Клиническая картина анкилозирующего спондилита в реальной практике врача-ревматолога в России

На правах рукописи

Волнухин

Евгений Владимирович

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА АНКИЛОЗИРУЮЩЕГО СПОНДИЛИТА В РЕАЛЬНОЙ ПРАКТИКЕ ВРАЧА-РЕВМАТОЛОГА В РОССИИ

14.01.22 – ревматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2013

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт ревматологии имени » Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Эрдес Шандор

Официальные оппоненты:

, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой ревматологии Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия Последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

, доктор медицинских наук, заведующий лабораторией клинических исследований и международных связей, Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии имени » Российской академии медицинских наук

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени » Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 27 сентября 2013 года в 12.00 на заседании диссертационного совета Д.001.018.01 при ФГБУ «НИИР им. » РАМН ( Москва, Каширское шоссе, 34А)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке ФГБУ «НИИР им. » РАМН ( Москва, Каширское шоссе, 34А)

Автореферат разослан ____________________________

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время спектр проблем, связанных с анкилозирующим спондилитом (АС), чрезвычайно широк и многообразен: это и необходимость дальнейшей разработки этиологии и патогенеза болезни, создание современных классификационных и диагностических критериев, формирование на основе доказательной медицины методов ранней диагностики и лечения этого заболевания с целью обеспечения больного возможностью пользоваться в полном объеме всеми достижениями научной и практической ревматологии.

АС имеет высокую медико-социальную значимость, что обусловлено несколькими факторами. Во-первых, практически постоянные боли, скованность и нарастающие ограничения функции позвоночника ведут к существенному снижению качества жизни больных АС. Во-вторых, в основном заболевают и рано инвалидизируются лица молодого и трудоспособного возраста. В-третьих, хронический воспалительный процесс увеличивает риск развития сопутствующих заболеваний, таких как атеросклеротическое поражение сосудов, повышенная чувствительность к интеркуррентным инфекциям, а длительный прием НПВП – поражению желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). По данным ряда авторов больные с АС имеют повышенный на 50% риск смертности по сравнению с популяцией, хотя такие выводы сделаны на основании очень ограниченного количества данных (Braun J. и соавт., 2002), а бремя заболевания, как для самого пациента, так и для общества в целом сопоставима с таковым при ревматоидном артрите (Boonen A. и соавт., 2006). Все это позволяет рассматривать АС как одно из тяжелых хронических ревматических заболеваний.

И хотя клиническая картина и течение заболевания в настоящее время хорошо изучены, известны факторы неблагоприятного прогноза, но имеется недостаточно информации о сочетании различных клинических проявлений заболевания, активности заболевания и функционального статуса больных, проводимой терапии и количества больных, нуждающихся в лечении ингибиторами ФНО α, хирургическом лечении, что позволило бы планировать медицинскую помощь и своевременно обеспечивать лечением. В последнее время все большее внимание уделяется исследованиям, в основе которых лежит создание значительных выборок больных из национальных баз данных, основанных на реальной клинической практике (Collantes E. и соавт., 2007; Gallinaro A. и соавт., 2010; Trontzas P. и соавт., 2005; Vander Cruyssen B. и соавт., 2007). На основании изучения крупных когорт больных АС можно получать информацию не только об эпидемиологических аспектах, но и многообразии клинической картины, о влиянии заболевания на динамику структурных повреждений и функциональный статус больных, изучать особенности лечения и определять потребность в назначении терапии ингибиторами ФНО α больным с АС в реальной клинической практике. В отечественной литературе подобных работ не проводилось.

Цель работы

Изучить клиническое многообразие анкилозирующего спондилита в российской популяции больных и определить долю больных, нуждающихся в проведении терапии генно-инженерными биологическими препаратами.

Задачи исследования

1.  Проанализировать клиническую картину анкилозирующего спондилита в реальной клинической практике в России.

2.  Оценить частоту больных анкилозирующим спондилитом с риском неблагоприятного исхода болезни.

3.  Изучить функциональные показатели пациентов АС при помощи современных индексов (индексы глобальной оценки активности анкилозирующего спондилита и боли по ЧРШ, BASFI, BASMI).

4.  Проанализировать проводимые в реальной практике диагностические и лечебные мероприятия.

5.  Определить долю больных анкилозирующим спондилитом, нуждающихся в проведении терапии генно-инженерными биологическими препаратами.

Научная новизна

1.  Установлена клиническая картина АС и ее особенности в реальной популяции больных РФ.

2.  Определена доля больных с неблагоприятным исходом заболевания.

3.  Сопоставлены диагностические и лечебные мероприятия, проводимые в реальной практике, с международными и отечественными рекомендациями.

4.  Определена доля больных АС, нуждающихся в проведении терапии ГИБП.

Практическая значимость

1.  Полученные результаты позволяют скорректировать обучающие программы для врачей, направленные на улучшение курации больных, страдающих АС.

2.  Полученные данные позволяют прогнозировать и планировать объемы оказания медицинской помощи пациентам АС, в том числе обеспечения лекарственной помощью.

3.  Для определения активности АС следует использовать международный индекс активности BASDAI.

Положения, выносимые на защиту

1.  Анкилозирующий спондилит в России характеризуется высокой активностью заболевания, частым поражением тазобедренных и периферических суставов, умеренной функциональной недостаточностью.

2.  Терапия АС не соответствует современным рекомендациям. Регулярное лечение НПВП проводили только 62% больных, широко используются «стандартные» базисные противовоспалительные препараты, часто – не по показаниям

3.  Потребность в ингибиторах ФНО α в соответствии с рекомендациями ASAS в российской популяции больных АС составляет 38%.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. В соответствии с целью работы были определены задачи, выбраны оптимальные методы для проведения научной работы. Автор осуществлял набор, клинический осмотр, анализ рентгенологических данных пациентов в соответствии с планом исследования. Была разработана специальная электронная база для ввода данных, выполнена статистическая обработка материала. Полученные материалы были обобщены, проанализированы и обсуждены, на основании их сформулированы выводы и практические рекомендации, которые были внедрены в практику.

Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, обоснованы достаточным объемом исследуемого материала, проведением тщательного клинического и статистического анализа полученных результатов.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в обучающие программы для врачей в ФГБУ «НИИР им » РАМН, используются для чтения лекций, проведения тематических школ по анкилозирующему спондилиту.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи, опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК МО РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований, и 5 тезисов.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Всероссийском конгрессе ревматологов России, Ярославль, 2011г., на VII Всероссийской конференции «Ревматология в реальной клинической практике», Владимир, 2012г., на VI съезде ревматологов России, Москва, 2013 г.

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ФГБУ «НИИР им. » РАМН 19 марта 2013 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 91 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики пациентов, используемых методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 11 отечественных и 154 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами, 7 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

В наблюдательное исследование, основанное на однократном сборе данных, полученных во время визита пациента к врачу или во время его пребывания в стационаре, было включено 464 больных АС в течение 4-х месяцев (табл. 1).

В исследовании участвовали ревматологи 29 клинических центров из 24 городов России: Екатеринбург (2 центра), Великий Новгород, Владивосток, Воронеж, Иркутск, Казань, Кемерово, Красноярск, Краснодар, Москва (3 центра) и Московская область, Нижний Новгород, Оренбург, Пермь, Пенза, Ростов-на-Дону, Самара, Санкт-Петербург (2 центра), Сургут, Тула, Тюмень, Ульяновск, Уфа, Хабаровск, Ярославль.

На каждого больного заполнялась специально разработанная клиническая карта, которая включала следующие аспекты:

  I.  Демографические данные (возраст, пол, семейное положение, образование, дата и возраст начала заболевания, в том числе с учетом имеющихся медицинских заключений, дата установления диагноза «Анкилозирующий спондилит» врачом на основании амбулаторной карты и/или выписки из стационара, специальность врача, установившего диагноз АС, влияние заболевания на трудовую деятельность, наличие инвалидности).

  II.  Анамнез заболевания (особое внимание уделялось наличию боли воспалительного ритма в позвоночнике, артрита, энтезита, увеита).

  III.  Клинические проявления болезни на момент осмотра.

1.  Жалобы больного.

2.  Поражение периферических суставов: артрит и боль в суставах, выраженность по ЧРШ (0-10 баллов).

3.  Энтезиты. Оценивались следующие локализации: I грудино-реберное сочленение (п/л), VII грудино-реберное сочленение (п/л), задне-верхние и передне-верхние ости подвздошных костей (п/л), гребни подвздошных костей (п/л), остистый отросток 5-го поясничного позвонка, место прикрепления пяточного сухожилия к пяточной кости (п/л). Боль в энтезисах оценивалась по ЧРШ (0-10 баллов).

4.  Поражение тазобедренных суставов: клинически – боль и ограничение движений, по данным ультразвукового исследования - наличие выпота в полости сустава, который устанавливался в случае, если расстояние от капсулы сустава и внутренней поверхности шейки бедренной кости составляло более 7 мм.

5.  Поражение других органов и систем (увеит, аортит, кардит, IgA-нефропатия, ВЗК, псориаз), подтвержденное документально.

  IV.  Данные лабораторного обследования (определение С-реактивного белка высокочувствительным методом (вчСРБ), СОЭ методами Панченкова или Вестергрена в зависимости от возможностей конкретной лаборатории давностью не более 1 месяца, наличиеHLA-B27 антигена.

  V.  Активность заболевания определялась несколькими способами: 1) учитывалась общая оценка активности врачом, основанная на профессиональном опыте и клинической картине заболевания, имеющейся на момент обследования; 2) с использованием индексов BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) (Garrett S. и соавт., 1994) и 3) ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) (Lukas C. и соавт., 2009).

Индекс BASDAI представляет собой опросник, который самостоятельно заполняется больным, и состоит из 6 вопросов. К каждому вопросу прилагается 10 балльная шкала, где «0» соответствует ответу «Не было», а 10 – ответу «Очень выраженная». Пациент самостоятельно отвечает на все вопросы, отмечая ручкой соответствующую цифру. Сначала подсчитывается средняя арифметическая величина ответов на 5 и 6 вопросы, полученное значение складывается с результатами ответов на остальные вопросы, и вычисляется среднее значение суммы пяти показателей. Значение BASDAI, составляющее 4 и более балла, соответствует высокой активности заболевания.

При расчете индекса ASDAS в качестве лабораторного показателя мы использовали СОЭ, которое было выполнено у всех больных. Если определения СОЭ проводилось по методу Панченкова, его пересчитывали с использованием специальной таблицы. Расчет индекса ASDAS производился по следующей формуле: 0,113 × ООАЗ + 0,293 × √СОЭ + 0,086 × Б/ППС + 0,069 × УС + 0,079 × БСП [], где ООАЗ - общая оценка активности заболевания пациентом по числовой ранговой шкале (ЧРШ), где цифра «0» соответствует очень хорошему самочувствие, а цифра «10» - очень плохому; Б/ППС - боль/припухлость периферических суставов соответствует вопросу 3 индекса BASDAI (см. выше); УС - продолжительность утренней скованности – вопрос 6 индекса BASDAI (см. выше), БСП - боль в спине – вопрос 2 индекса BASDAI (см. выше).

В соответствии с рекомендациями ASAS [Lukas C., 2009], значение индекса менее 1,3 соответствует низкой активности заболевания, от 1,4 и до 2,1 - умеренной активности, от 2,2 и до 3,5 – высокой, 3,6 и более – очень высокой активности заболевания.

  VI.  Метрологический индекс BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) оценивался по 3-х балльной шкале.

	Выраженность ограничения подвижности
0 Легкая	1 Умеренная	2 Тяжелая
Боковое сгибание в поясничном отделе позвоночника (см)	>10 см	5-10 см	<5 см
Расстояние от козелка до стены (см)	<15 см	15-30 см	>30 см
Сгибание в поясничном отделе позвоночника (модифицированный тест Шобера) (см)	>4 см	2-4 см	<2 см
Максимальное расстояние между лодыжками (см)	>100 см	70-100 см	<70 см
Ротация в шейном отделе позвоночника (°)	> 70°	20-70°	<20°

Расстояние от козелка до стены рассчитывалось как «расстояние затылок-стена» плюс 10 см. Боковое сгибание в поясничном отделе и ротация в шейном отделе позвоночника вычислялось как среднее арифметическое. Каждому конкретному значению показателя присваивалась определенный бал от 0 до 2 в соответствии с таблицей. Сумма всех балов составляла счет BASMI, максимальное значение которого составляло 10 баллов. Чем выше счет, тем выраженнее ограничение подвижности у больных АС.

  VII.  Подвижность позвоночника. В шейном отделе подвижность оценивалась путем измерения расстояния «затылок-стена» (в см), ротации вправо и влево (в град.); в грудном отделе оценивали дыхательную экскурсию грудной клетки (в см); в поясничном отделе измерялись модифицированный симптом Шобера (в см) и наклоны во фронтальной плоскости (в см).

  VIII.  Объем движений в тазобедренных суставах оценивался с помощью измерения расстояния между внутренними лодыжками, при этом больной разводит максимально широко ноги, колени выпрямлены, а большие пальцы стоп направлены вертикально вверх (в см).

  IX.  Функциональные нарушения у больных оценивались с помощью индекса BASFI (Calin A. и соавт., 1994), который представляет собой опросник для пациентов, состоящий из 10 вопросов. К каждому вопросу прилагается 10 балльная шкала, где «0» соответствует ответу «Без всякого труда», а 10 – ответу «Не в состоянии сделать это». Пациент самостоятельно отвечает на все вопросы, отмечая ручкой соответствующую цифру.

Подсчитывается средняя арифметическая величина ответов для всех вопросов. Выраженность функциональных нарушений считается значительной, если его значение превышает 4 балла.

  X.  Инструментальное обследование включало обзорную рентгенограмму таза в прямой проекции давностью не более 12 месяц до начала исследования и при возможности ультразвуковое исследование тазобедренных суставов, магнитно-резонансную томографию крестцово-подвздошных и тазобедренных суставов. Рентгенография таза выполнялась исследователями на местах, после чего рентгенограммы присылали в главный исследовательский центр (ФГБУ «НИИР им. В. А. НАСОНОВОЙ» РАМН) непосредственно на рентгеновской пленке либо в цифровом формате, где они оценивались на предмет наличия сакроилиита двумя независимыми экспертами (рентгенологом и ревматологом, д. м.н. и к. м.н. соответственно) слепым методом. При расхождении мнений экспертов о стадии сакроилиита они повторно совместно проводили оценку и выносили согласованное решение. Стадия сакроилиита выставлялась в соответствии с классификацией по Kellgren (Kellgren J., 1962).

  XI.  Характеристика проводимой терапии. Подробно выяснялась информация о длительности и регулярности приема различных препаратов, применявшихся у больных АС. Эффективность терапии оценивалась больным по пятибалльной шкале: очень хороший, хороший, слабый, без эффекта и стало хуже; для вычисления коэффициента эффективности ответам присваивались балы, где «очень хороший эффект» - 3 бала, «хороший» – 2, «слабый» – 1, «без эффекта» – 0, «стало хуже» – -1, затем сумма балов делилась на число больных, принимавших препарат. Анализировались причины отмены препаратов. В клинической карте спрашивалось мнение врачей, которые ее заполняли, о необходимости усиления терапии и необходимости назначения ГИБП. При окончательном анализе показания для назначения ГИБП определялись двумя способами. Первый – прямой вопрос в клинической карте к заполняющему ее врачу о целесообразности назначения данному больному данного вида терапии с учетом клинической картины заболевания на момент осмотра. Второй метод заключался в анализе полученных клинических карт на наличие критериев, рекомендованных ASAS для назначения ингибиторов ФНО α: высокая активность заболевания по BASDAI (>4 баллов) и положительное мнение эксперта (в нашем случае ревматолога, заполнявшего клиническую карту), неэффективность по крайней мере двух последовательно назначенных НПВП в стандартных терапевтических дозах или максимально переносимых при наличии нежелательных явлений в течение 4-х недель и отсутствие противопоказаний для данного вида терапии.

По данным клинических карт была создана база данных. Каждое клиническое описание больного анализировалось на предмет соответствия критериям включения, и особенно, - формального соответствия критериям АС.

Исходная характеристика больных. Таблица 1

Показатель	Все больные (n=464)
Пол мужской, n (%) женский, n (%)	74 (16)
Средний возраст, годы, М±δ	39,3±10,5
Средний возраст начала заболевания, годы, М±δ	25,9±8,4
Средний возраст постановки диагноза, годы, М±δ	33,8±9,7
Длительность заболевания, лет, М±δ	13,3±8,8
HLA-B27 антиген, % (n)	89% (235)
Аксиальное поражение, n (%)
Поражение т/б суставов, n (%)
Периферический артрит, n (%), в том числе: Артрит верхних конечностей, n (%) Артрит нижних конечностей, n (%)	81 (17)
Энтезиты, n (%): пятки большие вертелы подвздошные кости других локализаций	,0) ,0) 56 (12,0)
СОЭ, мм/час (по Вестергрену), Me (25-75 квартиль)	28,0 (14,0; 42,0)
СРБ мг/л, Ме (25-75 квартиль)	30,6 (6,4; 40,0) (n=351)
Увеит, n (%)	86 (19)
Аортит, n (%)	13 (3)
Кардит, n (%)	31 (7)
IgA-нефропатия, n (%)	13 (3)
ВЗК, n (%)	11 (2,4)
Псориаз, n (%)	15 (3,2)

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере с использованием пакета программ «Statistica 6.0» (StatSoft. Inc., США), включая методы параметрического и непараметрического анализа. Для анализа применялись методы описательной статистики с вычислением среднего значения и среднего квадратичного отклонения, максимального и минимального значений, медианы с интерквартильным размахом 25-75 процентиль. При нормальном распределении количественных признаков использовали критерий Стьюдента (t). Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, при сравнении двух групп использовали критерий Манна-Уитни. Качественные показатели сравнивали методом χ2. Корреляционный анализ проводился по методу Спирмена. Достоверными считались различия при р< 0,05.

Результаты исследования

Верификация диагноза

Для установки диагноза использовались модифицированные Нью-Йоркские критерии 1984 г. (van der Linden S. и соавт., 1984).

В результате анализа присланных клинических карт и рентгенограмм таза из включенных в исследование 464 больных диагноз был подтвержден у %). Среди 134 исключенных у%) отсутствовали снимки таза, а%) не соответствовали критериям АС: у 37 больных при наличии клинических признаков болезни, отсутствовал сакроилиит рентгенологически, 15 больных не имели клинических критериев заболевания при наличии рентгенологических, у 5 не было ни клинических, ни рентгенологических критериев болезни.

Общая характеристика больных АС

Демографическая характеристика больных представлена в таблице 2.

Демографическая характеристика больных (n=330). Таблица 2

Показатель	Число больных	%
Пол: ·  Мужской ·  Женский	285 45	86 14
Образование: ·  Начальное ·  Среднее ·  Незаконченное высшее ·  Высшее	7 184 20 119	2 56 6 36
Место постоянного проживания: ·  Город ·  Сельская местность	274 56	83 17
Семейное положение ·  Женат/замужем ·  Одинок(а)	224 106	68 32

Средний возраст больных составил 39,7±10,2 лет. Длительность между появлением первых симптомов заболевания (боль воспалительного ритма в позвоночнике и/или артрит и/или энтезит и/или увеит) и установлением диагноза варьировала от 1 до 40 лет (в среднем 8,7±6,7 лет). В нашем исследовании среди больных АС преобладали мужчины (соотношение 6:1), 83% больных проживали в городе, большинство больных имело семью (68%), 92% имели среднее или высшее образование.

АС и инвалидность

Влияние АС на трудовую деятельность человека несомненно. Это зачастую заставляет больного либо сменить работу либо ее вовсе прекратить. На момент проведения исследования 195 больных (59%) работали, однако, почти половина (45%) отметила, что заболевание негативно повлияло на их трудовую деятельность: %) пациента прекратили работать из-за АС, а%) – сменили свой привычный вид деятельности.

В целом инвалидность имели 170 больных (52%). Средний возраст больного при получении инвалидности был 36,4±9,9 лет, а длительность заболевания составляла 11,7±7,4 лет. В структуре инвалидности преобладали больные с II и III группой –%) и%) соответственно и 47% из них продолжали свою трудовую деятельность: 52 больных продолжали работать как и до болезни, а 27 сменили работу на более легкую в связи с заболеванием АС. Каждый пятый больной (37) без инвалидности так или иначе изменил свою привычную работу. При корреляционном анализе взаимосвязи между длительностью заболевания и инвалидностью (r=0,25), а также возрастом больных и инвалидностью (r=0,19) не наблюдалось. У больных, имевших инвалидность, достоверно выше была активность заболевания по BASDAI (5,1±2,3 и 4,4±1,9, р=0,007), хуже функциональный статус по BASFI (5,1±2,3 и 3,6±2,4, р<0,0001), более выраженные ограничения в позвоночнике по BASMI-3 (5,6±2,2 и 4,5±2,3, р<0,0001).

Таким образом, мы видим, что АС относится к заболеванию, приводящему уже в молодом возрасте к нарушению профессиональной деятельности и стойкой утрате трудоспособности.

Анамнез заболевания

Длительность между появлением первых симптомов заболевания (боль воспалительного ритма в позвоночнике и/или артрит и/или энтезит и/или увеит) и установлением диагноза варьировала от 1 до 40 лет (в среднем 8,7±6,7 лет). За это время %) больных обращались к разным врачам для установления диагноза более 10 раз,%) - от 5 до 10 раз,%) - менее 5 раз, и только 14 (4,2%) больных были у врача один раз. При этом, выявлена прямая корреляционная связь между количеством посещений врачей и длительностью периода от начала болезни до постановки диагноза (r=0,4).

Чаще всего больные АС до постановки диагноза обращались к терапевту (85%) и неврологу (69%), с одинаковой частотой – к травматологу-ортопеду (28%) и ревматологу (28%).

В структуре предварительных диагнозов преобладали остеохондроз позвоночника (62%), реактивный артрит (22%), грыжи межпозвоночных дисков (16%), недифференцированный артрит (5%), и только в 4% случаев возникало подозрение на АС. Интересно, что наличие периферического артрита существенно не влияло на сроки установки диагноза (8,8±7,2 и 8,7±6,3, р=0,9).

Правильный диагноз АС в подавляющем большинстве случаев устанавливал ревматолог - в 86% случаев, терапевт и невролог – в 6% и 5% случаев соответственно, в 3% - врачи других специальностей. При обращении к ревматологу (n=92) сроки постановки диагноза сокращались до 7,1±5,3 лет, р=0,02.

Определение активности заболевания

В нашем исследовании активность заболевания определялась тремя методами: по мнению врача, индексами BASDAI и ASDAS (СОЭ).

По оценке общей активности АС врачом высокую активность заболевания имели 46% больных, по индексу BASDAI - 61%; а по индексу ASDAS (СОЭ%. Среди обследованных больных медиана СОЭ составила 27,0 мм/ч (14,0; 40,0) (по Вестергрену): у 62% СОЭ была выше нормы (>19 мм/ч) и у 46% - выше 29 мм/ч. Медиана вчСРБ составляла 30,3 мг/л (Ме, 6; 38,5). У 79% больных уровень вчСРБ был выше нормы (> 5 мг/л).

По результатам, представленным в таблице 5, видно, что при оценке общей активности заболевания в клинической практике врачи-ревматологи ориентируются, в первую очередь, на острофазовые показатели крови. Так, низкую активность заболевания имели 54 % больных, а медиана СОЭ составляла 18 мм/ч, что ниже верхней границы нормы. Среди этих больных высокую активность по BASDAI имели 43%, а по ASDAS – 79%. С другой стороны, у больных с высокой активностью, по мнению ревматологов, медиана СОЭ была 40 мм/ч и повышена у 83%. При этом, выраженная корреляция была выявлена между ASDAS и СОЭ (r=0,74) в отличие от BASDAI, который слабо коррелировал с СОЭ (r=0,27). ASDAS лучше коррелировал с общей оценкой активности заболевания врачом (r=0,6), чем BASDAI (r=0,4).

Общая оценка активности заболевания врачом. Таблица 5

Активность заболевания по мнению врача	СОЭ (по Вестергрену), мм/ч	% больных с повышением СОЭ	Низкая активность заболевания, n (%)	Высокая активность заболевания, n (%)
BASDAI	ASDAS (СОЭ)	BASDAI	ASDAS (СОЭ)
Низкая (n=179)	18,0 (9,0; 29,0)	>19 мм/ч–44 >29 мм/ч–25	%)	39 (21%)	77 (43%)	%)
Высокая (n=151)	40,0 (25;60,0)	>19 мм/ч–83 >29 мм/ч-71	20 (13%)	1 (1%)	%)	%)

При дальнейшей статистической обработки больные были разделены на 2 подгруппы по активности согласно ASDAS (СОЭ) – с низкой активностью, включая больных с низкой и умеренной активностью (n=40), и с высокой активностью, включая больных с высокой и очень высокой активностью (n=290).

Сравнение результатов определения активности заболевания по индексам BASDAI и ASDAS (СОЭ) (табл. 6) существенных отличий у пациентов с высокой активностью заболевания не выявило – совпадения имелись в 98% случаев, в тоже время 70% больных с низкой активностью по BASDAI имели высокую активность по ASDAS (СОЭ).

Взаимосвязь активности по BASDAI и ASDAS (n). Таблица 6

Активность по BASDAI	Активность по ASDAS (СОЭ)
Низкая	Умеренная	Высокая	Очень высокая
Низкая (n=120)	10	26	73	11
Высокая (n=210)	0	4	64	142

Чтобы понять, с чем связано такое расхождение результатов оценки активности по двум индексам, была специально проанализирована группа пациентов с низкой активностью по BASDAI. При низкой активности по BASDAI у больных с высокой активностью заболевания по ASDAS (СОЭ) по сравнению с низкой активностью достоверно выше были степень выраженности общей утомляемости (BASDAI Q1) (Ме, 4,0 (3,0-5,0) и 2,0 (1-3), р<0,0001), боли в позвоночнике и тазобедренных суставах (BASDAI Q2) (Ме, 4,0 (3,0-5,0) и 2,0 (1-3), р<0,0001), боли в энтезисах (BASDAI Q4) ((Ме, 2,0 (0-3,0) и 1,0 (1-2,0), р<0,04), длительности утренней скованности (2,0 (2,0-5,0) и 1,5 (0-3,0), р<0,0001) в позвоночнике и ее выраженности (2,0 (2,0-4,0) и 1,0 (0-2,0), р<0,0001) (BASDAI Q5 и Q6 соответственно). У больных с высокой активностью по ASDAS была достоверно выше СОЭ, однако ее повышение выше верхней границы нормы (20 мм/ч по Вестергрену) отмечалось лишь у 65% больных в данной группе. Не наблюдалось достоверных различий по длительности заболевания ,5) и 12 (7,5-18,0), р=0,3), наличию периферического артрита, но у больных с высокой активностью по ASDAS (СОЭ) без периферического артрита отмечаются достоверно более интенсивные боли в шее, спине и тазобедренных суставах (BASDAI Q2, р=0,049).

При подсчете BASDAI определенную диспропорцию вносит вопрос о периферическом артрите, особенно при наличии только аксиального поражения, занижая тем самым конечный результат. При расчете индекса ASDAS подобной ситуации не наблюдается, напротив, мы видим, что больные с высокой активностью заболевания при отсутствии периферического артрита имеют достоверно более выраженные боли в спине, что, возможно, и отражает активность заболевания в целом.

Таким образом, при определении активности заболевания ревматологи в реальной клинической практике ориентируются, в первую очередь, на привычную общую оценку активности, завышая роль острофазовых показателей крови (СОЭ). Количество больных с высокой активностью заболевания, рассчитанное по индексам BASDAI и ASDAS, оказывается выше. В свою очередь ASDAS чаще выявляет высокую активность АС, чем BASDAI. Однако, индекс BASDAI проще в подсчете и не требует какой-либо специальной вычислительной техники, что позволяет его использовать в реальной клинической практике.

Клинические проявления АС

АС – заболевания, поражающее осевой скелет, периферические суставы и энтезисы, и нередко другие органы и ткани. В таблице 3 представлена клиническая характеристика больных на момент включения в исследование.

Клиническая характеристика больных. Таблица 3

Признак	n=330	%
Изолированное аксиальное поражение, n	175	53
Поражение т/б суставов клинически, n в том числе, двустороннее	186 143	56 43
Периферический артрит (кроме коксита), n: верхних конечностей; нижних конечностей; височно-нижнечелюстного сустава	155 55 151 16	47 17 46 5
Энтезиты, n: пятки большие вертелы подвздошные кости других локализаций	176 61 89 96 86	53 18,0 27,0 29,0 26,0
Увеит, n	72	22
Аортит, n	12	4
Кардит, n	20	6
IgA-нефропатия, n	10	3
ВЗК, n	7	2
Псориаз, n	3	1

Среди 330 анализируемых больных, 53% имели только аксиальное поражение. В 67% случаев при рентгенографии позвоночника выявлялись синдесмофиты, из них в поясничном отделе у 51% больных, в грудном – 45% и в шейном – 25%. Синдесмофиты в двух отделах позвоночника выявлялись у 38,5%, а во всех отделах – у 17% больных.

Около половины больных (47 %) имели поражение периферических суставов. Чаще поражались суставы нижних конечностей – 46% случаев, в 17% - суставы верхних конечностей. Выраженность боли в суставах по ЧРШ составляла в среднем 4,9±2,7 балла. У больных с периферическим артритом было выше значение СОЭ (по Вестергрену) (40,4±34,8 и 28±21,1, р=0,0001), BASDAI и ASDAS (СОЭ) (5,1±2,3 и 4,5±1,9, р=0,005; 3,5±1,2 и 3,2±1,0, р=0,01) по сравнению с больным только с аксиальным вариантом заболевания. Кроме того, эта группа больных имела более выраженные функциональные нарушения по BASFI (4,7±2,8 и 3,9±2,4, р=0,02). А вот по длительности заболевания и сроках постановки диагноза данные группы больных не отличались (14,4±9,1 и 14,9±7,7, р=0,6 и 8,8±7,2 и 8,7±6,3, р=0,9 соответственно).

Более чем у половины больных (56%) отмечались клинические признаки поражения тазобедренных суставов (боль и/или ограничение функции), а у 43% он имел двустороннюю локализацию.

Энтезопатии выявлялись у 53% больных, выраженность боли варьировала по ЧРШ от 1 до 10 баллов и в среднем составляла 5,0±2,5.

Помимо поражения опорно-двигательного аппарата 124 больных (38%) имели внескелетные проявления АС: увеит 72, кардит 20, аортит 12, IgA-нефропатию 10, воспалительные заболевания кишечника 7 и псориаз 3. У 17 (5%) больных сочеталось наличие нескольких внескелетных проявлений, чаще всего – увеит плюс какое-либо еще проявление (14 больных). Один больной имел вторичный амилоидоз.

Наиболее частым органным поражением при АС является увеит, рецидивирование которого нередко приводит к значительному снижению зрения, что является фактором неблагоприятного прогноза в течение заболевания. В группе больных с увеитом преобладали мужчины по сравнению с женщинами (66 и 6, р< 0,05), практически все больные были HLA-B27 позитивными (27 из 29 больных, которым был определен антиген). Длительность заболевания и сроки постановки диагноза у больных с увеитом не различалась от основной группы (15,2±8,5 и 14,5±8,4, р=0,6; 8,8±7,2 и 8,7±6,2, р=0,9, соответственно). Активность заболевания по BASDAIи функциональные нарушения по BASFI не различалась между группами больных с увеитом и без него (4,9±2,3 и 4,7±2,1, р=0,6 и 4,1±2,8 и 4,4±2,6, р=0,6, соответственно).

Таким образом, АС характеризуется частым поражением тазобедренных и периферических суставов. При рентгенографии позвоночника у 67% больных выявлены синдесмофиты. Треть больных имела внескелетные проявления, наиболее частым из них был передний увеит.

Особенности заболевания в зависимости от пола

Средний возраст у мужчин и женщин существенно не отличался и составил 39,5 ± 10,6 и 41,0 ± 9,9 соответственно (р=0,37). Женщины заболевали достоверно позже, чем мужчины (27,3 ± 7,5 и 24,7 ± 7,6 соответственно, р=0,02), однако средний возраст постановки диагноза (35,7±9,0 и 33,5±9,4, p=0,07), длительность заболевания (13,7±9,0 и 14,8±8,3, p=0,2) и отсрочка в постановке диагноза не различались (8,4 ± 7,1 и 8,8 ± 6,7, p=0,7). HLA-B27 антиген выявлялся одинаково часто у мужчин и женщин (92% и 88% соответственно, р=0,6). В таблице 4 представлены основные клинические проявления заболевания и частота их встречаемости в зависимости от пола.

Клинические проявления заболевания в зависимости от пола. Таблица 4

Признак	Все n=330	Мужчины n=285	Женщины n=45	P=
Аксиальное поражение, n (%)			24 (53)	0,4
Поражение т/б суставов клинически, n (%) Двустороннее			20 (44) 8 (18)	0,08 <0,001
Периферический артрит, n (%): Верхних конечностей Нижних конечностей	55 (17)	48 (17)	21 (47) 7 (16) 19 (42)	0,5 0,8 0,6
Энтезиты, n (%): пятки большие вертелы подвздошные кости других локализаций	61 (18,0) 89 (27,0) 96 (29,0) 86 (26,0)	55 (19,0) 79 (28,0) 84 (29,0) 67 (24,0)	20 (44) 6 (13,0) 10 (22,0) 12 (27,0) 17 (38,0)	0,2 0,3 0,4 0,7 0,04
Экскурсия грудной клетки (см), Me (25-75 квартиль)	2,0 (1,5; 4,0)	2,0 (1,5; 3,6)	3,0 (1,5; 5,0)	0,04
Модифицированный симптом Шобера (см), Me (25-75 квартиль)	2,0 (1,0; 3,6)	2,0 (1,0; 3,5)	3,0 (1,5; 4,0)	0,06
Расстояние затылок-стена (см), Me (25-75 квартиль)	8,0 (2,0; 13,0)	8,0 (2,0; 13,0)	3,0(0; 10,0)	0,002
Боковые наклоны в поясничном отделе позвоночника (среднее значение между 2-мя измерениями, см), Me (25-75 квартиль)	6,6 (4,0; 10,5)	6,5 (4,0; 10,0)	8,0 (4,5; 11,5)	0,2
Ротация в шейном отделе позвоночника (среднее значение между 2-мя измерениями, град.), Me (25-75 квартиль)	40 (22,5; 60,0) (n=303)	38,5 (22,5; 60,0) (n=261)	51,3 (31; 70,0) (n=42)	0,06
Расстояние между лодыжками (см), М±δ	88±25,1 (n=324)	87,3±25,9 (n=280)	92,6±19,4 (n=44)	0,2
BASMI-3, Me (25-75 квартиль)	5,0 (4,0; 7,0) (n=297)	6,0 (4,0; 7,0) (n=256)	4,0 (3,0; 6,0) (n=41)	0,02
BASFI, Me (25-75 квартиль)	4,2 (2,2; 6,5)	4,4 (2,3; 6,6)	2,7 (1,6; 5,3)	0,02
Увеит, n (%)	72 (22)	66 (23)	6 (13)	0,3
Аортит, n (%)	12 (4)	10 (4)	2 (4)	0,5
Кардит, n (%)	21 (6)	20 (7)	1 (2)	0,4
ВЗК	7 (2)	6 (2)	1 (2)	0,5
Псориаз, n (%)	2 (0,6)	2 (0,7)	0 (0)	0,5

Существенных различий в клинической картине заболевания у мужчин и женщин выявлено не было, но имеются достоверные различия в функциональном статусе больных. Так, у женщин достоверно меньше выражены ограничения движений в позвоночнике, оцениваемые по стандартным метрологическим индексам. Также более низкий функциональный класс у женщин отражают индексы BASFI (2,7 (1,6; 5,3) и 4,4 (2,3; 6,6), р=0,02) и BASMI (3) (4,0 (3,0; 6,0) и 6,0 (4,0; 7,0), р=0,02). Значимых отличий по активности заболевания у мужчин и женщин не было как по индексу BASDAI (4,8±2,1 и 4,8±2,0, р=0,9 соответственно), так и по ASDAS (СОЭ) (3,4±1,1 и 3,3±1,1, р=0,7 соответственно). Внескелетные проявления одинаково часто встречались вне зависимости от пола.

Таким образом, клинические проявления заболевания у мужчин и женщин схожие, но у мужчин тяжелее функциональные нарушения при той же длительности заболевания.

Характеристика больных в зависимости от поражения тазобедренных суставов и наличия других факторов неблагоприятного прогноза

Поражение тазобедренных суставов при АС является одним из факторов неблагоприятного прогноза, значительно снижающего качество жизни и функциональный статус больных и требующий более активного лечения. В нашем исследовании более чем у половины больных (56%) отмечались клинические признаки поражения тазобедренных суставов (боль и/или ограничение функции), а у 43% они имели двустороннюю локализацию. Больные с поражением тазобедренных суставов и без него не отличались по среднему возрасту (40,4±10,4 и 39,1±10,1, р=0,1), среднему возрасту начала заболевания (25,2±7,3 и 25,2±8,1, р=0,5), средней длительности заболевания (15,2±8,9 и 13,9±7,9, р=0,09) и задержки в установки диагноза (9,1±7,1 И 8,3±6,3, р=0,2). Также не получено достоверных различий по дебюту в детском возрасте (12,4% и 16,9%, р=0,3). HLA-B27 антиген одинаково часто выявлялся в обеих группах больных (93% и 87%, р=0,1). В то же время периферический артрит и энтезиты достоверно чаще выявлялись у больных с поражением тазобедренных суставов (53,7% и 34,6%, р=0,02 и 63,4% и 39,2%, р=0,002 соответственно), которые имели достоверно более высокую активность заболевания по BASDAI (5,2±2,2 и 4,2±1,9, р<0,0001) и более выраженные функциональные нарушения. Так, расстояние между внутренними лодыжками составляло 80,7±24,4 и 98,9±22,0, р<0,0001, индекс BASMI-3 – 6,0 (4,0; 7,0) и 4,0 (2,0; 6,0), р<0,0001, а BASFI – 4,7 (2,5; 7,1) и 3,25 (1,5; 5,6), р<0,0001. Однако, острофазовые показатели, такие как СОЭ и СРБ не различались у больных с и без поражения тазобедренных суставов (26,0 (14,0; 40,0) и 28,5 (14,0; 40,0), р=0,7 и 17,0 (6,0; 35,7) и 16,0 (5,4; 42,9), р=0,9, соответственно). По мнению ревматологов 24 больных (8%) нуждались в эндопротезировании (ЭП) тазобедренного сустава (7 – в дустороннем).

При определении факторов риска неблагоприятного прогноза помимо поражения тазобедренных суставов учитывалась также комбинация любых трех из нижеперечисленных факторов: начало заболевания до 16 лет, раннее ограничение подвижности позвоночника, высокие лабораторные показатели активности заболевания (повышение СОЭ более 30 мм/ч), периферический артрит, низкая эффективность терапии НПВП.

В целом, факторы неблагоприятного прогноза выявлялись у 61% больных АС. Наиболее часто встречаемый из них – поражение тазобедренных суставов – 56%. Существенных отличий у больных с поражением тазобедренных суставов от больных без такового выявлено не было, за исключением функциональной активности.

Терапия АС

В нашей работе мы анализировали лечение как имевшееся в анамнезе, так и назначенное врачом в результате обследования пациента в ходе настоящего исследования.

В анамнезе только 62% больных получали НВПВ регулярно, 34% - периодически, а 4% - ими не лечились. В то же время, среди «не лечившихся» больных 70% имели высокую активность по BASDAI (> 4,0 балов). После осмотра и заполнения врачом клинической карты, т. е. включения больного в исследование, 87% пациентам была назначена постоянная терапия НПВП. Среди больных, которым даже после осмотра не была назначена терапия НПВП (13%), 37% находились на терапии ингибиторами ФНО α, а средняя активность заболевания по BASDAI была низкой (3,8±2,2). Наиболее часто используемыми препаратами при АС в реальной практике являются диклофенак, нимесулид и мелоксикам, доля которых составляет приблизительно 3/4 от всех используемых НПВП.

Наиболее часто применяемым препаратом из группы БПВП был сульфасалазин, который принимали 33% больных, а с учетом данных анамнеза – 57%. Значительно реже терапия проводилась метотрексатом – 14%, (с учетом анамнеза – 23%) и аравой – 0,9%. Кроме того, 9% больных АС принимали глюкокортикоиды перорально и 2% получали регулярно локальную терапию. В целом, хороший эффект сульфасалазина был отмечен у 27% больных, а очень хороший наблюдался у 1 больного. Хороший эффект метотрексата отмечался у 33% больных; эффективность глюкокортикоидов составляла per os – 63%, локально – 78%. Причинами отмены сульфасалазина в 37% случаев служили его неэффективность, а в 25% - нежелательные явления терапии; метотрексата в 37% - неэффективность, в 33% - нежелательные явления. Глюкокортикоиды в основном отменялись по рекомендации врача либо в связи с отсутствием необходимости в их приеме. Около трети больных получала БПВП при отсутствии показаний (периферического артрита).

Таким образом, регулярную терапию НПВП получают только 62% больных, а базисные противовоспалительные препараты часто используются без показаний.

Определение потребности в ГИБП

Ингибиторы ФНО α в целом получали 60 больных (18%), из них 53 – ремикейд, 6 – хумиру и 1 – энбрел с хорошим и очень хорошим эффектом у большинства больных. По мнению ревматологов в назначении данной терапии нуждались %) больных. Однако, это значение не совпадает с результатами определения потребности в ГИБП в соответствии с рекомендациями ASAS по назначению ингибиторов ФНО α при АС. В таблице 7 представлено количество больных, нуждающихся в лечении ГИБП по мнению ревматологов и согласно рекомендаций ASAS.

Соответствие количества больных, нуждающихся в ГИБП Таблица 7

по мнению ревматологов и по рекомендациям ASAS.

Необходимость в ингибиторах ФНО α по мнению ревматолога	Количество больных с высокой активностью заболевания по BASDAI и неэффективностью 2-х последовательно назначенных НПВП в течение 4-х недель при отсутствии противопоказаний к ингибиторам ФНО α
Да, n	Нет, n	Всего, n
Да	103	102	205
Нет	19	46	65
Всего, n	122	148	270

Из 205 больных, которые нуждались в терапии ингибиторами ФНО α по мнению их врачей, только 122 больных имели высокую активность заболевания по BASDAI и неэффективность как минимум 2-х НПВП. Больные, которые нуждались в терапии ГИБП по мнению их врачей, имели меньшее среднее значения индекса BASDAI, но более 4 балов, по сравнению с теми, которые полностью соответствовали критериям ASAS (4,4±1,9 и 6,4±1,5, р<0,0001). Они были моложе (37,4±10,6 и 41,9±9,3, р=0,0006), с меньшей длительностью заболевания (13,2±8,4 и 16,5±8,4, р=0,003) и относительно лучшей функцией аксиального скелета по BASMI-3 (4,8±2,2 и 5,8±2,4, р=0,002) и в целом функциональным статусом, определенным по BASFI(4,0±2,5 и 5,8±2,3, р<0,001). Таким образом, в соответствии с рекомендациями ASAS по назначению ингибиторов ФНО α с учетом мнения эксперта-ревматолога 38% (103 больным) была показана терапия ГИБП.

Ингибиторы ФНО α получали к моменту исследования 18% больных, а действительная потребность в их назначении имелась у 38%. Наблюдается тенденция завышения необходимости назначения ингибиторов ФНО α врачами.

ВЫВОДЫ

1.  Анкилозирующий спондилит в России характеризуется высокой активностью заболевания, частым поражением тазобедренных и периферических суставов, энтезисов, умеренным ограничением подвижности в позвоночнике (BASMI-3 – 5,0). Треть больных имеет внескелетные проявлении, наиболее частое – передний увеит. Диагноз устанавливается через 8,7±6,7 лет.

2.  Каждый второй больной АС (52%) трудоспособного возраста имеет инвалидность в связи с заболеванием, треть больных (31%) прекратили работать из-за болезни.

3.  Факторы неблагоприятного прогноза выявлялись у 61% больных АС, самый частый – поражение тазобедренных суставов имеется у 56% больных.

4.  При определении активности заболевания врачи в реальной практике, в первую очередь, ориентируются на повышение острофазовых показателей крови (СОЭ и СРБ), что не совпадает с активностью заболевания, определяемой по международным индексам активости BASDAI и ASDAS. ASDAS чаще выявляет больных с высокой активностью заболевания, чем BASDAI.

5.  Терапия АС в клинической практике не соответствует современным рекомендациям. Регулярное лечение НПВП получают только 62% больных, широко используются «стандартные» базисные противовоспалительные препараты, часто – не по показаниям.

6.  В соответствии с международными рекомендациями 38% больных АС в России нуждаются в назначении ингибиторов ФНО α.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.  Полученные данные целесообразно включить в обучающие программы по анкилозирующему спондилиту для врачей с целью оптимизации учебного процесса.

2.  Данные определения потребности в ингибиторах ФНО α возможно применять для планирования обеспечения лекарственными препаратами больных АС.

3.  В реальной клинической практике для определения активности АС следует использовать индекс BASDAI.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.  Клиническая картина анкилозирующего спондилита в реальной практике врача-ревматолога в России / , , , // Сборник тезисов II Всероссийского конгресса ревматологов. - Ярославль 2011. - С.1 5.

2.  Ankylosing spondylitis in real rheumatologic practice in Russia / E. Volnuhin, E. Galushko, A. Bochkova, A. Smirnov, S. Erdes // Ann. Rheum. Dis- suppl.3. - p. 739.

3.  Клиническое многообразие анкилозирующего спондилита в реальной практике врача-ревматолога в России (часть 1) / , , и руководители центров // Научно-практическая ревматологи№2. - С. 44-49.

4.  Estimation of disease activity of ankylosing spondylitis in real rheumatologic practice in Russia / E. Volnuhin, E. Galushko, S. Erdes // Ann. Rheum. Dis- suppl.3. - p. 689.

5.  Активность заболевания у больных анкилозирующим спондилитом (АС) в реальной практике врача-ревматолога в России / , , // Сборник тезисов VII Всероссийской конференции «Ревматология в реальной клинической практике». – Владимир 2012. – С. 14.

6.  Оценка активности заболевания у больных анкилозирующим спондилитом в реальной практике врача-ревматолога в России (часть 2) / , , и руководители центров // Научно-практическая ревматологи№3. - С. 38-42.

7.  Определение потребности в ингибиторах ФНО-α у больных анкилозирующим спондилитом (АС) в реальной практике ревматолога в России / , // Сборник тезисов VI съезда ревматологов России. - Москва 2013. - С. 31-32.

8.  Лечение больных анкилозирующим спондилитом в реальной практике врача-ревматолога в России / , , и руководители центров // Научно-практическая ревматологи. – 2013. - №1. – С. 15-20.