Топотекан - ингибитор топоизомеразы I - новый противоопухолевый препарат

Топотекан - ингибитор топоизомеразы I - новый противоопухолевый препарат

Российский онкологический научный центр им. РАМН, Москва

Топотекан (Т) - полусинтетический аналог камптотецина - является специфическим ингибитором фермента топоизомеразы I. В предклинических исследованиях Т продемонстрировал выраженную активность in vitro при различных солидных опухолях (колоректальный рак, рак молочной железы, рак яичников (РЯ), почки, немелкоклеточный рак легкого - НМРЛ). Выраженная активность была также отмечена in vivo при широком спектре моделей опухолей животных. При исследованиях на иммунодефицитных мышах опухолевая регрессия была драматической при постоянном введении Т, а у животных с перевитым РЯ человека была отмечена 75% регрессия опухолей [1, 2, 3]. При карциноме Льюиса и меланоме В-16 был также отмечен выраженный эффект при использовании Т внутрь и парентерально с увеличением медианы выживаемости на 56 и 49% соответственно. Активность Т при пероральном введении в предклинических исследованиях заставила активно изучать его эффективность при пероральном приеме у онкологических больных [4].

Было проведено большое количество испытаний Т по I фазе при солидных опухолях у взрослых и детей [5-9], изучались различные схемы введения Т:

внутривенно однократно 1 раз в 21-й день; внутривенно ежедневно 5 дней подряд через 21 и 28 дней; 24-часовая инфузия 1 раз в неделю через 21 день; 72-часовая инфузия 1 раз в неделю через 14 дней; 120-часовая инфузия 1 раз в 21-й день; 21-дневная длительная инфузия 1 раз в 28 дней; 24-часовая внутрибрюшинная инфузия 1 раз в 28 дней.

Хотя оптимальная доза Т не была определена в предклинических испытаниях, результаты подтвердили, что снижение эффекта зависит от частоты введения Т и длительности его применения [10-11]. В клинике наиболее часто эффект был отмечен при 30-минутной инфузии ежедневно в течение 5 дней [12, 13].

Фармакокинетические и фармакодинамические исследования Т в I фазе клинических испытаний показали, что при 24-часовой инфузии нелинейный фармакокинетический профиль достигался при дозе 2,5-10 мг/м2 в день с увеличением максимума концентрации в плазме обратно пропорционально увеличению дозы. Более предсказуемый фармакокинетический профиль был отмечен при введении Т в течение 30 мин ежедневно 5 дней подряд в дозах от 0,5 до 1,5 мг/м2 в день [14]. Последние клинические испытания при оральном введении Т показали, что пик концентрации в плазме достигается в течение 1 ч после приема [15].

Дозолимитирующей токсичностью (ДЛТ) являлась миелосупрессия, которая встречалась при всех схемах лечения. Негематологическая токсичность была умеренной. ДЛТ с IV степенью нейтропении была отмечена при дозе 2,7 мг/м2 в день. Максимально толерантная доза (МТД) при которой отмечалась II-III степень нейтропении, была 2,3 мг/м2 в день. Среди легкой негематологической токсичности следует отметить тошноту, рвоту, усталость, сыпь, понос, алопецию.

При I фазе клинических испытаний была получена полная ремиссия при (НМРЛ) и нейробластоме, а также при рефрактерной острой лейкемии [16]. Частичный и минимальный эффект встречался также у больных с рабдомиосаркомой, нейробластомой, НМРЛ, мелкоклеточным раком легкого (МРЛ), РЯ, молочной железы, раке толстой кишки (РТК), пищевода почки [5, 6, 7, 9, 11, 12, 17-21].

Терапевтическая эффективность Т при II фазе клинических испытаний была изучена при ряде злокачественных опухолей. Так, в США и Европе была показана высокая активность Т при II линии лечения у больных РЯ и МРЛ. Также был отмечен эффект при НМРЛ, раке толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы (табл. 1, 2).

В табл. 1 включены наиболее широкие клинические исследования Т с числом наблюдений не менее 50, а в табл. 2 - адаптированные данные, опубликованные Carmichael and Ozols, куда включены испытания Т при других злокачественных опухолях (1Из этих материалов можно отметить активность Т при НМРЛ (до 23%), опухолях головы и шеи (до 25%), раке толстой кишки и поджелудочной железы (до 10%), раке шейки матки (до 20%). Однако число наблюдений в этих группах невелико, и в настоящее время продолжается накопление клинического материала при этих и других локализациях рака, при разных режимах Т в моно - и комбинированной химиотерапии [22].

Отдельного обсуждения требует эффективность топотекана при РТК. Так как Т является ингибитором топоизомеразы I, можно было ожидать сравнения его эффективности при РТК с иринотеканом. И, хотя не было проведено рандомизированных исследований по изучению активности этих двух ингибиторов топоизомеразы I, существует очевидность, что иринотекан является более активным.

Тем не менее Т обладает выраженной активностью при РТК при использовании в виде 5 или 21-дневных инфузий. Активность Т сравнима с активностью иринотекана в сниженных дозах (100 мг/м2 1 раз в неделю). Кроме того, Т имеет очевидное преимущество с иринотеканом, вызывая минимальную диарею.

Требуются дальнейшие исследования по оценке комбинации Т с 5-ФУ при РТК.

Учитывая данные предклинических исследований по эффективности перорального приема Т, Eckardt (1999) [23] опубликовал результаты лечения 25 больных МРЛ в дозах 2 - 1,7 мг/м2 (табл. 5) у больных, которым из-за сопутствующих заболеваний и возраста не было возможности вводить Т внутривенно. Учитывая, что это были больные с распространенным процессом, достигнутый эффект (36%) следует считать высоким, с достижением даже полной ремиссии и у 32% - стабилизации процесса. Также на конференции ASCO (1999) Pawel [24] сообщил о многоцентровом рандомизированном исследовании по сравнению перорального и внутривенного введения Т в качестве II линии лечения у 106 больных МРЛ. Авторы сделали заключение о том, что оральный прием Т сходен по эффективности с внутривенным, при этом было меньше случаев нейтропении III и IV степени (табл. 3).

Таким образом, результаты I и II фазы клинических испытаний Т при МРЛ являются обнадеживающими. Объективный эффект удается достичь при контролируемой токсичности у больных с чувствительным, рефрактерным и рецидивирующим МРЛ. Объективное улучшение на уровне 36-40% у ранее нелеченных больных с распространенным процессом имеет потенциальное клиническое значение. Сходный эффект достигается у больных с чувствительной формой заболевания. Кроме того, в 3 испытаниях по II фазе объективный эффект был отмечен у 11% рефрактерных больных.

Предварительные результаты III фазы по сравнительному изучению Т показали, что в монотерапии он может быть эквивалентен комбинированной химиотерапии по схеме CAV (табл.4) [25].

Как видно из табл. 4, объективный эффект при лечении Т был отмечен у 25% больных, а при схеме CAV - у 15%. Наряду с этим время до прогрессирования и медиана выживаемости были одинаковы, также как частота нейтропений и негематологическая токсичность. Таким образом, можно сделать важный вывод, что Т по своей активности, по крайней мере, не уступает эффективности наиболее популярной и стандартной на Западе схеме комбинированной химиотерапии при МРЛ - схеме CAV.

Топотекан при МРЛ

МРЛ - высокочувствительная к химиотерапии опухоль. При локализованном процессе объективный эффект удается получить у% больных, а у% - полную ремиссию. Однако только% пациентов живут 5 лет и более. Более 80% больных с локализованным процессом и почти всем больным с распространенным процессом в ближайшее время будет необходима II линия лечения для рефрактерного и рецидивирующего МРЛ. Однако до настоящего времени не разработаны эффективные режимы II линии химиотерапии. С этой точки зрения, наиболее перспективными могут быть новые химиопрепараты, не обладающие перекрестной резистентностью, которые проходят в настоящее время клинические испытания. Среди них, в первую очередь, это ингибиторы топоизомеразы I - Т и иринотекан, а также таксаны - таксотер и таксол.

Топотекан как I линия лечения МРЛ

Начальные испытания Т как I линия лечения при МРЛ проводились EORTC у 92 больных. Эффективность Т была 38% в группе чувствительных больных с медианой выживаемости - 6,9 мес (Ardizzoni и соавт., 1997) [26]. Сходные данные были получены другими авторами. При этом в среднем у 11% пациентов была получена полная ремиссия, а у 26% - частичная.

Топотекан как II линия лечения МРЛ

Т оказался активным препаратом при II линии лечения МРЛ. Так, Perez-Soler и соавт. (1996) изучали эффективность Т у больных, рефрактерных к схеме ЕР (этопозид + цисплатин) у 28 больных и отметили объективный эффект у 11% пациентов [27]. Ardizzoni и соавт. (1997) разделили больных МРЛ на 2 группы (чувствительные и рефрактерные). В 1-й группе эффект наблюдали у 37,8%, а во 2-й - у 6,4% [28].

По данным разных авторов, объективное улучшение может быть достигнуто у% пациентов.

Т проявил свою активность при метастазах мелкоклеточного рака в мозг. Так, Depierre отметил объективный эффект у 5 из 9 больных МРЛ с метастазами в мозг, а, по данным EORTC, из 11 больных, чувствительных к Т, у 4 было отмечено объективное улучшение при метастазах в мозг [29].

H. Hansen [30] опубликовал данные об эффективности Т в 3 группах больных МРЛ: нелеченных, чувствительных и рефрактерных (табл. 4). Наибольший эффект отмечен в 1-й группе-38%. Из 361 больного у 65 достигнуто объективное улучшение, при этом у 11 человек - полная ремиссия.

Топотекан в комбинированной химиотерапии МРЛ

Национальный раковый институт (США) в настоящее время проводит исследование по комбинации Т с другими цитостатиками, включая циклофосфан, таксол, и с лучевой терапией. Изучается также роль колониестимулирующих факторов.

Jett и соавт. на VIII конференции по раку легкого в Дублине (1997) сообщили о высокой эффективности комбинации Т с таксолом у нелеченных больных МРЛ с распространенным процессом. Из 12 оцененных больных у 2 отмечалась полная ремиссия, а у 9 - частичная. Общий эффект составил 92%. 1 год прожили 50%, а 2 года - 25% пациентов. Их предварительное заключение указывало на высокую активность данной мобилизации у нелеченных больных, которая может стать I линией лечения МРЛ [31].

S. Jakobs и соавт. [32] на конференции ASCO (1999) сообщили о результатах комбинированной химиотерапии топотекан + таксол у нелеченных больных с распространенным МРЛ. Эта комбинация оказалась достаточно эффективной: у 6 (21%) из 29 больных была достигнута полная ремиссия, а у 11(39%) - частичная ремиссия. Медиана выживаемости превысила 1 год, при умеренных побочных явлениях (табл. 5).

Tweedy и соавт. (1999) [31] использовали комбинацию Т с таксолом при распространенном МРЛ в качестве I линии лечения у 15 больных. Режим лечения: Т по 1 мг/м2 инфузия внутривенная 30 мин 5 дней 1 раз в 21-й день + таксол 135 мг/м2 3-часовая инфузия на 5 день с G-CSF 5 мг/кг. Все больные получили не менее 6 циклов лечения. Эффект был получен у всех 15 больных, причем у 10 была полная ремиссия, а у 5 - частичная. Эффект был быстрым и отмечался уже после II цикла лечения. Лишь у 1 больного появились метастазы в мозг. Возможно, что Т препятствовал развитию метастазов в головной мозг. У 12 из 15 больных отмечалась лейкопения III степени, которая была без лихорадки и не требовала госпитализации. Данный режим является очень эффективным при МРЛ.

Cole и соавт. [33] также на конференции ASCO сообщили о I фазе клинических испытаний комбинации ингибиторов топоизомераз I и II - топотекана и этопозида в качестве I линии лечения МРЛ. Т вводили от 0,5 мг/м2 до 0,75 мг/м2 до введения этопозида 5 дней подряд, а этопозид вводили в дозе 60 мг/м2 после введения Т также 5 дней подряд каждые 3 недели. Оценены были 12 больных, у всех была отмечена как минимум частичная ремиссия. Нейтропения IV степени была у 5 больных (на 9 курсах). Среди негематологической токсичности была лишь алопеция.

Murren и соавт. (1998) на конференции ASCO в Лос-Анджелесе сообщили о комбинации Т и циклофосфана с G-CSF у больных с чувствительным рецидивирующим МРЛ, а также у нелеченных больных. Режим лечения: Т - 1 мг/м2 5 дней подряд, циклофосфан - 600 мг/м2 в 1 день + G-CSF - 5 мкг/м2. Интервалы между курсами - 3 нед. Лечили 21 больного, 87 циклов лечения (в среднем 4 цикла). Из 17 оцененных больных у 2 (12%) была полная ремиссия, у 3 (18%) - частичная. Нейтропения III-IV степени была у 8 человек, 1 больной умер от сепсиса [34].

Sorensen и соавт. (1998) приводят материалы I-II фазы клинических испытаний комбинации Т и цисплатина альтернирующими курсами с тенипозидом, цисплатином и винкристином. Альтернирующие циклы повторялись 3 раза. Лечили 13 больных (оценено 10), у 4 (40%) была полная ремиссия, а у 5 (50%) - частичная. Объективный эффект (ОЭ) - 90%. Авторы отмечают высокую активность схемы Т + цисплатин [35].

Резюме

Результаты I и II фазы клинических испытаний топотекана при МРЛ являются обещающими. Т демонстрирует значительную противоопухолевую активность при чувствительном, рефрактерном и рецидивирующем МРЛ. ОЭ, достигнутый у 39% нелеченных больных с распространенным процессом, является довольно высоким. Особенно важно, что при проведении III фазы сравнительного испытания была показана эквивалентность монохимиотерапии Т и трехкомпонентной комбинации по схеме CAV. Необходимо дальнейшее изучение Т в комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками при распространенном и локализованном МРЛ в качестве II и I линии лечения, а также в комбинации с лучевой терапией.

Топотекан при раке яичников

Рак яичников (РЯ) является чувствительной к химиотерапии злокачественной опухолью. При II фазе клинических испытаний свою активность при РЯ продемонстрировали циклофосфан, фторурацил, тиофосфамид, доксорубицин, цисплатин, карбоплатин, ифосфамид, вепезид, таксаны (таксотер и таксол). Их активность колеблется от 20 до 70%. Стандартной I линией лечения больных с распространенным РЯ является комбинация циклофосфан + цисплатин (карбоплатин). При рецидиве заболевания или прогрессировании на фоне I линии лечения иногда использовались такие препараты, как гексаметилмеламин, ифосфамид, этопозид с эффективностью у 8-26% пациенток, а также таксол - у 25-27%, гемзар - у 29%, навельбин - у 15% больных.

При РЯ Т изучался в качестве II линии лечения у больных, устойчивых к цисплатину. ОЭ был отмечен у 14% пациенток, кроме того у 61% отмечена стабилизация процесса [36]. Hochster и соавт. (1996) сообщили о II фазе изучения Т, в которой он вводился по 0,4 мг/м2 в виде длительной инфузии ежедневно в течение 21 дня у 16 больных, ранее леченных цитостатиками. ОЭ был достигнут у 37%, токсичность была управляемой [37]. Creemers и соавт. [38] приводят данные большого многоцентрового исследования по II фазе, где топотекан применяли по 1,5 мг/м2 в течение 5 дней в качестве II линии лечения у 92 больных РЯ. ОЭ был отмечен у 16% (1 полная и 14 частичных ремиссий). Медиана эффекта была 92 нед.

В работе Armstrong и соавт. (1995) была показана эффективность Т у больных РЯ с прогрессированием заболевания после 1 и более курсов цисплатинсодержащих схем. Объективный эффект был отмечен у 14-25% пациенток [39]. Huinink и соавт. (1997) провели большое рандомизированное исследование по сравнительной оценке Т и таксола в качестве II линии у больных РЯ с прогрессированием заболевания после I курса цисплатинсодержащих режимов [40].

Всего в исследование было включено 226 больных РЯ (табл. 6).

Авторы сделали вывод, что Т обладает активностью, как минимум эквивалентной таксолу по частоте эффекта и в то же время со значительно большим временем до прогрессирования.

На конгрессе ASCO в Лос-Анджелесе Frasci и соавт. сообщили об эффективности комбинации топотекан + цисплатин + таксол + нейпоген в качестве I линии лечения или леченных больных. ОЭ был отмечен у 5 (42%) из 12 больных. Схема лечения была следующей:

Топотекан 0,75-2,25 мг/м2

Цисплатин 40 мг/м2

раз в неделю

Таксол 85 мг/м2

Нейпоген 5 мкг/кг с 3-го по 5-й день лечения.

Авторы отмечают высокую эффективность данного еженедельного режима лечения. При этом доза Т 2,0 мг/м2 делилась вместе с еженедельными введениями цисплатина и таксола, что позволило интенсифицировать режим лечения всеми тремя препаратами [41].

Speyer и соавт. (1998) сообщили о результатах комбинированного лечения Т + цисплатин в качестве I линии лечения 13 больных РЯ. Оценено 9 пациенток с измеряемыми очагами. У 4 (44%) из 9 была полная ремиссия, у 3 (30%) - частичная, ОЭ - 74%. Режим лечения: Т - 0,3 мг/м2 14 дней + цисплатин 75 мг/м2 в 1 день [42].

Оральный путь введения Т изучался в работе Clarke-Pearson и соавт. (1999) в качестве II линии лечения РЯ в дозах 2,3 мг/м2 5 дней каждые 3 нед у 116 пациенток, имевших рецидив или безуспешно лечившихся цисплатинсодержащими схемами химиотерапии. У%) отмечен выраженный эффект (3 полные и 18 частичных ремиссий. Медиана времени до прогрессирования - 15,1 нед. Данные этого исследования показывают, что Т при приеме внутрь является активным препаратом для II линии лечения РЯ, а результаты сходны с внутривенным введением [43].

Gore и соавт. (1998) изучали Т в рандомизированном многоцентровом исследовании по III фазе, где сравнивали эффективность оральный и внутривенный пути введения Т [44]. В исследование было включено 270 больных РЯ III-IV стадии (131 - внутривенно и 139 per os) у больных, получавших ранее платинсодержащие схемы лечения. Эффект оценен у 121 больной (табл. 7).

Как видно из табл. 7, эффективность лечения при обоих путях введения Т была одинаковой, однако анемия при внутривенном введении была в 2 раза чаще, а нейтропения - в 3 раза чаще, чем при пероральном введении.

Bookman и соавт. (1998) [45] провели большое рандомизированное исследование по изучению эффективности Т у больных РЯ в качестве II линии лечения у ранее получавших платинсодержащие схемы химиотерапии и таксол. 139 больных были разделены на 2 группы: 1-я - 62 больных, получавшие ранее 1 схему химиотерапии, 2-я - 77 больных, получавших ранее 2 режима химиотерапии (табл. 8). Авторы сделали вывод о том, что Т в монохимиотерапии в дозе 1,5 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней обладает активностью при лечении больных с рецидивами РЯ, у которых отмечено прогрессирование после I или II линии лечения с платиной или таксолом. ДЛТ - нейтропения, которая была предсказуемой и короткой.

Таблица 1. Результаты клинического применения Т при некоторых злокачественных опухолях (сводные данные 1гг).

Злокачественные опухоли	Число больных	Объективный эффект, %
РЯ	353	14 - 23
МРЛ	318	11 - 92
НМРЛ	115	0 - 23
Рак поджелудочной железы	61	7 - 10
РТК	138	0 -10

Таблица 2. Активность Т при других злокачественных опухолях.
II фаза клинических испытаний (Carmichael, Ozols, 1997)

	Число больных	Эффективность	Автор, год
Рак шейки матки	22	4	Noda, 1996
Герминогенные опухоли	15	-	Pug, 1995
Опухоли головы и шеи	16	4	Robert, 1994
Опухоли головы и шеи	29	-	Smith, 1996
Меланома	17	1 (ПР)	Kraut, 1995
Мезотелиома плевры	22	-	Maksymuk, 1995
Рак предстательной железы	34	1	Hudes, 1995
Рак почки	15	-	Law, 1994
Саркома мягких тканей	29	3	Bramwell, 1995

Таблица 3. Многоцентровые рандомизированные исследования по II фазе клинических испытаний Т внутрь и внутривенно как II линия лечения чувствительных больных МРЛ (J. Von Pawel et al, 1999)

Режимы лечения	Число больных	ПР	ЧР	ОЭ, %	Медиана до прогрессирования, нед
2,3 мг/м2 1-5-й дни через каждые 21 день внутрь	52	1	11	23,1	14,9
1,5 мг/м2 1-5-й дни через каждые 21 день внутривенно	54	2	6	14,8	13,1

Примечание. Здесь и в табл. 4: ПР - полная ремиссия;ЧР - частичная ремиссия; ОЭ - общий эффект.

Таблица 4. Результаты III фазы клинических испытаний по сравнению Т и схемы CAV в качестве II линии лечения МРЛ (Schiller J., 1997)

	Т	CAV
Число больных	64	61
Число курсов	239	195
Объективный эффект (абс/%):
ПР	0	0
ЧР	16/25	9/15
ОЭ	16/25	9/15
Время до прогрессирования, нед	11,1	11,9
Медиана выживаемости, нед	21,7	23,1
Токсичность III-IV степени (%):
Нейтропения (от числа курсов)	63	67
Инфекц. лихорадка или сепсис (от числа курсов)	7,5	9,7
Тромбоцитопения (от числа курсов)	32	9
Негематологическая (от числа больных)	30	33

Таблица 5. Т + Таксол - активная комбинация у нелеченных больных с распространенным МРЛ (Jacobs S. A. et al, 1999)

Режимы лечения	Число больных	ПР	ЧР	ОЭ, %	Медиана выживаемости, нед
Т - 1 мг/м2 5 дней Таксол – 135 мг/м2 24-часовая инфузия в 5-й день	29	6 (21%)	11(39%)	17 (60%)	54

Примечание. Побочные явления при данной схеме лечения составили: нейтропения III степени - 90% циклов; тромбоцитопения IV степени - 18% циклов.

Таблица 6. Результаты III фазы клинических испытаний по сравнению Т и схемы CAV в качестве II линии лечения МРЛ (Schiller J., 1997)

Показатель	Топотекан (n=112)	Таксол (n=114)
Полная ремиссия	4,5%	2,6%
Частичная ремиссия	16%	11,4%
ОЭ	20,5%	14%
Стабилизация	29,5%	35,5%
Прогрессирование	35%	49%
Длительность ремиссии (медиана)	25,9 нед	21,6 нед
Выживаемость	63 нед	53 нед
Медиана до прогрессирования	18,9 нед	14,7 нед

Таблица 7. Многоцентровое рандомизированное исследование по сравнению эффекта Т внутрь и внутривенно у больных РЯ в качестве II линии лечения (Gore M. et al, 1998)

Способ введения Т	Число больных	ОЭ,%	Побочные явления, %
А	Т	Н
IV степени	IV степени	IV степени
внутрь 2,3 мг/м2 5 дней	56	21,4	1,4	12,5	19,6
Внутривенно 1,5 мг/м2 5 дней	65	21,5	2,8	12,8	57,4

Примечания: А - анемия, Т - тромбоцитопения, Н - нейтропения

Таблица 8. Эффективность Т в качестве II линии лечения РЯ (Bookman M., 1998)

Эффективность	1-я группа (n=62)	2-я группа (n=77)	Всего (n=139)
абс/%	абс/%	%
С эффектом:
Полная ремиссия	1/1,6	0/0	0,8
Частичная ремиссия	7/11,3	11/14,3	12,9
ОЭ	8/12,9	11/14,3	13,7
Без эффекта:
Стабилизация	20/32,3	18/23,4	27,3
Прогрессирование	30/48,4	40/51,9	50,4
Нет данных	4/6,5	8/10,4	8,6
Всего	54/87,1	66/85,7	86,3

Литература:

1.  Burris H. A., Hanauske A. R., Randall K. J. et al. Activity of topotecan, a new topoisomerase I inhibitor, against tumor colony-forming units in vitro. J. Nat. Cancer Inst. 1992; 84: 1816-20.

2.  Kaufmann S. H., Reereboom D., Buckwalter C. A. et al Cytotoxic effect of topotecan combined with various anticancer agents in human cancer cell lines. J. Nat. Cancer Inst. 1996; 88: 734-41.

3.  Pratesi G., Tortoreto M., Corti C. et al. Successful local regional therapy with topotecan of intraperitoneally growing human ovarian carcinoma xenografts. Br. J. Cancer 1995; 71: 525-8.

4.  McCabe F. L., Johnson R. parative activity of oral and parenteral topotecan in murine tumors models. Cancer Invest. 1994; 12: 308-13.

5.  Saltz L., Sirott M., Young C. et al. Phase I clinical and pharmacology study of topotecan given daily for 5 consecutive days to patients with advanced solid tumors, with attempt at dose intensification using recombinant granulocyte colony stimulating factor. J. Nat. Cancer Inst. 1993; 15: .

6.  Wall J. G., Burris H. A., Hoff D. D. et al. A phase I clinical and pharmacokinetic study of the topoisomerase I inhibitor topotecan given as an intravenous bolus every 21 days. Anticancer Drugs 1992; 3: 337-45.

7.  Verweij J., Lund b., Beinen J. et al. Phase I and pharmacokinetics study of topotecan, a new topoisomerase I inhibitor. Ann. Oncol. 1993; 4: 673-8.

8.  Gerrits C. J., Burris H., Schellens J. H.M. et al. 5 days of once daily oral topotecan, a phase I study in adults. Ann. Oncol. 1996; 7: 6050 (abstr).

9.  Greemers G. J., Gerrits C. J., Eckardt J. R. et al. Phase I and pharmacologic study of oral topotecan administered twice daily for 21 days to adults patients with solid tumors. J. Clin. Oncol. 1997; 15: 1087-93.

10.  Johnson R. K., McCabe F. L., Fancette L. F. et al. SKF a water soluble analog of camptothecin with a broad spectrum of activity in preclinical models. Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 1989; 30: 623 (abstr).

11.  Slichenmyer W. J., Rowinsky E. K., Donehower R. C. et al. The current status of camptothecin analogues as antitumor agents. J. Nat. Cancer. Inst. 1993; 85: 271-91.

12.  Rowinsky E. K., Grocjkov L. B., Hendricks C. B. et al. Phase I and pharmacologic study of topotecan. A novel topoisomerase I inhibitor. J. Clin. Oncol. 1992; 10: 647-56.

13.  Tubergen D., Pratt C., Stewart C. et al. Phase I study of topotecan in children with refractory solid tumors. A Pediatric Oncology Study Group study. Proc. Am. Soc. Clin. Оncol. 1994; 13: 167 (abstr).

14.  Van Warmerdam L. J.C., Huinink B., Rodehuis S. et al. Phase I clinical and pharmacokinetics study of topotecan administered by a 24-hour infusion J. Clin. Oncol. 1995; 13: 1768-76.

15.  Schellens J. H.M., Creemers G. J., Beijnen J. H. et al. Bioavailability and pharmacokinetics of oral topotecan. A new topoisomerase I inhibitor. Br. J. Cancer 1996; 73: 1268-71.

16.  Rowinsky E. K., Adjei A., Donehover R. C. et al. Phase I and pharmacodinamic study of the topoisomerase I inhibitor topotecan in patietns with refractory acute leukemia. J. Clin. Oncol. 1994; 12: .

17.  Robert F., Wheeler R. H., Molthorp D. C. et al. Phase II study of topotecan in advanced head and neck cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1994; 13: 281 abstr.

18.  Chang A. Y., Garrow G., Boros L. et al. Clinical and laboratory studies of topotecan in breast cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995; 14: 105.

19.  Sinha B. K. Topoisomerase inhibitors a review of their therapeutic potential in cancer. Drugs 1995; 49: 11-9.

20.  Carmichael J., Gordon A., Malfetano J. et al. Topotecan, a new active drugs, versus paclitaxel in advanced ovarian carcinoma. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1996; 15: 283 abstr.

21.  Noda K., Sasaki h., Yamamoto T. et al. Phase II trial of topotecan for cervical cancer of the uterus. Proc. Am. Clin. Oncol. 1996; 15: 280.

22.  Carmihael J., Ozols R. F., Topotecan, an active new neoplastic agent: review and current status. Exp. Opin. Invest. Drugs 1997; 6(5): 593-608.

23.  Eckardt J., Palmer M. C., Fanucchi M. et al. Oral topotecan as single agent first-line treatment for patients with extensive disease SCLC. Proc. ASCO 1999; 18: 1935.

24.  Pawel J., Gatzemeir U., Harstrick A. et al. A multicenter randomized phase II study of oral topotecan versus IV topotecan for second line therapy in sensitive patients with small cell lung cancer. Proc. ASCO 1999; 18: 1819.

25.  Schiller J. H., Von Powel J., Clarke P. et al. Preliminary results of a randomized phase III trial of topotecan versus CAV as a second line therapy of SCLC. Lung Cancer 1997; 18: 13.

26.  Ardizzoni A., Hansen H., Dombernowsky P. et al. Topotecan, a new active drug in the second line treatment of SCLC: A phase II study in patients with refractory and sensitive disease. J. Clin. Oncol 1997; 15: 2090-96.

27.  Perez-Soler R., Glisson B., Lee J. S. et al. Treatment of patients with small cell lung cancer refractory to etoposide and cisplatin with the topoisomerase I poison topotecan. J. Clin. Oncol. 1996; 14: 2785-90.

28.  Schiller J. K., Kim K., Hutson P. et al. Phase II study of topotecan in patients with extensive stage small-cell carcinoma. J. Clin. Oncol. 1996; 14: 2345-52.

29.  Depierre A., Pawel J., Hans K. et al. Evaluation of topotecan in relapsed SCLC. A multicenter phase II study. Lung Cancer 1997; 18: 126a.

30.  Hansen H. H., Dombernowsky P., Ardizzoni A. Topotecan, active drug in SCLC in the second-line treatment SCLC. Lung Cancer 1997; 18: 139.

31.  Tweedy C. P., Andrews D. F., Ball T. Topotecan and paclitaxel in extensive stage small cell lung cancer as initial therapy. Proc. ASCO 1999; 18: 2025.

32.  Jacobs S., Jett J., Chandra P. et al. topotecan and paclitaxel an active couplet, in untreated extensive disease SCLC. Proc. ASCO 1999; 18: 1814.

33.  Cole J., Rinaldi D., Lormand N. et al. A phase I-II of topotecan and gemcitabine for patients with previously treated SCLC. Proc. ASCO 1999; 18: 1927.

34.  Murren J., Kraut E., Balcerzak S. et al. Phase II trial of topotecan and cyclophosphamide with G-CSF in high-risk small cell lung cancer. Proc. ASCO 1998; 17: 1907.

35.  Sorensen M., Jensen P., Seghested M. Phase I-II study of topotecan and cisplatin alternating with carboplatin, teniposide and vincristine in previously untreated patients with small-cell lung cancer. Proc. ASCO 1998; 17: 1931.

36.  Kudelka A. P., Tresukosol D., Edwards C. L. et al. Phase II study of intravenous topotecan as a 5-day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. J. Clin. Oncol. 1996; 14: 1552-57.

37.  Hochster H., Speyer J., Wader S. et al. Active of topotecan 21 days infusion in platinum-treated ovarian cancer and pharmacodinamics of topo-1 depletion. Ann. Oncol. 1996; 7: 326.

38.  Creemers G. J., Boils M., Gore M. et al. topotecan, an active drug in the second line treatment of epithelial ovarian cancer: result of a large European phase II study. J. Clin. Oncol. 1996; 3056-61.

39.  Armstrong D., Rowinsky E., Donehower R. et al. A phase II study trial of topotecan as salvage therapy in epithelial ovarian cancer. Proc. AACR 1995; 14: 275.

40.  Huinink W. B., Gore M., Carmichael J. et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J. Clin. Oncol. 1997; 15: 2183-93.

41.  Frasci G., Comella P., Carteni G. et al. Cisplatin-topotecan-paclitaxel weekly administration in ovarian and small cell lung cancer. Proc. ASCO,1998; 17: 924.

42.  Speyer J., Hochster H., Runowicz C. et al. First line therapy of ovarian cancer with cisplatin and prolonged infusion topotecan. Proc. ASCO 1998; 17: 1352.

43.  Clarke-Rearson D. L., Van Le L., Iveson T. et al. A phase II study of oral topotecan as a single agent, second-line therapy, administered for 5 days in patients with advanced ovarian cancer. Proc ASCO 1999; 18: 1421.

44.  Gore M., Rustin g., Calvert H. et al. A multicenter randomized phase II study of topotecan administered intravenously or orally for advanced epithelial ovarian carcinoma. Proc. ASCO 1990; 17: 1346.

45.  Bookman M. A., Malmstrom H., Boils G. et al. Topotecan for the treatment of advanced epithelial ovarian cancer: an open-label phase II study in patients treated after prior chemotherapy that contained cisplatin or carboplatin and paclitaxel. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 3345-52.