Особенности клинической картины HCV-инфекции в зависимости от генотипа вируса.
,
Алтайский государственный медицинский университет, г. Барнаул
Под наблюдением находилось 327 больных с вирусным гепатитом С, диагноз которого был верифицирован обнаружением анти-HCV IgG (подтверждающий тест - core, NS-сумм.) антител в ГНЦ ВБ «Вектор». Из этого числа больных у 137 исследовалась РНК HCV с определение генотипа. Больные были в возрасте от 15 до 62 лет, преимущественно мужчины – 66,4%.
По результатам сравнения первичных структур области 5’-UTR генома ВГС и части гена NS5B с данными базы Genbank позволило отнести 78 изолятов к подтипу 1b (56,9% от числа генотипированных образцов), 2 изолята к генотипам 2а(1,5%), 1(0,7%) – к 2с, 38(27,7%) - к 3 генотипу (подтип 3а), 2 образца к генотипу 2(1,5%), подтип 2а или 1b (точное субтипирование требует данных по структурам других районов вирусного генома), 16(11,7%) изолятов – к генотипу 2а или 2с.
Согласно литературным данным (, , 1997, , 1998) по частоте встречаемости генотипов ВГС в России основным генотипом является 1b(68,9%). Другие генотипы встречаются со следующими частотами: 1а-9,0%, 2а-4,3%, 2b-0,4%, 3а - 10,9% и нетипируемые – 6,6%. На территории Западной Сибири встречаемость генотипов ВГС следующее: 1b-50,3%, 3а-44,8%, 2а-4,4%, 2с-0,3%, за исключением подтипа 1а, имеющего в нуклеотидных последовательностях 5’-UTR существенные отличия от прототипных изолятов данного генотипа (, и др. 1999; , и др.,2000; , и др.,2003). В Алтайском крае, как уже отмечалось также доминирует генотип 1b (56,9%) и как в целом по Западной Сибири, не обнаружено изолятов ВГС подтипа 1а («западный подтип») и 2b. В то же время подтип 3а встречается в 27,7% случаев на территории Алтайского края, что на 17,1% реже, чем в Сибирском регионе. По данным Сибирского отделения РАМН «Генотипирование вирусных гепатитов: состояние вопроса и перспективы практического использования» (постановление № 000 от 01.01.01г.) генотипическое разнообразие изолятов ВГС у жителей Сибири со временем меняется в сторону роста доли генотипа 3а. Известно, что генотип 3 HCV наиболее эндемичен в Юго-Восточной Азии, Таиланде, Индии, Пакистане. Субтип 3а занимает второе место по частоте выявления на большей части Европы, США, при этом им инфицированы в основном пациенты моложе 20 лет, в частности, внутривенно употребляющие наркотические средства (Mondelli M. U., Silini E., 1999). Наблюдаемая в настоящий момент эпидемия наркомании в РФ в том числе и в Алтайском крае способствует циркуляции генотипа 3, что вероятно связано с поступлением наркотиков из регионов расположенных в Южной Азии.
Для 1b генотипа было характерно преобладание лиц мужского пола - 52(66,7%) человека, в возрасте до 30 лет – 46(88,5%). Внутривенные потребители наркотиков при 1b генотипе составили 37,2%. Генотип 2а был определен всего у 2 пациентов: мужчина в возрасте 23 лет, женщина – 35 лет, не наркоманы. Генотип 2а/1b определен у 2 мужчин молодого возраста. Для генотипа 2а/2с мужчины составили 68,75%, женщины – 31,25%, причем наркоманы были только лица мужского пола – 8(72,7%). Генотип 2с определен только у 1 больного 47 лет, не наркомана. С 3а генотипом было 24(63,2%) мужчин и 14(36,8%) женщин, из них 15(39,5%) больных - внутривенные потребители наркотиков. 52 больных являлись внутривенными потребителями наркотиков, среди них распределение генотипов: 1b – 55,8%, 2а/2с – 15,4%, 3а – 28,8%.
С целью выяснения ведущего пути и факторов риска заражения вирусных гепатитов использовали спектр эпидемиологических методов исследования. Данные анализировали с помощью программы Epi Info. Строили четырехпольные таблицы сопряженности, вычисляли двусторонний точный критерий Фишера и величину уровня значимости (p). Если в ячейках таблицы сопряженности все величины были большими, использовали критерий хи-квадрат с поправкой по Ментел-Хензелю. Для проверки достоверности различий средних значений использовали критерий Стъюдента (p<0,05), с поправкой Бонферрони, при трехкратном сравнении (p<0,017). Кроме того, для каждого исследованного фактора вычисляли значение отношение шансов (OR) с 95% доверительным интервалом.
Результаты исследования факторов риска не выявили каких-либо статистически достоверных связей при различных генотипах HCV.
Особенности клинической картины ВГС и микст - гепатитов в зависимости от генотипа вируса.
Данные литературы по поводу тяжести течения заболевания при различных генотипах HCV противоречивы. В основном имеются указания на более тяжелые клинические проявления заболевания при 1b генотипе, чем при типах 2 и 3 (Cooremon M. Et al., 2000). В проведенных нами исследованиях было выявлено преобладание среднетяжелого течения заболевания при 1b генотипе (55,1%), а при генотипах 2а/2с и 3а – легких форм (56,25% и 71,1% соответственно). Тяжелое течение регистрировалось у больных с 1b генотипом (1,3%) и с 2a/2c – 12,5% (таблица 1). В последнем случае это были двое мужчин молодого возраста с диагнозом: «ВГВ±ВГС, тяжелое волнообразное течение, с холестатическим компонентом» и наркоманией. Осложнений в течение заболевания и фульминантной формы не выявлено ни у одного больного.
Таблица 1
Распределение по степени тяжести в зависимости от генотипа HCV
Степень тяжести заболевания/генотип | 1b Абс./% | 2a/2c Абс./% | 2a Абс. | 2a/1b Абс. | 2c Абс. | 3a Абс./% |
Легкая | 34/43,6 | 9/56,25 | 1 | 2 | 1 | 27/71,1 |
Средней степени | 43/55,1 | 5/31,25 | 1 | - | - | 11/28,9 |
Тяжелая | 1/1,3 | 2/12,5 | - | - | - | - |
Клинические проявления при различных генотипах вируса имеют сходную характеристику. Однако имеется ряд особенностей течения процесса в зависимости от генотипа HCV.
Длительность продромального периода, связанная с различными генотипами не имела существенных различий: при генотипе 1b HCV она составила 5,4±1,6 дней, при генотипе 3а – 5,6±1,0, при генотипе – 2а/2с – 4,7±1,3 дня. При генотипах 2а, 2а/1b, 2c в связи с малым числом наблюдений средняя ошибка не высчитывалась, а продромальный период при данных генотипах составил 6,0, 7,5 и 5,0 дней соответственно.
Основными клиническими признаками преджелтушного периода при разных генотипах были симптомы, образующие в своей совокупности диспепсический и астеновегетативный синдром (таблица 2). Достоверные различия определялись при генотипах 1b, 3a и 2a/2c, для генотипов 2а, 2а/1b и 2c этого не делалось в связи с малым количеством больных в этих группах. Достоверно чаще в период продрома при генотипе 1b встречались боли и дискомфорт в правом подреберье, снижение аппетита, повышение температуры до субфебрильных цифр (p<0,017). А также при данном генотипе у больных чаще регистрировались жалобы на мышечно-суставные боли (p>0,017). Жалобы на кожный зуд предъявляли двое больных с генотипом 3а (5,6±3,8%).
Таблица 2
Основные симптомы и синдромы продрома при разных генотипах HCV.
Симптомы и синдромы продрома | 1b n=78 Абс./P±m% | 3a, n=38 Абс./P±m% | 2a/2c, n=16 Абс./P±m% |
Слабость | 45/64,3±5,7 | 26/72,2±7,5 | 10/66,7±12,6 |
Снижение аппетита | 60/85,7±4,2 | 14/38,9±8,1 | 7/46,7±13,3 |
Тошнота | 41/58,6±5,9 | 21/58,3±8,2 | 8/53,3±13,3 |
Рвота | 16/22,9±5,0 | 10/27,8±7,5 | 5/33,3±12,6 |
Боли в правом подреберье | 43/61,4±5,8 | 13/36,1±8,0 | 5/33,3±12,6 |
Жидкий стул | Нет | Нет | Нет |
Лихорадка | 37/52,9±6,0 | 7/19,4±6,6 | 3/20,0±10,7 |
Катаральные явления | Нет | Нет | Нет |
Кожный зуд | Нет | 2/5,6±3,8 | Нет |
Сыпь | Нет | Нет | Нет |
Мышечно-суставные боли | 13/18,6±4,7 | 2/5,6±3,8 | 2/13,3±9,1 |
Темная моча | 31/44,3±5,9 | 24/66,7±7,9 | 8/53,3±13,3 |
Синдромы: | |||
Диспепсический | 6/7,7±3,0 | 5/13,2±5,5 | 3/18,75±10,1 |
Артралгический | - | - | - |
Астеновегетативный | 3/3,8±2,2 | - | 4/25,0±11,2 |
Гриппоподобный | - | 1/ 2,6±2,6 | - |
Смешанный | 61/78,2±4,7 | 30/78,9±6,6 | 8/50,0±12,9 |
Отсутствовал | 8/10,3±3,4 | 2/5,3±3,6 | 1/6,25±6,25 |
Примечание: не учтены больные, у которых преджелтушный период отсутствовал
Клиническое течение желтушного периода характеризовалось умеренно выраженным инфекционно-токсическим синдромом (рис.1). Улучшение самочувствия в период разгара заболевания отмечено у 28,2±5,1% больных с генотипом 1b, у 37,5±12,5% с генотипом 2а/2с и у – 18,4±6,3% с генотипом 3а (достоверных различий при различных генотипах HCV не выявлено). С одинаковой частотой при всех генотипах регистрировались такие симптомы разгара заболевания, как слабость и повышенная утомляемость, диспепсические проявления, в виде тошноты, снижение аппетита, боли в правом подреберье. Артралгии в 2 раза чаще были отмечены у больных с генотипом 3а (26,3±7,1%), чем при генотипе 1b (12,8±3,8%) (p>0,017). Увеличение размеров печени (на 2-3 см по Курлову) выявлено у большинства больных с различными генотипами вируса HCV, при этом достоверных отличий в зависимости от генотипа не установлено. Спленомегалия выявлена у 1 больного с 1b генотипом. Носовое кровотечение, пастозность голеней и стоп были зарегистрированы у больных с генотипом 1b и 3а. Продолжительность желтушного периода при генотипе 1b, 3а, 2а/2с составила соответственно 10,4±1,4, 11,0±2,6 и 11,7±2,8 дней, статистически достоверных различий в длительности желтухи при различных генотипах HCV не выявлено.
Рис.1.Частота в (%) основных клинических симптомов желтушного периода при различных генотипах HCV.
Динамика биохимических показателей при поступлении и выписке больных с различными генотипами HCV представлена в таблице 3. Следует отметить, что уровень общего билирубина при поступлении у больных с генотипом 3а был значительно ниже, чем при генотипах 1b и 2а/2с, достоверные различия установлены только с генотипом 2а/2с (p<0,017). Нормализация уровня билирубина у всех больных наступала к моменту выписки из стационара независимо от генотипа вируса. Уровни активности трансаминаз были повышены при всех генотипах, достоверных различий при этом не выявлено. Обращает на себя внимание повышение тимоловой пробы при поступлении при генотипе 2а/2с в сравнении с генотипами 1b и 3а (p<0,017), далее при выписке наблюдается тенденция к снижению этого показателя при генотипах 3а и 2а/2с. В целом же надо отметить, что при ВГС, вызванным генотипом 2а/2с более выражены изменения всех исследуемых биохимических показателей, как и выраженность некоторых клинических симптомов (снижение массы тела, боли в правом подреберье, диспепсические проявления, гепатомегалия).
Таблица 3
Биохимические показатели крови при различных генотипах вируса HCV в момент поступления и выписки из стационара.
№ | Показатель | Генотип | Средние значения показателя (M±m) | |
При поступлении | При выписке | |||
1 | Билиурбин общий, мкмоль/л | 1b | 73,8±7,2 | 21,5±1,1 |
3a | 59,9±8,0 | 20,5±4,4 | ||
2а/2с | 93,6±12,1 | 20,3±3,5 | ||
2 | АсАТ, ммоль/ч. л. | 1b | 1,6±0,2 | 0,6±0,05 |
3a | 1,6±0,2 | 0,7±0,2 | ||
2а/2с | 2,4±0,5 | 0,8±0,2 | ||
3 | АлАТ, ммоль/ч. л. | 1b | 3,4±0,3 | 0,9±0,1 |
3a | 3,0±0,3 | 0,7±0,3 | ||
2а/2с | 3,8±0,7 | 0,9±0,3 | ||
4 | Тимоловая проба, Ед. | 1b | 7,8±0,7 | 8,6±1,1 |
3a | 7,5±0,9 | 6,4±1,3 | ||
2а/2с | 11,6±1,2 | 8,4±1,0 | ||
5 | ПТИ, % | 1b | 86,1±1,8 | 90,0±2,2 |
3a | 82,5±2,5 | 83,8±3,9 | ||
2а/2с | 83,6±2,1 | 80,0±1,0 |
Общеклинические показатели крови в период разгара заболевания существенно не различались при различных генотипах HCV (таблица 4). При ВГС, обусловленным 3а генотипом в 5,3% случаев имел место лейкоцитоз, чего не отмечено при других генотипах. При этом генотипе преобладал лимфоцитоз.
Таблица 4
Общеклинические показатели крови при различных генотипах HCV.
Общеклинические показатели ОАК | 1b n=78 Абс./P±m% | 3a, n=38 Абс./P±m% | 2a/2c, n=16 Абс./P±m% | |||
Абс. | % | Абс. | % | Абс. | % | |
Анемия Hb ниже 110 г/л | 3 | 3,8±2,2 | 1 | 2,6±2,6 | Нет | Нет |
Лейкоцитоз свыше 9,0х109/л | 1 | 1,3±1,3 | 2 | 5,3±3,6 | Нет | Нет |
Лейкопения ниже 4,0х109/л | 11 | 14,1±3,9 | 3 | 7,9±4,4 | 3 | 18,75±10,1 |
Увеличение СОЭ (свыше 15 мм/ч) | 5 | 6,4±2,8 | 2 | 5,3±3,6 | 1 | 6,25±6,25 |
Эозинофилия | 2 | 2,6±1,8 | 1 | 2,6±2,6 | 1 | 6,25±6,25 |
Лимфоцитоз | 6 | 7,7±3,0 | 4 | 10,5±5,0 | Нет | Нет |
Моноцитоз | Нет | Нет | Нет | Нет | Нет | Нет |
Палочкоядерный сдвиг влево | 1 | 1,3±1,3 | Нет | Нет | Нет | Нет |
Выводы:
1. На территории Алтайского края преобладающим является 1b генотип (56,9%), однако его частота несколько ниже, чем в целом по России (68,9%).
2. Не обнаружено изолятов ВГС подтип 1а («западный подтип») и 2b. Генотип 3а более чем в 2 раза чаще встречается на Алтае (27,7%), чем в РФ (10,9%), но реже, чем в целом по Западной Сибири (44,8%).
3. При 1b генотипе в клинике доминирует среднетяжелая форма болезни.
4. Нет различий в длительности продрома при разных генотипах, однако при 1b генотипе продром протекает значительно тяжелее и характеризуется рядом симптомов, которые не встречаются при других генотипах.
5. При генотипе 2а/2с по сравнению с другими генотипами более выражены все биохимические показатели.
