Фотолон» был достигнут у,3%) пациентов, при внутривенном введении – у,6%).
После лечения пациентов наблюдали первые пять дней ежедневно, затем через одну неделю, 1-2-3 месяца, затем каждые 6 месяцев.
В дальнейшем пациенты находятся на диспансерном наблюдении в течение 5 лет.
Отдаленные результаты ФДТ БКРК
Отдаленные результаты ФДТ БКРК при различных способах введения раствора фотосенсибилизатора «Фотолон» представлены на рис. 1
Рис. 1. Отдаленные результаты ФДТ БКРК при различных способах введения фотосенсибилизатора «Фотолон»
2-х летний безрецидивный период в группе, пролеченной с применением локального (внутриочагового) способа введения фотосенсибилизатора «Фотолона» составляет 96,7%; в группе с внутривенным использованием фотосенсибилизатора «Фотолон» - 93,8%.
Проведенное исследование продемонстрировало высокую эффективность ФДТ с локальным и внутривенным использованием раствора фотосенсибилизатора «Фотолон» при лечении БКРК. Методы с локальным и внутривенным введением фотосенсибилизатора сопоставимы друг с другом.
Однако, при ФДТ с локальным введением фотосенсибилизатора был отмечен ряд значительных преимуществ:
- Внутритканевое введение фотосенсибилизатора позволяет увеличить концентрацию препарата непосредственно в опухоли при значительном уменьшении количества препарата при проведении лечения, по сравнению с ФДТ с внутривенным введением фотосенсибилизатора. При введении препарата внутриочагово опухоль насыщена раствором фотосенсибилизатора, который виден визуально (он имеет интенсивный темно-синий цвет).
- При локальном использовании фотосенсибилизатора «Фотолон» не требовалось соблюдения светового режима, побочные реакции или осложнения не отмечались. Проведенные нами исследования показали, что ФДТ с локальным введением фотосенсибилизатора позволяет избежать развития фотодерматитов, токсико-аллергических реакций на солнечный свет (крапивница, герпетическая сыпь, гиперпигментация, отечность открытых участков тела). Отсутствие побочных реакций и осложнений позволяет рекомендовать ФДТ с локальным введением фотосенсибилизатора к повторному и многократному применению при развитии рецидивов.
- Основные побочные эффекты при проведении ФДТ с внутривенным введением фотосенсибилизатора обусловлены длительным периодом кожной фототоксичности, в связи с присутствием фотосенсибилизатора в коже пациента, что требует соблюдения светового режима. При несоблюдении последнего у пациентов могут возникать реакции в виде гиперемии и отека открытых поверхностей кожи и слизистых, конъюнктивитов, дерматитов различной степени выраженности. Согласно инструкции, всем больным, получающим ФДТ с внутривенным введением «Фотолона», рекомендуется соблюдение ограниченного светового режима на период лечения, нахождение в светозащищенных палатах в течение первых 5 суток после ФДТ; ношение солнцезащитных очков и светонепроницаемой одежды. Расширить световой режим разрешается на 6-е сутки после ФДТ (инструкция по медицинскому применению препарата «Фотолон»). Соблюдение пациентами этих требований не привело к развитию реакций, связанных с кожной фототоксичностью, но у 4 пациентов (12,5%) из-за несоблюдения светового режима наблюдался фотодерматит открытых участков кожи, у 12 пациентов (37,5%) отмечалось повышение трансаминаз крови (на 3-6 сутки показатели нормализовались). У 5 (15,6%) пациентов (с гипертонической болезнью), во время сеанса ФДТ отмечалось повышение артериального давления, после проведения гипотензивной терапии давление нормализовалось. У 2 (6,2%) пациентов отмечалась субфебрильная температура в течение 2-х дней после лечения.
При лечении данной патологии учитывались и косметические результаты лечения, так как чаще всего БКРК локализовался в области головы и шеи (у 79% пациентов). При локальном использовании раствора ФС отмечается более быстрое заживление, на месте лечения формировался струп, который самостоятельно отторгался на 20-30 день, а при распространенном процессе через 1,5-2,0 месяца; при внутривенном введении струп сохранялся 2,0-2,5 месяца. После проведения ФДТ формировались мягкие, не спаянные с окружающей кожей рубцы, удовлетворительные в косметическом отношении. Хорошие косметические результаты связаны с минимальным фотодинамическим повреждением коллагеновых волокон. Именно сохранение коллагенового каркаса и создает оптимальные условия для заживления дефектов, из-за чего во многих случаях возникает «эффект полной регенерации тканей» после ФДТ (, , 2006).
Внутриочаговое введение фотосенсибилизатора является экономически более выгодным, по сравнению с его внутривенным введением, позволяя экономить в среднем 6353, 62 руб. при каждом случае лечения.
Выводы
1. При облучении в эксперименте на крысах с имплантированной соединительнотканной опухолью - саркомой М-1 с использованием плотности световой энергии 300 Дж/см2 и фотосенсибилизатора, активным веществом которого является хлорин е6, отмечается выраженный фототерапевтический эффект.
2. При увеличении плотности световой энергии до 600 Дж/см2 через 3 часа после облучения в опухолевом очаге и на коже вокруг опухоли определяется выраженный фотохимический ожог, на месте которого впоследствии развивается глубокий некроз здоровых тканей, окружающих опухоль. Поэтому, при клиническом применении следует ограничиваться максимальной плотностью энергии - 300 Дж/см2.
3. Разработан метод ФДТ больных базально-клеточным раком кожи Т1-3N0M0 с внутритканевым введением фотосенсибилизатора «Фотолон», активным веществом которого является хлорин е6. При этом полный регресс достигнут у 93,3% пациентов, частичный регресс - у 6,7% пациентов.
4. Методы ФДТ с локальным и внутривенным введением фотосенсибилизатора сопоставимы друг с другом. При этом метод с локальным введением фотосенсибилизатора не требует соблюдения светового режима, не имеет побочных реакций и осложнений, может применяться без учета ограничения возраста и наличия сопутствующих заболеваний, а также повторно и многократно. В отличие от него при внутривенном введении отмечен более глубокий некроз мягких тканей и увеличение сроков заживления (на 12-25 дней), у 12,5% пациентов из-за несоблюдения светового режима наблюдался фотодерматит открытых участков кожи, а у 37,5% пациентов - повышение трансаминаз крови.
5. Разработанный метод ФДТ с локальным использованием фотосенсибилизатора «Фотолон», в сравнении с внутривенным применением раствора фотосенсибилизатора является экономически более выгодным и позволяет экономить в среднем 6353,62 руб. при лечении одного пациента.
Практические рекомендации
1. ФДТ БКРК с локальным введением фотосенсибилизатора является методом выбора у пациентов с тяжелой соматической патологией, у пациентов старшей возрастной группы.
2. ФДТ с локальным введением фотосенсибилизатора можно применять повторно и многократно при рецидивах опухоли.
3. ФДТ БКРК с локальным введением фотосенсибилизатора рекомендуется проводить в амбулаторных условиях.
4. ФДТ БКРК с локальным введением фотосенсибилизатора является недорогим, эффективным методом лечения с хорошим косметическим результатом и отсутствием побочных реакций и осложнений.
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:
1. , , . Базально-клеточный рак кожи: проблемы лечения и современные аспекты фотодинамической терапии // Рос. журн. кож. и венер. болезней. – 2004. - № 6. - С. 6-10.
2. , , . Экспериментальное обоснование применения фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотодитазина» для фотодинамической терапии опухолей кожи // Материалы IV научно-практической конференции «Терапия социально-значимых заболеваний в дерматовенерологии» - Москва, 2004 – С. 159-160.
3. , , . Влияние фотодинамической терапии с Фотодитазином на морфофункциональные характеристики саркомы М-1 // Рос. журн. кож. и венер. болезней – 2005. - № 5. - С. 58-63.
4. , , . Действие фотодинамической терапии с Фотодитазином на саркому М-1 // Материалы IX Всероссийского съезда дерматовенерологов - Москва, 2005. - Т1. – С. 113-114.
5. , , . Фотодинамическая терапия базально-клеточного рака кожи с использованием фотосенсибилизаторов хлоринового ряда // Материалы IX Всероссийского съезда дерматовенерологов - Москва, 2005 - Т1 – С. 52-53
6. -Исаева, , . Результаты фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи с аппликационным введением фотосенсибилизатора // Материалы V научно-практической конференции «Терапия социально-значимых заболеваний в дерматовенерологии» - Москва, 2005 – С. 199-200.
7. , , , . К проблеме лечения базалиом кожи // Рос. журн. кож. и венер. болезней – 2005. - № 6. - С. 4-9.
8. , , . Противоопухолевая эффективность фотодинамической терапии с фотодитазином при действии различной плотности лазерной энергии в эксперименте // Рос. журн. кож. и венер. болезней – 2006. - № 1. - С. 67-72.
9. , . Экспериментально-клиническое исследование применения фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи // Материалы научно-практической конференции МОНИКИ им. «Пролиферативные заболевания кожи», Альманах клинической медицины, том IX. - Москва, 2006. – С. 128-134.
10. , . Результаты фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи с внутриочаговым введением фотосенсибилизатора «Фотолон» // Материалы VI научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика» - Москва, 2006. – С. 164-165.
11. , , . Фотодинамическая терапия базально-клеточного рака кожи с локальным и внутривенным использованием фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотолон» // Материалы научно-практической конференции МОНИКИ им. «Лимфопролиферативные заболевания кожи», Альманах клинической медицины, том X - Москва, 2007. – С. 283-288.
