У 7 из 9 эмбрионов с хромосомной патологией при УЗИ отмечено увеличение ТВП от 2,8 до 8 мм (наблюдение № 1, 3 – 7, 9). При этом степень риска была высокой и составила 1:5 – 1:25 (табл. 4). Только у одной женщины 42-х лет (наблюдение № 8) с нормальными показателями ультразвукового и биохимического скрининга высокий риск был обусловлен возрастным фактором (табл. 4). Всем женщинам с патологией кариотипа эмбриона беременность была прервана в ранние сроки по медицинским показаниям.
Таблица 4
Результаты биохимического, ультразвукового и цитогенетического исследования в I триместре беременности
№ | Возраст женщин | Срок беременности (недель/дни) | Показатели в МоМ | ТВП по УЗИ (в мм.) | Риск трисомии | Кариотип плода | |||
РАРР-А | β - ХГЧ | возрастной | 21 | 18 | |||||
1 | 31 | 11/5 | 0,22 | 0,73 | 3,50 | 1:750 | 1:5 | 1:5 | 47,XY,+21 |
2 | 35 | 10/5 | 0,26 | 0,51 | 2,00 | 1:370 | 1:10 | 1:25 | 47,XY,+21 |
3 | 36 | 9/6 | 0,17 | 0,20 | 3,00 | 1:320 | 1:5 | 1:5 | 47,XX,+13 |
4 | 33 | 10/1 | 1,98 | 0,54 | 3,30 | 1:610 | 1:5 | 1:5 | 47,XX,+18 |
5 | 37 | 11/6 | 0,75 | 2,57 | 4,00 | 1:240 | 1:5 | 1:20 | 47,ХХ,+21 |
6 | 32 | 11/5 | 1,16 | 9,53 | 4,40 | 1:680 | 1:5 | 1:10 | 47,ХУ,+21 |
7 | 40 | 10/1 | 0,65 | 0,25 | 2,80 | 1:100 | 1:5 | 1:5 | 47,ХУ,+18 |
8 | 42 | 10/5 | 0,93 | 0,94 | 1,00 | 1:65 | 1:1200 | 1:89000 | 47,ХУ,+21 |
9 | 29 | 10/2 | 0,17 | 0,16 | 8,00 | 1:633 | 1:404 | 1:50 | 47,ХХ,+18 |
При обследовании женщин во II триместре беременности было установлено как в группе низкого, так и высокого риска отсутствие особенностей фенотипа плода по данным УЗИ, и наличие во всех наблюдениях изменении сывороточных маркеров (АФП – 9,8%, 12%, ХГЧ – 19,2%, 39,8%, НЭ – 85,9%, 73,1% в группах соответственно). Тем не менее, полученные данные различным образом отразились на степени риска при расчете с помощью компьютерной программы, тем самым, обусловили высокую частоту ложноположительных результатов – 36% при отсутствии ложноотрицательных результатов. Вся хромосомная патология была диагностирована в I триместре беременности. Таким образом, по результатам анализа было установлено преимущество обследования в ранние сроки беременности.
Исходы беременности и родов в проспективной группе: 88,7% своевременные роды, 1% запоздалые роды, 6,5% преждевременные роды, 2,9% хромосомная патология, 0,6% поздний выкидыш, 0,3% интранатальная гибель плода.
Применение гормональных препаратов при беременности и их влияние на скрининг
Согласно данным литературы осложненное течение беременности, особенно наступившей в результате использования вспомогательных репродуктивных технологий, а также лекарственная терапия могут оказать определенное влияние на концентрацию сывороточных маркеров [Liao A. W., 2001, Miller F., 2003, , 2007]. В результате этого возникает проблема интерпретации риска наличия у эмбриона СД и СЭ. В связи с этим возникла задача оценить возможность влияния гормональных препаратов на показатели скрининга беременных.
Из группы проспективного обследования выделено 65 женщин, принимавших во время беременности гестагенные препараты (утрожестан или дюфастон) в связи с угрозой прерывания. В качестве группы сравнения были проанализированы случайно отобранные 65 женщин не принимавшие эти гормоны. Анализ показателей СМ в исследуемой и контрольной группах проводили на основании статистической обработки независимой выборки по методу Манна – Уитни.
При сопоставлении результатов основной группы и группы сравнения в I триместре беременности в сроке 10 недель – 10 недель 6 дней – 10 женщин, 11 недель – 11 недель 6 дней – 25 женщин, 12 недель – 12 недель 6 дней – 20 женщин по показателям сывороточных маркеров β-ХГЧ и РАРР-А статистически значимого различия не обнаружено (р>0,05). В качестве примера на рис. 2 представлены результаты исследования показателей сывороточных маркеров в обеих группах женщин в сроки беременности 11недель – 11 недель 6 дней. Аналогичные результаты получены и в остальные сроки беременности в I триместре.
A Б
β-ХГЧ PAPP-A
Рис. 2. Результаты обследования беременных в зависимости от срока беременности и применение гестагенов
Статистически значимого отличия в результатах группах женщин в эти же сроки беременности по степени риска рождении ребенка с хромосомной патологией также не выявлено. В качестве примера приведены результаты в сроки беременности 10 недель – 10 недель 6 дней (табл. 5).
Аналогичные результаты были получены и во II триместре беременности при исследовании сывороточных маркеров: АФП, ХГЧ, НЭ в 17 недель – 17 недель 6 дней у 10 женщин. Статистически значимого различия между группами не обнаружено (р>0,05).
По данным Miller F. [2003] установлено, что в программе экстракорпорального оплодотворения после стимуляции овуляции достоверно увеличивается концентрация β-ХГ и снижается концентрация РАРР-А в I триместре беременности. Во II триместре беременности концентрация сывороточных маркеров в крови этих пациенток достоверно не отличается от беременных контрольной группы. Это частично совпадает с результатами наших исследований.
Таблица 5
Результаты обследования женщин в сроке беременности
10недель – 10 недель 6 дней
№ | Срок беременности нед./дни. | Уровень содержания в сыворотке крови | МоМ | Риск по хромосоме | ||||||||||
β-ХГ ng/mL | РАРР-А mU/L | β-ХГ | РАРР-А | 21 | 18 | |||||||||
женщины | 1 | 2* | 1 | 2* | 1 | 2* | 1 | 2* | 1 | 2* | 1 | 2* | 1 | 2* |
1 | 10/6 | 10/6 | 44,20 | 45,70 | 2056,20 | 1227,70 | 0,38 | 0,82 | 0,85 | 1 | 1:5700 | 1:44000 | 1:100000 | |
2 | 10/6 | 10/2 | 80,50 | 134,40 | 1474,00 | 1530,40 | 1,58 | 1,69 | 1,37 | 1,32 | 1:1600 | 1:920 | 1:100000 | |
3 | 10/6 | 10/6 | 95,10 | 63,20 | 3238,00 | 1298,70 | 2,09 | 1,26 | 3,56 | 1,22 | 1:720 | 1:19000 | 1:100000 | |
4 | 10/2 | 10/4 | 53,60 | 63,10 | 2333,40 | 1433,30 | 1,03 | 1,24 | 3,70 | 1,77 | 1:48000 | 1:37000 | 1:100000 | |
5 | 10/6 | 10/4 | 149,50 | 34,90 | 1152,90 | 351,60 | 1,5 | 0,64 | 0,9 | 0,39 | 1:3000 | 1:7200 | 1:100000 | |
6 | 10/5 | 10/5 | 68,30 | 36,20 | 978,40 | 1498,30 | 1,27 | 0,76 | 0,96 | 1,77 | 1:6900 | 1:93000 | 1:100000 | |
7 | 10/4 | 10/6 | 59,20 | 51,90 | 1224,20 | 602,80 | 0,97 | 1,07 | 1,16 | 0,68 | 1:26000 | 1:1800 | 1:100000 | |
8 | 10/3 | 10/6 | 48,40 | 69,80 | 792,20 | 1048,50 | 0,9 | 1,56 | 1,04 | 1,18 | 1:19000 | 1:4600 | 1:100000 | |
9 | 10/4 | 10/2 | 38,30 | 241,30 | 962,40 | 1180,70 | 0,75 | 4,17 | 0,88 | 1,6 | 1:29000 | 1:2500 | 1:100000 | |
10 | 10/1 | 10/3 | 92,80 | 68,80 | 1751,20 | 2793,10 | 1,58 | 1,12 | 2,68 | 2,93 | 1:18000 | 1:49000 | 1:100000 |
Примечание: 1 – женщины с терапией (основная группа), 2* – женщины без терапии (группа сравнения). По 18 хромосоме риск сходный в обеих группах.
Следовательно, применяемые во время угрозы прерывания беременности гестагены не оказывают влияния на результаты скринирующих программ и, соответственно, не влияют и на показания к проведению инвазивной пренатальной диагностики.
Неинвазивный скрининг при многоплодной беременности (ретроспективная группа)
В литературе имеются публикации, посвященные пренатальному скринингу в I триместре при многоплодной беременности. Авторы считают, что в большинстве случаев результаты биохимического скрининга, полученного при моно – и дихориальной плацентации, выше референтных значений [Spencer K., 2003, Wojdemann K. R., 2006, Linskens I., 2008].
Для оценки возможностей неинвазивного пренатального скрининга в выявлении хромосомной патологии при многоплодии была ретроспективно проанализирована 31 амбулаторная карта: 22 в I триместре и 9 – во II триместре. В качестве группы сравнения в I триместре проведен анализ случайно отобранных амбулаторных карт 22 женщин с одноплодной беременностью.
При обследовании 22 женщин в ранние сроки беременности с помощью УЗИ было установлено, что у 10 женщин один из эмбрионов имел особенности фенотипа: 9 - увеличение ТВП от 3-х до 5-ти мм и один – порок развития невральной трубки (отсутствие эхографических признаков костей свода черепа).
Изменения сывороточных маркеров, обусловленные в основном повышением уровня РАРР-А, выявлены у 16 женщин. По результатам биохимического скрининга показатели МоМ при многоплодной беременности находились в пределах 0,6-5,1 для β-ХГЧ (среднее значение 1,5) и 0,7-6,1 для PAPP-A (среднее значение 2,6). При одноплодной беременности в группе сравнения эти показатели составили для β-ХГЧ 0,2-5,3 (среднее 1,2) и для PAPP-A 0,2-2,4 (среднее 1,09).
Хромосомные нарушения были выявлены в 2 случаях у женщин в возрасте до 35 лет, у одной из них в сыворотке крови отмечено повышение уровня РАРР-А. Данные литературы [Niemimaa M., 2002] свидетельствуют о статистически достоверном увеличении его при многоплодной беременности, что подтвердили результаты собственного исследования.
На рис. 3 представлено распределение показателей сывороточных маркеров I триместра в зависимости от срока при многоплодной и одноплодной беременности. Как следует из представленных на рис. 3 данных, на уровень β-ХГЧ плодность не оказывает влияния, тогда как показатели PAPP-A при многоплодии возрастают. При статистической обработке данных различия показателей сывороточных маркеров в крови женщин при одноплодной и многоплодной беременности были недостоверны для β-ХГЧ (при одноплодной беременности M±m=1,25±0,126, при многоплодной - M±m=1,54±0,666, p>0,132) и достоверны для PAPP-A (при одноплодной беременности - M±m=1,098±0,128, при многоплодной - M±m=2,62 ±0,225, p<0,0001).
A Б
β-ХГЧ PAPP-A
Рис. 3. Распределение показателей сывороточных маркеров I триместра в зависимости от срока при одноплодной и многоплодной беременности
При определении степени риска рождения больного ребенка по данным компьютерного анализа у 14 женщин основной группы и у всех женщин группы сравнения установлен высокий риск рождения ребенка с хромосомной патологией. В обеих группах на повышение риска оказывали влияние или возраст женщины, или увеличение ТВП эмбриона.
Все женщины старше 35 лет по данным компьютерной диагностики имели высокий риск рождения ребенка с хромосомной патологией: возрастной от 1:5 до 1:240 независимо от показателей сывороточных маркеров. Высокий риск хромосомных нарушений установлен и во всех наблюдениях с увеличением ТВП эмбриона независимо от возраста женщин.
Цитогенетическое обследование 44 эмбрионов (основная группа) и 22 (группа сравнения) позволило выявить у 2-х из них патологию кариотипа – трисомию 21 и трисомию 18. Обе женщины в возрасте до 35 лет были из основной группы. В обоих наблюдениях был высокий риск хромосомной патологии по данным компьютерного анализа, обусловленный увеличением ТВП эмбрионов до 3-х и 5-ти мм. На основании полученных результатов была проведена селективная редукция аномальных эмбрионов.
Во II триместре беременности было обследовано 9 женщин с многоплодием (в том числе 2 тройни). В 3-х наблюдениях по УЗИ выявлены анэнцефалия, порок сердца, образование в брюшной полости плода. При этом показатели сывороточных маркеров значительно отличались от показателей, установленных для одного плода. Риск хромосомной патологии по компьютерной программе был высок, но кариотипы во всех наблюдениях были нормальными, также как и у остальных 6 женщин с показателями сывороточных маркеров в пределах референтных значений и фенотипически нормальными плодами. Таким образом, наиболее информативными для этой группы женщин явились результаты УЗИ.
ВЫВОДЫ
1. Неинвазивный скрининг беременных для выявления хромосомной патологии плода (СД, СЭ) является только прогностически, но не диагностически значимым.
2. При сравнении результатов комбинированного скрининга в I и II триместрах беременности по определению уровня риска хромосомной патологии плода установлено статистически значимое преимущество I триместра (по следующим параметрам: чувствительность, специфичность и ложноположительный результат).
3. При выявлении высокого риска хромосомной патологии в I триместре беременности вне зависимости от возраста женщины обследование следует завершить в ранние сроки инвазивной пренатальной диагностикой.
4. Неинвазивный скрининг во II триместре беременности имеет низкую специфичность в связи, с чем его выполнение показано только при отсутствии обследования в I триместре.
5. Применение гестагенов при угрозе прерывания беременности не влияет на показания к проведению инвазивной пренатальной диагностики.
6. Применение биохимического скрининга при многоплодной беременности нецелесообразно. Наиболее информативными для этой группы женщин являются результаты ультразвукового и цитогенетического исследования эмбрионов/плодов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
1. При выявлении высокого риска хромосомной патологии в I триместре беременности по результатам неинвазивного обследования следует рекомендовать проведение цитогенетической пренатальной диагностики.
2. Скринирующие программы во II триместре беременности следует выполнять при отсутствии обследования в ранние сроки в связи с высокими цифрами ложноположительного результата.
3. Пациенткам старше 35 лет показано проведение пренатальной диагностики в I триместре беременности независимо от степени риска.
4. Обследование беременных с угрозой прерывания и гормональной терапией следует проводить по общепринятому протоколу.
5. Неинвазивный биохимический скрининг пациентам с многоплодной беременностью выполнять нецелесообразно. Наиболее информативной диагностикой для этой группы женщин являются результаты ультразвукового и цитогенетического исследований эмбрионов/плодов.
6. Алгоритм пренатального неинвазивного скрининга в I триместре при одноплодной и многоплодной беременности представлены на рисунках 4, 5.
|
|
|
|
|
|
|
 |
 |
 |
 |
 |
Алгоритм неинвазивной пренатальной диагностики в I триместре беременности при одноплодной беременности
Рисунок 5
|
Алгоритм неинвазивной пренатальной диагностики в I триместре при многоплодной беременности
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. , , Бахарев динамического обследования беременных женщин с помощью скринирующих программ в выявлении хромосомной патологии плода // Материалы III международного конгресса по репродуктивной медицине. // Проблемы репродукции. - М. 2009. – Спецвыпуск. С. 48 – 49.
2. Скрининговые программы в пренатальной диагностике хромосомной патологии плода. , , , // Всероссийской научно – практической конференции Амбулаторно-поликлиническая практика-платформа женского здоровья: материалы. Москва 30 марта 03 апреля 2009 г. - С. 269 – 270.
3. Comparative analysis of the first trimester serum markers` levels in twin and singleton pregnancies D. T. Tursunova., N. A. Karetnikova., E. A. Goncharova., V. A. Bakharev. // European Human Genetics Conference. - Vienna. Austria. May, 2009. – V. 17. Suppl. 2. P. 229.
4. , , Иванец диагностической значимости неинвазивного скрининга в I и II триместре беременности // Охрана репродуктивного здоровья - будущее России: материалы Всероссийской конференции с международным участием, посвященной десятилетию кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета Белгородского государственного университета Белгород, 2010 – С. 243 – 246.
5. Пренатальная диагностика при многоплодной беременности. Н. А Каретникова., ., , ., . // Акушерство и гинекология. 2010. №2. С. 29 – 34.
6. Современные возможности пренатальной диагностики генетической патологии в ранние сроки беременности ., , ., , Д. Т Турсунова, ., . // Проблемы репродукции. // 2010. Том 16. №2. С. 82-86.
7. Приоритетные исследования в комплексе неинвазивных и инвазивных методов пренатальной диагностики хромосомных болезней ., ., , ., Д. Т Турсунова. // Материалы VI съезда российского общества медицинских генетиков. Ростов на Дону, 2010.С. 19-20.
8. Tursunova D.T., Karetnikova N. A., Bakharev V. A. Prenatal screening in the 1st and 2nd trimesters of pregnancy // European Human Genetics Conference Gothenburg, Sweden JuneV. 18 (Suppl. 1). P. 155.
9. Кариотип плода и неинвазивный скрининг , А, , , . // Материалы мать и дитя IV Регионального научного форума 28 – 30 июня 2010. Екатеринбург, С 138.
10. Сравнительный анализ скринирующих программ в I и II триместре беременности //Проблемы Репродукции. 2011. - №2 С. 76 – 80.
11. Динамический контроль за состоянием плода с использованием неинвазивных методов пренатальной диагностики. , , , . // Доклады Академии Наук Республики Таджикистан 2011 №3. С. 58 – 68.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АФП - альфа-фетопротеин
КТР - копчико-теменной размер
НЭ - неконъюгированный эстриол
СД - синдром Дауна
СМ – сывороточные маркеры
СЭ - синдром Эдвардса
ТВП - толщина воротникового пространства
УЗИ - ультразвуковое исследование
ХА – хромосомные аномалии
ХГЧ - хорионический гонадотропин человека
β-ХГЧ - β-субъединица хорионического гонадотропина человека
MoM - multiplies of median – отношения уровня маркера к медиане на данный срок беременности
РАРР-А- ассоциированный с беременностью плазменный протеин - А
PRISKA - Prenatal Risk Assessment – пренатальная оценка рисков
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 |
