Роль цитокинов и иммуно-эндокринные взаимодействия при воспалительных и дистрофических процессах в оболочках глаза (стр. 4 )

· - различие между стадиями воспаления статистически значимо (р<0,05)

^ - различие между исследуемыми группами статистически значимо (р<0,05)

Отмечено повышение уровня ТТГ, относительно контроля, при герпетических и идиопатических увеитах, хотя его значения не выходили за пределы физиологической нормы (0,3-4,0 мМЕ/л).

Установлено достоверное уменьшение содержания в СК тиреоглобулина (ТГ) и антител к нему (анти-ТГ), которые выявлены в 39,6% случаев, при ассоциации воспаления с системными РЗ.

Содержание общего трийодтиронина (Т3) в целом при увеите, и особенно при идиопатических увеитах, имеет тенденцию к снижению. Уровень свободного Т3 в СК при РЗ и герпетической этиологии увеита достоверно выше такового в контроле. Существенных изменений в уровне общего тироксина (Т4) не отмечено, тогда как содержание свободного Т4 близко к нижней границе физиологической нормы (10,3-24,5 пмоль/л). Возможно, изменения в содержании Т3 и Т4 при воспалении увеального тракта являются одним из проявлений синдрома эутиреоидной патологии и связаны с транзиторным нарушением превращения Т4 в Т3 вследствие изменения их связывания с белками плазмы за счет диспротеинемии и влияния цитокинов. Кроме того, рост содержания ТТГ способствует подавлению функции периферических желез, в частности, щитовидной железы, что сопровождается дисбалансом уровней ТЗ, Т4 [, , 2001].

Воспалительный процесс сосудистой оболочки глаза сопровождается достоверным повышением концентрации антител к тиреопероксидазе (анти-ТПО) - ферменту, играющему определяющую роль в синтезе Т3 и Т4, при этом анти-ТПО выявлены в 65,6% случаев. Повышение содержания анти-ТПО как в целом, так и при идиопатических увеитах и при ассоциации воспаления с РЗ, может быть обусловлено высокими уровнями провоспалительных цитокинов, в т. ч. IFN-g, TNF-a, IL-6 [Rocco A. еt al, 2001].

Наличие иммунного и гормонального дисбаланса при воспалении сосудистой оболочки глаза свидетельствует о сопряженности иммунной и эндокринной систем при данной офтальмопатологии, что было доказано нами при проведении корреляционного анализа между функциональными показателями этих систем (табл. 8).

Выявленные обратные корреляции содержания кортизола с уровнями TNF-a и IL-6, а также тестостерона у мужчин - с содержанием IL-1b при воспалении увеального тракта свидетельствуют об их взаимном воздействии друг на друга по принципу отрицательной обратной связи. Установленные в наших исследованиях прямые корреляционные связи доказывают взаимное влияние цитокинов и гормонов друг на друга, а также их важную роль в патогенезе воспаления сосудистой оболочки глаза.

Таблица 8 - Взаимосвязь показателей иммунной и эндокринной систем при воспалении сосудистой оболочки глаза

Показатели корреляционных связей
	rs = 0,3-0,49	rs=0,5-0,69	rs=0,7-1,0
отрицательные	ТТГ - IL-1b ( r= -0,331 р=0,265)		кортизол - TNFa (r= -0,9577, р=0,042)
		кортизол – IL-6 (r= - 0,9450 р=0,015)
		тестостерон (мужчины) – IL-1b (r= -0,9846, р=0,050)
прямые	пролактин - IL-1b (r=0,4508 р=0,191)	пролактин - IL-1RA (r=0,6015 р=0,066)	пролактин - TNFa (r=0,9846 р=0,015)
Т4 своб. – IL-6 (r=0,4360 р=0,136)	Т3 общий - TNFa (r=0,5064 р=0,077)	тестостерон (мужчины) – IL-1RA (r= 0,7310 р=0,039)
кортизол - TNFa (r=0,4424 р=0,272)	тестостерон - TNFa (r=0,5504 р=0,157)	Т3 общий - IL-1b (r=0,9002 p=0,037)
		анти-ТГ – IL-1RA (r= 0,9995 p=0,021)
		анти-ТПО – IL-1RA (r=0,9995 р=0,021)
		ТТГ – IL-1RA (r=0,9999 р=0,008)

Примечание: корреляции при r<0,3 не учитывались, р – достоверность корреляции.

Полученные результаты о дисбалансе содержания цитокинов и гормонов, а также их тесном взаимодействии позволяют рассматривать воспаление сосудистой оболочки глаза как процесс, связанный с десинхронизацией функций иммуно-эндокринной регуляции. Новые сведения раскрывают важные аспекты механизма развития данной патологии глаз, представляют основу для разработки новых подходов к прогнозированию клинического течения увеитов и проведения патогенетически обоснованной иммунокорригирующей и гормонозаместительной их терапии.

3. Профиль цитокинов при дистрофических процессах

в роговице и сетчатке

Цитокиновый профиль при вторичной эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы

Развитие эндотелиально-эпителиальной дистрофии (ЭЭД) роговицы обусловлены нарушениями ее трофики, снижением плотности нервных волокон, уменьшением количества эндотелиальных клеток на единицу площади [, , 2004].

Проведенные исследования показали, что дистрофические процессы в роговице сопровождаются достоверным (p<0,05) снижением в крови относительного количества CD4+ клеток, тенденцией к уменьшению числа общих СD3+, CD8+ и CD16+ клеток при параллельном увеличении содержания В-лимфоцитов. Отмечается небольшое повышение в СК содержания IL-1b, IL-6, TNF-a и IFN-g по сравнению с группой контроля, а также значимое (в 3,5 раза) повышение противовоспалительного IL-4 в 77,8% случаев, что обуславливает сдвиг системного реагирования в сторону Th2-типа иммунного ответа. Значение иммунорегуляторного коэффициента IFN-g/IL-4 в сыворотке крови составляет 6,5 ед. против 10,9 ед. – в контроле.

Дистрофические процессы роговицы, осложненные воспалительным процессом в сосудистой оболочке глаза (ЭЭД+увеит), характеризуются сдвигом иммунного ответа в сторону Th1-цитокинов, что проявляется достоверным повышением содержания IL-1b и IL-6 в СК, а также тенденцией к повышению IFN-g, по сравнению с таковыми при ЭЭД роговицы (рис. 9).

Полученные результаты свидетельствуют о существенном преобладании иммунологических реакций в ответ на воспаление оболочек глаза, по сравнению с дистрофическими процессами. Исследование системного цитокинового реагирования при дистрофических процессах роговицы дает дополнительные возможности для более глубокого понимания общих закономерностей и особенностей их развития в оболочках глаза.

Рис. 9. Уровни цитокинов в сыворотке крови в зависимости от наличия или отсутствия увеита при ЭЭД роговицы.

Роль цитокинов при дистрофических процессах в сетчатке

Среди дистрофических процессов в сетчатке важное значение имеют периферическая витреохориоретинальная дистрофия (ПВХРД) и миопия средней и высокой степени, которые нередко приводят к развитию регматогенной отслойки сетчатки (РОС).

Установлено, что дистрофические процессы в сетчатке, приведшие к ее отслойке, сопровождаются увеличением содержания IL-1b, IL-6 и IL-2 в среднем в 1,5-2 раза в СК при РОС (рис. 10). Концентрация IL-4 повышается более значимо – в 3,5 раза.

Рис. 10. Уровни цитокинов в сыворотке крови при регматогенной отслойке сетчатки.

Выявлена взаимосвязь распространенности РОС с содержанием цитокинов в СК: тотальная РОС, занимающая 3-4 квадранта, ассоциируется с более высокими уровнями провоспалительных цитокинов в СК (в 1,5-2 раза), локальная (ограниченная 1-2 квадрантами) – с повышением противовоспалительного IL-4 (до 155,7±10,2 пкг/мл, против 87,7±12,2 пкг/мл – при тотальной).

Анализ системного содержания цитокинов показал менее высокую концентрацию провоспалительных цитокинов в СК при более существенном повышении уровня IL-4 при РОС, вызванной дистрофическими процессами в сетчатке, по сравнению с посттравматической отслойкой, когда они отсутствуют (группа сравнения), что свидетельствует о смещении иммунного реагирования при дистрофических процессах в сетчатке в сторону Th2-цитокинов.

Исследование при РОС субретинальной жидкости (СРЖ), поступающей из полости стекловидного тела и накапливающейся между нейро - и пигментным эпителием, позволяет изучить механизмы развития дистрофических процессов в сетчатке. Определение профиля цитокинов на местном уровне – в СРЖ, показало, что накопление в ней цитокинов совпадает с типом дистрофических процессов, которые привели к отслойке сетчатки (рис. 11).

Рис. 11. Содержание цитокинов в субретинальной жидкости пациентов в зависимости от причины регматогенной отслойки сетчатки.

Более высокий рост уровней IL-1b, IL-6, TNF-a в СРЖ при ПВХРД, чем при миопии, возможно, связан с возрастным характером иммунологических и гемодинамических нарушений в сосудистой и сетчатой оболочках глаза, которые нередко возникают на фоне гипертонии и атеросклероза. При миопии ткани глаза находятся в условиях неадекватной трофики в течение более длительного времени, чем при ПВХРД, что способствует формированию адаптационных реакций и истощению местных иммунологических механизмов. При РОС, возникшей после травмы (группа сравнения), отмечается наименьшее содержание IL-1b, TNF-a и IL-4 в СРЖ, свидетельствуя о характере локального иммунитета в «чистом» ее виде в ответ на травму без других воздействующих факторов.

Уровни цитокинов в СРЖ зависят от давности развития РОС. Так, ранние сроки (до 1 месяца) развития РОС сопровождаются накоплением IL-1b (в среднем 135,3±25,2 пкг/мл), IL-6 (138,6±13,7 пкг/мл) и менее выраженным - TNF-a (76,9±11,3 пкг/мл). При длительности РОС от 1 до 3 месяцев в СРЖ отмечаются максимальные уровни IL-1b (293,2±23,6 пкг/мл), TNF-a (194,4±22,1 пкг/мл) и IL-6 (233,8±21,3 пкг/мл), более 3-х месяцев - тенденция к снижению содержания IL-1b, TNF-a, IL-6 и дальнейшее накопление IL-4.

Полученные нами результаты о существенном накоплении IL-1β и TNF-α в СРЖ совпадают со сведениями о продукции данных цитокинов в наружном и внутреннем ядерных слоях и в слое ганглионарных клеток сетчатки, полученными при экспериментальных исследованиях [Nakazawa T.. et al, 2006]. Увеличение продукции IL-6 обусловлено его нейропротекторным свойством - сохранением клеток наружного ядерного слоя сетчатки от гибели [Chong D. Y. et al, 2008].

Следовательно, проведенные нами исследования позволили выявить сходство в иммунологическом реагировании при развитии дистрофических процессов в роговице и сетчатке - смещение системных цитокиновых реакций в сторону Th2 ответа. Развитие дистрофических процессов в заднем отрезке глаза – сетчатке – на фоне миопии и ПВХРД сопровождается гораздо более значимой степенью выраженности иммунного ответа, по сравнению с ЭЭД роговицы, что определяется строением и функциями данных оболочек глаза.

4. Иммунологические критерии прогноза течения

воспалительных процессов в оболочках глаза

Проведенные нами исследования выявили значительные изменения местных и системных уровней цитокинов при развитии воспалительных процессах в оболочках глаза, характер которых коррелировал с тяжестью, длительностью течения и исходом воспаления, что открыло новые возможности для прогнозирования течения данных заболеваний глаз. Уровни TNF-a и IL-4 у больных с благоприятным течением воспаления при герпесе глаза (локализация воспалительных процессов в поверхностных слоях роговицы и завершение их в течение 15-20 дней), по сравнению с неблагоприятным (локализация воспаления в глубоких слоях роговицы, длительное, более 20 дней, течение, частые рецидивы) различаются, что позволило нам разработать способы прогноза течения воспалительного процесса в роговице, обусловленного ВПГ. На основе высокого (более 300 пкг/мл) содержания TNF-a в СЖ прогнозируется неблагоприятное затяжное течение воспаления и его переход в глубокие слои роговицы (Патент РФ № 000).

Другой способ прогноза течения герпетического воспаления роговицы основывается на параллельном определении уровня IL-4 в СК и СЖ (Патент РФ № 000). Недостаточное накопление противовоспалительного IL-4 в СК (60-70 пкг/мл) и СЖ (5-15 пкг/мл) сопровождается отсутствием перехода воспалительного процесса на стадию завершения, т. е. развитием неблагоприятного его течения. Полученные данные позволили сформулировать алгоритм обследования пациента для прогноза течения герпетического воспаления роговицы (рис. 12).

Течение воспалительного процесса в сосудистой оболочке глаза, ассоциированного с системными РЗ, в значительной степени определяется уровнем VEGF в СК, что было положено в основу разработанного способа прогноза неблагоприятного течения воспаления при данной офтальмопатологии. Содержание в СК VEGF, превышающее 750 пкг/мл, является маркером неблагоприятного течения воспаления в сосудистой оболочке глаза (Патент РФ № 000). Разработанные способы прогноза течения воспалительного процесса в роговице и сосудистой оболочке глаза позволяют оценить вероятность характера течения воспаления в 85,7-93% случаев.

Воспалительный процесс в роговице

при герпетической инфекции

 

Рис. 12. Иммунологический алгоритм прогнозирования течения воспалительного процесса в роговице при герпетической инфекции глаз

Определение цитокинов на местном и системном уровне имеет важное значение и для результатов хирургического вмешательства, в частности, по поводу РОС (сетчатка прилегла, не прилегла). Выявлены показатели, отличающие группу больных с положительным эффектом оперативного вмешательства (21 пациент, 63,6%) от больных, у которых не удалось его достичь (12 пациентов, 36,4%). Прогностическое значение полученных результатов заключается в том, что проведение операции по поводу РОС при содержании IL-1b более 250 пкг/мл в СРЖ сопряжено с высоким риском неблагоприятного исхода, что обусловливает необходимость иммунокорригирующей терапии на ранних сроках после хирургического вмешательства.

Таким образом, проведенные нами исследования позволили определить иммунобиологическое значение цитокинов в развитии и течении воспалительных и дистрофических процессов в различных оболочках глаза. В целом, представленные данные, хотя и не отвечают на все вопросы проблемы иммунорегуляции при развитии воспалительных и дистрофических процессов в оболочках глаза, но позволяют прогнозировать развитие хронических процессов, переход воспаления в глубжележащие ткани глаза и открывают перспективы изучения механизмов модификации продукции цитокинов с целью создания профилактических и терапевтических подходов поддержания защитных сил организма.

ВЫВОДЫ

1.  Для развития воспалительных и дистрофических процессов в оболочках глаза характерны изменения уровней цитокинов, заключающиеся в регуляции типа, длительности и степени выраженности локального и системного иммунного ответа в зависимости от вида патогена, локализации патологического процесса, анатомо-функциональных особенностей вовлеченных в него тканей.

2.  Нарушения системы цитокинов при вирусных (герпетической и аденовирусной) и хламидийной (Chlamydia trachomatis) офтальмоинфекциях имеют общую закономерность в направленности иммунологического реагирования и различия в степени их выраженности в зависимости от вида возбудителя, характера течения (острый, хронический) и локализации инфекционного процесса. Инфицирование конъюнктивы и роговицы аденовирусами сопровождается ростом местного и системного уровней только IL-6 (р<0,05). Острый воспалительный процесс в конъюнктиве, вызванный Chlamydia trachomatis, отличает от герпетического менее выраженное локальное и системное увеличение содержания TNF-a, IL-6, IFN-a и IFN-g.

3.  Цитокиновый профиль при герпес-индуцированных воспалительных процессах определяется анатомо-функциональными особенностями оболочек глаза (роговица, сосудистая), глубиной локализации воспаления, частотой реактивации латентной герпетической инфекции и ее сроками. Герпетическое воспаление в роговице и сосудистой оболочке глаза характеризуется достоверным (р<0,05) ростом местного и системного уровней цитокинов (IL-1b, TNF-a, IL-6, IL-2, IFN-a и IFN-g) с более значимым повышением локального и системного содержания IFN-a (соответственно в 13,2 и 9,9 раз) и IFN-g (соответственно в 3,6 и 3,4 раза) при воспалении роговицы и TNF-a, IL-6, IL-2 (соответственно в 2-3,5 и 3-5,9 раз) - сосудистой оболочки глаза.

4. Воспалительные процессы в сосудистой оболочке глаза, ассоциированные с системными ревматическими заболеваниями, сопровождаются существенным (р<0,05) увеличением уровней TNF-a, IL-6 и VEGF в сыворотке крови, с вирусом герпеса - IFN-a и IFN-g (р<0,01). Содержание VEGF в сыворотке крови, превышающее 500 пкг/мл, является одним из факторов, способствующих развитию рецидивов воспаления в увеальном тракте. Воспалительные процессы сосудистой оболочки глаза сопровождаются увеличением (р<0,05) в сыворотке крови и слезной жидкости содержания простагландина Е2, сопряженного с развитием рецидива заболевания и полом пациента.

5. Воспаление увеального тракта характеризуется транзиторным дисбалансом параметров функционального состояния эндокринной системы, что определяется достоверным (р<0,05) повышением в периферической крови содержания кортизола, тестостерона – у мужчин, снижением концентрации тиреоглобулина и антител к нему при повышении уровней свободного трийодтиронина и антител к тиреопероксидазе. Выявленные сочетанные изменения баланса цитокинов и гормонов свидетельствуют о десинхронизации функций иммуно-эндокринной регуляции при воспалении сосудистой оболочки глаза.

6. Дистрофические процессы в роговице (вторичная эндотелиально-эпителиальная дистрофия III-IV стадий) сопровождаются повышением в 3,5 раза (р<0,01) содержания IL-4 в сыворотке крови. Осложнение дистрофии роговицы воспалением сосудистой оболочки глаза характеризуется преобладанием концентрации системных провоспалительных цитокинов.

7. Дистрофические процессы в сетчатой оболочке глаза, приведшие к ее отслойке, сопровождаются ростом содержания IL-1b, IL-2, IL-6 в сыворотке крови, а также их накоплением в субретинальной жидкости, определяемых характером дистрофического процесса и величиной распространения отслойки. Максимальное накопление в субретинальной жидкости провоспалительных цитокинов IL-1b, TNF-a и IL-6 при дистрофических процессах отмечается в период от 1 до 3 месяцев от начала заболевания.

8. Обоснованы иммунологические критерии прогноза неблагоприятного течения воспалительного процесса в роговице (высокая концентрация TNF-a в слезной жидкости, дефицит местного и системного содержания IL-4), а также в сосудистой оболочке глаза (уровни VEGF в сыворотке крови более 750 пкг/мл), которые совпадают с реальным его развитием в 85,7-93% случаев. Развитие благоприятного течения воспалительного процесса сопряжено с преобладанием внутри системы иммунитета положительных функциональных взаимосвязей содержания ПГЕ2 с уровнями VEGF и TNF-a в сыворотке крови.

Практические рекомендации

1. При воспалительных процессах в роговице и сосудистой оболочке глаза, вызванных ВПГ и ассоциированных с системными ревматическими заболеваниями, необходимо применять иммунологический мониторинг, позволяющий прогнозировать неблагоприятное их течение с целью проведения при необходимости своевременной адекватной иммунокоррекции для предупреждения развития осложнений.

2. Программа скринингового обследования для пациентов с воспалительными заболеваниями глаз должна включать определение субпопуляционного состава лимфоцитов крови местного и системного уровней основных иммунорегуляторных цитокинов - TNF-a, IL-4. Высокое (более 300 пкг/мл) содержание TNF-a в СЖ, а также недостаточные уровни противовоспалительного IL-4 в СК (60-70 пкг/мл) и СЖ (5-15 пкг/мл) при герпес-индуцированном воспалении роговицы ассоциируются с неблагоприятным затяжным течением заболевания и его переходом в глубокие слои роговицы. Исследование содержания цитокинов для прогнозирования клинического течения офтальмогерпеса рекомендуется проводить согласно предложенному алгоритму.

3. Для прогнозирования затяжного неблагоприятного течения (без положительной динамики и стихания воспалительных реакций) воспаления сосудистой оболочки глаза рекомендуется в острый период заболевания определять содержание VEGF в СК. При концентрации VEGF в СК более 750 пкг/мл прогнозируется затяжной характер воспаления в увеальном тракте без существенного стихания воспалительных реакций.

4. Определение уровней IL-1b в СРЖ, полученной во время оперативного лечения регматогенной отслойки сетчатки, может быть использовано для прогнозирования результатов хирургического вмешательства (сетчатка прилегла, не прилегла).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.  , Е., , Ярмухаметова иммунологического статуса у больных послеоперационными аденовирусными увеитами // Материалы научно-практической конференции « Новые технологии в офтальмологии». – Уфа, 2000. – С. 241-245.

2.  , , Азнабаева цитокинов при герпетических и хламидийных заболеваниях глаз // Материалы научно-практической конференции « Новые технологии в офтальмологии». – Уфа, 2000. – С. 252-255

3.  Е. Секреция противовоспалительных цитокинов при инфекционных заболеваниях глаз // Материалы научно-практической конференции, посвященной 75-летию проф. – Ижевск, 2000. – С. 81.

4.  , , Е. Исследование основных субпопуляций лимфоцитов у больных с вторичной эндотелиально-эпителиальной дистрофией роговицы // Материалы II Евро-Азиатской конференции. – Екатеринбург, 2001. – С. 311.

5.  , , Е. Экспрессия АРО-1/Fas (CD95)-антигена на лимфоцитах периферической крови при инфекционных заболеваниях глаз // Материалы научно-практической конференции «Проблемы офтальмологии: итоги и перспективы развития», посв. 75-летию УфНИИ ГБ. – Уфа, 2001. – С. 229-231.

6.  , , Марванова экспрессии рецепторов активации при вирусных и хламидийных офтальмоинфекциях человека // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы воспалительных заболеваний глаз» – М., 2001.- С. 76-78.

7.  , Е. Продукция цитокинов и оценка тяжести течения герпетических кератитов // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы воспалительных заболеваний глаз». – М., 2001.– С. 193-195.

8.  , , Е. Продукция цитокинов при глубоких и поверхностных формах офтальмогерпеса // Материалы юбилейной конференции., посвященной 100-летию клиники глазных болезней Саратовского мед. Ун-та «Офтальмология в начале XXI века». – Саратов, 2002. – С. 305-307.

9.  , Е. Исследование основных субпопуляций лимфоцитов при проведении сквозной кератопластики у больных с вторичной эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы // Материалы научно-практической конференции «Ерошевские чтения» - Самара, 2002. – С. 536-538.

10.  , Е., Марванова иммуноцитокинов в слезной жидкости при офтальмогерпесе // Материалы юбилейной конференции ГУ НИИ ГБ РАМН «Актуальные проблемы офтальмологии». – М., 2003. – С. 177-178.

11.  , , Е. Количественная характеристика субпопуляций лимфоцитов крови при офтальмогерпесе // Вопросы вирусологии. – 2003. - № 5. – С. 38-41.

12.  , , Хламидийный конъюнктивит: клиника, диагностика, лечение (монография) // Уфа, 2003. – 132 с.

13.  , , Содержание цитокинов в слезной жидкости больных герпетическим кератитом при лечении циклофероном // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии». – Ижевск, 2003. - С. 241-244.

14.  , , Е. Влияние циклоферона и тактивина на продукцию цитокинов в крови у больных с герпетическим кератитом // Материалы научно-практической конференции «Терапевтические методы лечения в офтальмологии» - Саратов, 2003. – С. 38-41.

15.  , , Е. Цитокиновый статус больных офтальмогерпесом // Вопросы вирусологии. – 2004. - № 1. - С. 28-30.

16.  , , Е. Исследование общего иммуноглобулина Е при воспалительных заболеваниях переднего отдела глаз // Вестник офтальмологии. – 2004. - № 2. – С. 32-34.

17.  , Е., Зайнутдинова цитокинов в сыворотке крови у больных с синдромом Съегрена // Материалы научно-практической конференции «Воспалительные заболевания органа зрения» – Челябинск, 2004. – С. 122-125.

18.  , , Е. Клинико-иммунологические сопоставления при герпетическом кератите // Материалы научно-практической конференции – Алматы, 2004. – С. 262-269.

19.  , Эмульсия «Перфторан» в восстановлении функций глаза после операции у пациентов с отслойкой сетчатки // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Перфторуглеродные соединения в экспериментальной и клинической медицине» - СПб., 2004. – С. 24-26.

20.  , , Е. Взаимосвязь IL-4 и HLA-В27 с увеитом при ревматоидном артрите // Материалы 2-ой международной конференции офтальмологов Причерноморья – Одесса, 2004. – С. 103-104.

21.  , , Е. К патогенезу хронического течения хламидийного конъюнктивита // Материалы XII научно-практической конференции офтальмологов – Екатеринбург, 2004. – С. 76-77.

22.  , , Е., Шамратова взаимосвязи содержания гликозаминогликанов и цитокинов в сыворотке крови больных хламидийным конъюнктивитом // Материалы XII научно-практической конференции офтальмологов – Екатеринбург, 2004. – С. 79-81.

23.  , , Сравнительная характеристика иммунного статуса больных герпетическим и ревматоидным увеитом // Клиническая офтальмология. – 2005. – т. 6. - № 4. – С. 141-144.

24.  , , Состояние интеферонового статуса как обоснование применения циклоферона в терапии больных офтальмогерпесом // Метод. рекомендации. – Уфа, 2005. – 20 с.

25.  , , Е. Содержание IL-1b, IL-6, TNF-a, IL-4 в сыворотке крови больных в динамике развития герпетического кератита // Цитокины и воспаление. – 2005. - № 4. – С. 50-53.

26.  , , Е. Содержание цитокинов в субретинальной жидкости больных при регматогенной отслойке сетчатки // Цитокины и воспаление. – 2006. – т. 5. - № 2. – С. 57-59.

27.  , , Е. Влияние перфторана на уровень цитокинов в субретинальной жидкости при регматогенной отслойке сетчатки // Материалы научно-практической конференции «Проблемы современной офтальмологии», посвященный 80-летию УфНИИ ГБ. – Уфа, 2006. - С. 68-69.

28.  , , Е. Уровни цитокинов в сыворотке крови и субретинальной жидкости при регматогенной отслойке сетчатки // Вестник офтальмологии. – 2006. - № 3. – С. 25-27.

29.  , , Е., Никитин цитокинов и оксида азота в патогенезе ревматоидного увеита //Проблемы офтальмологии. – 2006. - № 1. – С. 45-47.

30.  Значение локальной продукции провоспалительных цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний глаз // Материалы научно-практической конференции «Инновационные технологии в офтальмологии». – Уфа, 2007. – С. 146-147.

31.  , , Роль местных иммунологических реакций при регматогенной отслойке сетчатки // Материалы научно-практической конференции «Инновационные технологии в офтальмологии». – Уфа, 2007. – С. 140-141.

32.  Х,, , Локальная продукция цитокинов при ревматоидном увеите // Материалы Всероссийской конференции «Ерошевские чтения». – Самара, 2007. – С. 605-607.

33.  , , Е. Динамика уровней интерферонов в сыворотке крови и слезной жидкости при герпетическом кератите // Материалы научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии» - Чебоксары, 2007. – С. 285-288.

34.  , , Е. Клинико-иммунологические сопоставления уровня сосудистого эндотелиального фактора роста при ревматоидном увеите // Материалы научно-практической конференции «Офтальмоиммунология. Итоги и перспективы». – М., 2007. – С. 352-354.

35.  Е., , Зайнутдинова уровня содержания сосудистого эндотелиального фактора роста и других цитокинов в крови больных увеитами различной этиологии // Офтальм. журн. – 2007. - № 5. – С. 23-27.

36.  , , Е. Обоснование применения циклоферона и тестостерона в терапии герпетического кератита у мужчин // Офтальм. журн. – 2007. - № 6. – С. 12-15.

37.  , , Е. Интерфероновый статус больных герпетическим кератитом // Проблемы офтальмологии. – 2007. - № 1. – С. 29-32.

38.  , , , Шамратова конъюнктивит: взаимосвязь содержания цитокинов и гликозаминогликанов в сыворотке крови // Цитокины и воспаление. – 2008. - № 1. – С. 52-54.

39.  , , Мальханов в клинической офтальмологии (монография) - Уфа, 2008. – 154 с.

40.  , Е., Мальханов цитокинов в офтальмологии: к итогам изучения проблемы в Уфимском НИИ глазных болезней // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии лечения заболеваний переднего и заднего сегментов глаза» – Уфа, 2008. – С. 642-646.

41.  , Е., Зайнутдинова определения васкулоэндотелиального фактора роста для прогноза течения увеитов // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии лечения заболеваний переднего и заднего сегментов глаза» – Уфа, 2008. – С. 450-453.

42.  , Е., Мальханов системной и местной продукции цитокинов при ревматоидном увеите // Цитокины и воспаление. – 2008. - № 2. – С. 52-55.

43.  , , Содержание кортизола в крови у больных увеитом // Материалы научно-практической конференции «Воспалительные заболевания глаз». - Челябинск, 2008. – С. 36-39.

44.  , , Е. Прогнозирование клинического течения воспалительных заболеваний глаз // Метод. рекомендации – Уфа, 2008. – 20 с.

45.  , , Е. Изучение уровня простагландинов класса Е2 в сыворотке крови и слезной жидкости пациентов с увеитами // Всероссийская конференция “Advances in ophthalmology» - М., 2008. – С. 4-5.

46.  , , Е., Шамратова цитокинов, оксида азота, гликозаминогликанов в сыворотке крови при хламидийном конъюнктивите // Материалы международной юбилейной конференции, посвященной 75-летию Казахского НИИ глазных болезней. – Алматы, 2008. – С. 54-56.

47.  , Е., Марванова уровней a - и g-интерферонов у больных герпетическим кератитом // Вопросы вирусологии. – 2008. - № 4. – С. 35-37.

48.  Характеристика иммуно-эндокринных взаимодействий при воспалении сосудистой оболочки глаза // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии». – Уфа, 2009. – С. 663-669.

Патенты РФ

1. Способ прогноза офтальмогерпеса / Патент РФ № 000 . – Б. И. – 2005. - № 6. / соавт. ,

2. Способ прогноза офтальмогерпеса / Патент РФ № 000 – 2005. – Б. И. - № 9 / соавт. , ,

3. Способ серологической диагностики хламидийного конъюнктивита / Патент РФ № 000. – Б. И. – 2005. - № 6. / соавт. , ,

4. Способ прогноза течения ревматоидного увеита / Патент РФ № 000. - Б. И. – 2006. - № 31 / соавт. , ,

5. Способ прогноза неблагоприятного затяжного течения увеита / Патент РФ № 000. – Б. И. – 2008. - № 9 / соавт. ,