ВОЗМОЖНОСТИ ПОВЫШЕНИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ У БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ
Лаборатория функциональных методов исследования и рациональной фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний ММА им. ,
ГКБ № 59, Москва.
Прогноз для жизни больных со стабильной стенокардией, а также качество их жизни существенным образом зависят от переносимости физической нагрузки. Результаты большинства популяционных исследований показывают, что у больных ИБС [1,2], особенно после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) [3,4] физическая работоспособность снижена. При этом низкая переносимость физической нагрузки является предиктором плохого прогноза и высокой летальности [5]. Прогностическая значимость толерантности к физической нагрузке подтверждена и у больных с постинфарктным кардиосклерозом и перенесших ангиопластику [6,7].Таким образом, важнейшим направлением лечения больных со стабильной стенокардией, в том числе и с постинфарктным кардиоклерозом, является повышение переносимости ими физических нагрузок. Было выполнено несколько исследований, в которых было показано, что добавление к терапии b-адреноблокаторами препарата, обладающего цитопротективным действием в большей степени повышает толерантность к физической нагрузке и улучшает самочувствие пациентов, чем добавление изособида динитрата [8, 9].
В связи с этим целью настоящего исследования было оценить эффективность добавления к терапии бета-адреноблокаторами препарата с метаболическим действием – триметазидина в форме Предуктала МВ или с гемодинамическим действием (изосорбида динитрата) в форме кардикета у больных со стабильной стенокардией напряжения по влиянию на толерантность к физической нагрузке.
Материал и методы: Проведено рандомизированное, открытое, проспективное, сравнительное исследование в параллельных группах. Включались пациенты в в возрасте от 30 до 80 лет со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса по Канадской классификации, получающие терапию б-блокаторами. Все пациенты имели положительный стабильный нагрузочный тест на тредмиле (различия во времени выполнения двух тестов с нагрузкой до начала исследования не превышали 20%). Не включались больные с перенесенной реваскуляризацией, нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда в предшествующие 3 месяца, принимающие антиаритмические препараты, кроме в-блокаторов, с клинически выраженной сердечной недостаточностью, наличием ЭКГ изменений, не позволяющих интерпретировать динамику при проведении нагрузочных тестов (блокада левой ножки пучка Гиса, выраженная косонисходящая депрессия ST).
Был выбран следующий дизайн исследования:
Нагрузочную пробу проводили на тредмиле (CARDIOCONTROL, Нидерланды) по модифицированному протоколу Брюса. Толерантность к физической нагрузке оценивали по суммарному времени выполнения нагрузки. Тест считали положительным при возникновении типичных стенокардических болей и ишемических изменений на ЭКГ в виде горизонтальных депрессий сегмента ST более 1 мм в отведениях V4-V6.
Для включения в исследование проводили 2 нагрузочных теста с интервалом в 2-2,5 недели. Рандомизацию проводили методом случайных чисел. Далее 1 группе больных к терапии добавляли предуктал-МВ 35 мг 2 раза в день, а 2-ой - кардикет 20 мг 2 раза в день. Эффект оценивали по изменению общего времени выполнения нагрузки через 1 и 3 месяца лечения, а также по изменению степени депрессии сегмента ST на максимуме нагрузки до начала комбинированной терапии и на той же ступени нагрузки через 1 и 3 месяца после начала терапии.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ SPSS 12.0. с установлением достоверности различий с помощью t-критерия Стьюдента. Сравнение протяженных величин, представленных в виде медианы (25,75 процентили) проводилось с использованием критерия Манна-Уитни. Сравнение дискретных величин (частоты) проводилось с использованием критерия Х2 и точного критерия Фишера. Динамику показателей в ходе лечения оценивали с помощью критерия Вилкоксона.
Результаты и обсуждение
Для оценки влияние комбинированной терапии на толерантность к физической нагрузке в каждую группу было запланировано включить по 20 больных стабильной стенокардией. Как видно из данных, представленных в таблице 1, группы оказались сравнимыми по возрасту, числу лиц имеющих артериальную гипертонию, сахарный диабет или нарушенную толерантность к глюкозе, а также перенесших ИМ, исходному уровню толерантности к физической нагрузке, холестерина, фракции выброса ЛЖ, исходной частоте сердечных сокращений.
Клиническая характеристика исследованных больных
Признак | Группы пациентов | р | |
Кардикет | Предуктал | ||
Возраст, годы | 61 (55;69) | 63 (57;68) | - |
В анамнезе: АГ, % ИМ,% СД/НТГ, % | 90,0 65,0 20,0 | 70,0 60,0 10,0 | - - - |
Фракция выброса, % | 60 (52;64) | 56 (49;64) | - |
Холестерин, ммоль/л | 5,7 (4,6;6,7) | 6,2 (5,4;6,5) | - |
Частота приступов стенокардии в неделю | 1,8 (1,0;4,2) 4,5±8 | 2,4 (1,1;5,1) 4,4±6 | - |
Общее время нагрузки, мин | 10,9 (9,8;11,9) | 10,5 (8,4;11,5) | - |
Суммарная депрессия ST, мм | 1,14 (1,05;1,23) | 1,42 (1,14;1,66) | р=0,018 |
АД, мм рт. ст. | 126±18 | 132±20 | |
ЧСС уд в 1 мин | 64±9 | 65±12 |
Примечание. АГ – артериальная гипертония, ИМ – инфаркт миокарда, СД/НТГ сахарный диабет/нарушение толерантности к глюкозе,
Р – наличие достоверных различий между группами. Данные представлены в виде % пациентов от группы, либо в виде медианы и в скобках 25, 75% квартиля.
В группе лиц принимавших предуктал было несколько больше женщин (7) по сравнению с группой кардикета (3), незначительно выше было исходное среднее систолическое АД (132 мм. рт. ст по сравнению с 126 мм рт. ст.) и частота приступов стенокардии в неделю. Достоверно большей была исходная выраженность депрессии ST, возникающая на высоте нагрузки.
Влияние терапии на толерантность к физической нагрузке.
Как видно из данных представленных в таблице 2 при исходно незначимых различиях в исходной толерантности к физической нагрузке между группами добавление второго препарата в терапии бета-блокаторами приводило к достоверному улучшению физической работоспособности, что выражалось в достоверном увеличении времени выполнения нагрузки.
Таблица 2.
Абсолютные значения (медиана (25;75) процентиль) общего времени нагрузки ( мин) в группах сравнения
Сроки наблюдения | Кардикет | Предуктал-МВ |
До лечения | 10,9 (9,8;11,9) | 10,5 (8,4;11,5) |
Через 2-2,5 нед | 11,3 (9,7;12,0) | 11,1 (9,4;12,2) |
1 мес терапии | 12,4 (11,7;13,8)* | 12,4 (10,5;14,5)* |
3 мес терапии | 12,2 (10,4;13,3)* | 13,6 (10,5;15,2)* |
Примечание*- наличие достоверных различий по сравнению с показателями первой пробы.
При оценке выраженности увеличения физической работоспособности выявлены различия в эффекте исследуемых препаратов (рисунок 1). Так, при добавлении к терапии b-адреноблокаторами предуктала-МВ общее время выполнения нагрузки увеличивалось в среднем на 19% к 1 месяцу лечения. Выраженность этого эффекта увеличивалась к 3 месяцу лечения и общее время выполнения работы было больше исходного на 34% (16; 40) (р<0,005).
При добавлении к терапии b-адреноблокаторами изосорбида динитрата на 1 месяце лечения также отмечалось достоверное (р < 0,05), хотя и менее выраженное, чем на предуктале МВ, увеличение толерантности к физической нагрузке - на 17% . К 3 месяцу лечения в группе пациентов, принимавших кардикет, дальнейшего прироста физической работоспособности не наблюдалось. Выраженность нарастания толерантности к физической нагрузке составила 15% , что практически не отличалось от выраженности эффекта полученного на 1 месяце лечения.
Таким образом, при сравнении выраженности прироста времени выполнения нагрузки к 3 месяцу лечения различия между группами были достоверными (15% и 34%, р=0,04) и степень прироста в группе получавшей предуктал была примерно вдвое выше, чем в группе получавшей кардикет.
Как уже указывалось выше, исходно величина депрессии ST была достоверно выше в группе рандомизированных на лечение предукталом–МВ-1,42 (1,14;1,66) мм, р=0,018), чем на лечение кардикетом-1,14 (1,05;1,23)мм. На 1 месяце лечения в обеих группах отмечено достоверное (p<0,001) уменьшение депрессии сегмента ST на той же минуте нагрузки, на которой было окончено исходное исследование в обеих группах пациентов (в группе предуктала на 27%, в группе кардикета - на 35%, различие между группами недостоверное). На 3 же месяце в группе пациентов, принимавших предуктал-МВ, величина депрессии ST становится еще меньшей (на 49% по сравнению с исходной, р-0,006), а в группе кардикета она возрастает по сравнению с 1 месяцем терапии и эффект становится недостоверным (28%, р>0,05) по сравнению с исходным исследованием (рис 2).
Обсуждение
Нами, как и другими авторами [8,9,10,11,12,13] подтверждена антиишемическая и антиангинальная эффективность терапии триметазидином. Как видно из данных представленных в этой работе, она сравнима с действием нитратов на 1 месяце лечения. В дальнейшем наблюдаются отчетливые различия в динамике эффекта: эффективность действия предуктала-МВ увеличивается, а пролонгированного нитрата остается на достигнутом уровне или даже начинает снижаться. Это может быть обусловлено тем, что при длительном непрерывном приеме к нитратам, даже столь эффективным, как кардикет, развивается толерантность.
Эффект же триметазидина при длительном лечении как антиишемического агента продолжает нарастать. На 1 месяце лечения в обеих группах отмечено достоверное (p<0,001) уменьшение депрессии сегмента ST на той же минуте нагрузки, на которой было окончено исходное исследование. Однако к 3 месяцу лечения в группе пациентов, принимавших предуктал-МВ, выраженность депрессии ST становится меньшей, не только по сравнению с исходной, но и той, которая отмечалась на 1 месяце лечения, а в группе кардикета она возрастает по сравнению с 1 месяцем терапии.
Таким образом выраженность антиишемического эффекта предуктала-МВ нарастала от первого к третьему месяцу терапии, в то время как при приеме кардикета этот эффект значимо снижался.
Соответственно уменьшению выраженности ишемии миокарда происходило закономерное увеличение времени выполнения нагрузки на фоне лечения. При этом, как и при оценке депрессий ST, толерантность к физической нагрузке на фоне лечения предукталом-МВ продолжала увеличиваться по мере увеличении продолжительности лечения, а эффект, достигнутый на фоне добавления кардикета на 1 месяце, сохранялся на том же уровне при продолжении лечения.
Список литературы:
1. Exercise Standards for Testing and Training// Circulation.-2001.-Vol.104.-P.1694
2. Jerome L. Fleg, at al. Assessment of Functional Capacity in Clinical and Research Applications.// Circulation.-2000.-Vol.102.-P.
3. Deedvania PC. Silent myocardial ischaemia in the elderly.//Drugs Aging.-2000.-Vol.16.- P.381-389.
4. Chaitman BR, McMahon RP, Terrin M, et al. Impact of treatment strategy on predischarge exercise test in the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) II Trial.//Am. J.Cardiol.-1993.-Vol.71.-P.131–138
5. Stelken AM, Younis LT, Jennison SH, et al. Prognostic value of cardiopulmonary exercise testing using percent achieved of predicted peak oxygen uptake for patients with ischemic and dilated cardiomyopathy.// J. Am. Coll. Cardiol.-1996.-Vol.27.-P.345–352.
6. Weiner DA, Ryan TJ, Parsons L, Fisher LD, Chaitman BR, Sheffield LT, Tristani FE. Long-term prognostic value of exercise testing in men and women from the Coronary Artery Surgery Study (CASS) Registry.//Am. J.Cardiol.-1995.-Vol.75.-P.-865–870
7. Mark DB, Shaw L, Harrell FE Jr, Hlatky MA, Lee KL, Bengtson JR, McCants CB, Califf RM, Pryor DB. Prognostic value of a treadmill exercise score in outpatients with suspected coronary artery disease.//N. Engl. J.Med.-1991.-Vol.325.-P.849–853.
8. и соавт. Оценка эффективности комбинации метопролола с триметазидином и изосорбида динитратом у больных со стабильной стенокардией с эпизодами безболевой ишемии миокарда в амбулаторных условиях. Кардиология,2001,11:11-13
9.Michaelides AP, Spiropoulos K, Dimopoulos K, et al. Antianginal Efficacy of the combination of Trimetazidine-Propranolol Compared with Isosorbide Dinitrate-Propranolol in Patient with Stable Angina. Clin Drug Invest. 1997; 13(1): 8-14
10. H. Szwed, Z. Sadowski, W. Elikowski еt all. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol. Results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II) Eur. Heart J., December 2, 2001; 22(24): 2
11.Selier P, Broustet JP. Assesment of Antiishemic and Antianginal Effect at Trough Plasma Concentration and Safety of Trimetazidine MR 35 mg in Patient with Stable Angina Pectoris. Cardiovasc Drugs. 2003;3: 361-369.
12. и соавт. Предуктал в комбинированной терапии стенокардии напряжения (ТАСТ-Еffеct of trimetazidine in patients with stable effort Angina in Combination with existing Therapy) Сердце 2002, 4, 204-207.)
13. Hanania G, Haiat R, Olive T et all. Coronary artery disease observed in general hospitals: ETTIC parison between trimetazidine and mononitrate isosorbide for patients receiving betablockers. Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2002 Nov;51(5):268-74
