Противолучевые свойства интерлейкина-1

, ,

ПРОТИВОЛУЧЕВЫЕ СВОЙСТВА ИНТЕРЛЕЙКИНА-1

Abstract: In the review of the literature data on radioprotective efficiency of interleukin-1 are submitted at preventive and early therapy application in conditions of acute, prolonged, fractional, local, joint and combined radiating injury. In separate section of the review possible mechanisms of radioprotective action of interleukin-1 are considered.

Key words: interleukin-1, radiation injury, radiation protection and therapy

Введение

Прошло более полувека с тех пор, как были открыты первые химические соединения, применение которых позволяет уменьшить поражающее действие ионизирующих излучений на организм млекопитающих. Как установлено в последние годы, механизмы радиозащитного действия этих веществ определяются не только ингибированием, но и активацией биологических процессов, обеспечивающих повыше­ние радиорезистентности клеток, тканей и организма в целом [4]. Направлены они, прежде всего, на повышение уровня неспецифической резистентности и восстановление костномозгового кроветворения и иммуногенеза, то есть основных критических систем организма, опреде­ляющих исход поражения при облучении в дозах, вызывающих костномозговую форму гибели облученных млекопитающих.

В связи с этим, весьма перспективным для защиты организма от лучевого поражения представляется применение средств, повышающих неспецифическую резис­тентность организма и оказывающих стимулирующее влияние на гемо - и иммунопоэз [13, 97]. Таким действием обладают цитокины – эндогенные медиаторы, посредством которых работа различных клеток гемопоэтической системы становится скоординированной и регулируемой [8, 16, 94]. Именно эти свойства цитокинов открыли возмож­ность целенаправленного воздействия на систему гемопоэза при лечении многих патологических состоя­ний, в том числе радиационных поражений [46, 91]. В многочисленных исследованиях показано, что цитокины обладают противолучевой эффективностью при различных вариантах радиационных воздействий, а их защитный эффект проявляется при применении как до, так и после облучения [18, 69, 70].

К числу наиболее перспективных противолучевых средств из группы цитокинов относят интерлейкин-1 (ИЛ-1). Термин «интерлейкин-1» объединяет два белка – ИЛ-1a и ИЛ-1b, обладающих практически одинаковой биологической активностью [45, 93]. ИЛ-1 является ключевым цитокином, в компетенцию которого входит реализация как общей, так и местной воспалительной реакции организма, и, главное, регуляция процессов пролиферации, созревания, дифференцировки и функциональной активности клеток иммунной и гемопоэтической системы [28, 44, 47]. Именно эти биологические свойства ИЛ-1 нашли свое применение в профилактике и восстановлении нарушений костномозгового кроветворения, вызванных воздействием токсичных веществ, химиотерапевтических препаратов и, особенно, облучением [5, 6, 46].

Радиозащитная эффективность интерлейкина-1 при его использовании

до острого облучения (радиопротекторные свойства)

Изучение противолучевого действия ИЛ-1 было впервые проведено в 80-е годы прошедшего века в лаборатории a. Результаты этих исследований убедительно продемонстрировали высокую эффективность препаратов ИЛ-1 для защиты организма от действия ионизирующих излучений.

Так, профилактическое применение ИЛ-1a существенно увеличивало выживаемость мышей линии C57Bl/6, подвергнутых острому g-облучению в дозе 9,5 Гр [74]. Оптимальный радиопротекторный эффект достигался при введении ИЛ-1a в дозе 100 нг/особь за 20 ч до облучения: фактор изменения дозы (ФИД) составил 1,25.

При введении ИЛ-1 в той же дозе за 20-24 ч до облучения в дозах от СД50/30 до СД70/30 препарат также защищал от лучевой гибели мышей линий B6D2F1, C3H/HeN, C3H/HeJ, DBA/1, C57Bl и BALB/c. При этом защитное действие ИЛ-1 проявлялось как у здоровых, так и у привитых различными опухолевыми клетками животных [83].

Наиболее сильный радиопротекторный эффект ИЛ-1 определялся в опытах на мышах линий C57Bl/6 и B6D2F1, а мышей линии C3H/HeN более надежно защищал фактор некроза опухолей-a (ФНО-a), и оба эти цитокина оказались более эффективны, чем гранулоцитарный или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, ГМ-КСФ) [79]. Полученные данные свидетельствуют о том, что выраженность радиозащитного эффекта того или иного цитокина находится в прямой зависимости от состояния исходной радиочувствительности животных.

Судя по показателям выживаемости, радиопротекторная активность ИЛ-1, введенного в дозировках от 01.01.01 нг/мышь за 20 ч до облучения в дозе СД50/30, была более высокой, чем у ИЛ-6 [86]. Авторы связывают это с тем, что ИЛ-1 более сильно, чем ИЛ-6, стимулирует in vivo выход ранних КСФ и острофазовых белков.

Защитный эффект ИЛ-1a наблюдался и при однократном его применении в дозе 166 нг/мышь за 24 ч до радиационного воздействия [75]. При такой схеме использования препарата после острого облучения в дозе 9,5 Гр (СД100/30) выживали все 100 % мышей линии B6D2F1. При двукратном применении ИЛ-1a за 72 ч и за 24 ч до облучения радиопротекторный эффект у препарата не проявлялся.

При введении ИЛ-1a в дозе 200 нг/особь за 20 ч до облучения мышей линии C57Bl/6 в дозе 9,5 Гр выживаемость защищенных ИЛ-1a животных за 30 сут наблюдения составила 88 %, а в контрольной группе все животные погибли к 17-ым сут опыта [78]. При использовании ИЛ-1a за 4 или 45 ч до облучения степень радиозащитного эффекта препарата резко снижалась: выживаемость облученных мышей при этих схемах применения ИЛ-1a составляла лишь 30 % и 12,5 %, соответственно.

ИЛ-1a, введенный в дозе 300 нг/особь за 20 ч до облучения мышей линии CD2F1 в дозе 9,5 Гр (СД80/30), обеспечивал выживаемость 90 % животных, в то время как в контроле выжило лишь 10 % особей [77]. Эффект отменялся введением за 20 ч до применения препарата специфических антител к ИЛ-1a, но и в этом случае выживаемость облученных мышей превышала уровень контроля и составляла 20 % [80].

Введение ИЛ-1a в дозе 1 мкг/особь за 4 ч до радиационного воздействия в дозе 10 Гр (СД100/17) позволяло спасти от гибели 25 % облученных мышей линии B6D2F1 [81]. При применении ИЛ-1 совместно с фактором стволовых клеток выживаемость достигала 75 %, а предварительное введение антител к фактору стволовых клеток полностью отменяло и проявления радиопротекторной активности ИЛ-1.

Однократная инъекция ИЛ-1a в дозе 2 мкг/особь за 24 ч до облучения в дозе 9,5 Гр позволяла защитить от гибели 90 % мышей линии C57Bl/6J, а количество ранних и поздних клеток-предшественников у защищенных ИЛ-1a мышей составляло, соответственно, 125 % и 200 % от уровня животных контрольной группы [40]. Этот факт позволил авторам сделать вывод о том, что радиозащитный эффект ИЛ-1a может быть обусловлен его стимулирующим действием в отношении пролиферативной активности как ранних предшественников гемопоэза, так и, в большей степени, частично или полностью коммитированных стволовых кроветворных клеток.

Рекомбинантный ИЛ-1a, введенный за 20-24 ч до облучения в дозах 25 или 50 мкг/кг, обеспечивал полную защиту от лучевой гибели мышей линии C57Bl/6, облученных в дозе 9,5 Гр [39]. При этом препарат оказывал стимулирующие действие на пролиферативную активность как ранних, так и поздних клеток-предшественников костного мозга, а выраженность радиопротекторного эффекта ИЛ-1 прямо коррелировала с увеличением под его влиянием числа колониеобразующих единиц (КОЕ) на селезенке, а также клеточности костного мозга и периферической крови.

Профилактическое введение ИЛ-1a в дозе 1,62 мг/кг за 20 ч или за 4 ч до радиационного воздействия обеспечивало защиту мышей линии C3H/HeN от острого g-облучения в дозе 9 Гр [98]. Выживаемость облученных животных составляла 40 % и 60 %, соответственно. При облучении мышей в дозе 8 Гр радиозащитная активность препарата при его использовании за 36 ч или за 1 ч до радиационного воздействия проявлялась в увеличении выживаемости облученных животных до 80 % при гибели 100 % мышей в контроле. При применении ИЛ-1a за 25, 20, 13, 7 или 4 ч до облучения ИЛ-1 полностью предотвращал пострадиационную гибель животных. Эффективность препарата по критерию ФИД составила 1,30. При использовании препарата в дозе 2,58 мг/кг ИЛ-1a защищал от гибели 100 % облученных мышей. В случае применения ИЛ-1a за 20 ч до облучения в дозе 8 Гр радиопротекторный эффект (выжило 20 % мышей при 100 %-ной гибели в контроле) наблюдался при использовании препарата в дозе 0,15 мг/кг, а спасти всех облученных особей позволяло введение ИЛ-1a в дозе 0,25 мг/кг. Авторы считают, что радиозащитный эффект ИЛ-1 опосредован стимуляцией под его влиянием уровня ГМ-КСФ в костном мозге облученных мышей.

Радиопротекторной активностью, выражавшейся в увеличении выживаемости облученных в дозе 7,5 Гр мышей линии C57Bl/6 и улучшении у них гистологической картины головного мозга, семенников, сердца, селезенки и костного мозга, ИЛ-1a обладал при его использовании вместе с тимопентином [36]. Однако эффективность совместного применения препаратов была ниже, чем изолированное введение одного ИЛ-1a за 20 ч до облучения.

При применении за 20 ч до облучения в дозе СД80/30 ИЛ-1a значительно повышал выживаемость мышей и ускорял темп восстановления нейтрофилов в периферической крови подвергнутых радиационному воздействию животных [59]. Препарат также обладал радиозащитной активностью в отношении ранних и коммитированных предшественников гемопоэза у людей, подвергавшихся лучевой терапии.

Введение мышам линии BALB/c рекомбинантного ИЛ-1b в дозе 3 мкг/особь за 20 ч до облучения в дозах от 7 до 8 Гр (СД90-100/30) позволяло защитить более 90 % облученных животных [95]. Препарат также способствовал раннему восстановлению абсолютного числа нейтрофилов периферической крови, а в более поздние сроки приводил и к увеличению общего количества других популяций лейкоцитов, а также тромбоцитов и эритроцитов. При применении ИЛ-1b в дозе 1 мкг/особь выживало 70 % облученных мышей, а в контроле все животные погибали. Радиопротекторная эффективность ИЛ-1b существенно повышалась при комбинированном профилактическом применении препарата и последующей пересадке костного мозга [58].

По данным [43], увеличение выживаемости облученных животных, которое наблюдается при применении ИЛ-1 за 24 ч до острого облучения, происходит, в основном, за счет влияния данного цитокина на ранние клетки-предшественники гемопоэза. Интересно, что по критериям выживаемости облученных животных более эффективным было однократное введение ИЛ-1, а защита гемопоэтических стволовых клеток лучше обеспечивалась при курсовом применении препарата.

В исследованиях [3] была доказана высокая радиозащитная эффективность ИЛ-1b при остром g-облучении мышей в дозе 6,0 Гр (СД70/30). Наибольший эффект (повышение выживаемости животных на 45 %) отмечался при введении ИЛ-1b в дозе 1 мкг/кг за 24 ч до радиационного воздействия. Радиозащитное действие ИЛ-1b проявлялось не только в увеличении выживаемости облученных мышей, но и в уменьшении степени опустошения костного мозга, увеличении количества КОЕ в бедренной кости, а также в более быстром восстановлении содержания миелокариоцитов.

Профилактическое применение ИЛ-1 в дозе 40 мкг/кг вместе с c-kit-лигандом в дозе 120 мкг/кг позволяло повысить уровень СД50/30 мышей линии C57Bl/6 с 8 Гр до 10 Гр [96]. Показатель ФИД комбинации препаратов составил 1,25. Точкой приложения радиозащитного действия цитокинов авторы считают стволовые кроветворные клетки, радиорезистентность которых под влиянием ИЛ-1 и c-kit-лиганда, судя по показателям D0 и n, возрастала в 1,22 раза.

В работе [26] обнаружена высокая эффективность профилактического (за 24 ч до облучения) применения ИЛ-1b для предотвращения развития лейкопенического синдрома, вызванного рентгеновским облучением крыс в сублетальных дозах.

При введении ИЛ-1a в дозах 100 Ед./мышь или 500 Ед./мышь за 24 ч до облучения в дозе 2 Гр препарат ускорял восстановление уровня лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови, а также числа клеток гранулоцитарно-макрофагального и мегакариоцитарного ростков кроветворения в костном мозге облученных животных [55]. Если же препарат вводился сразу после облучения, то у животных наблюдалось усиление регенерации кроветворной и стромальной тканей костного мозга, что в дальнейшем проявлялось в увеличении количества КОЕ на селезенке и более быстром восстановлении уровня нейтрофилов в периферической крови [61].

Применение ИЛ-1 в дозе 4 мкг/кг за 20 ч до облучения позволяло защитить от лучевой гибели стволовые клетки крипт тонкого кишечника, но не оказывало влияния на скорость репопуляции этой ткани [57]. При использовании препарата за 4 ч до облучения ИЛ-1 выступал в качестве радиосенсибилизатора и увеличивал гибель стволовых клеток кишечного эпителия. Радиозащитный и сенсибилизирующий эффекты проявлялись лишь при применении препарата в дозах до 4 мкг/кг, а при его введении в дозах от 10 до 100 мкг/кг значимых отличий в числе сохранивших жизнеспособность стволовых клеток тонкого кишечника от контроля не наблюдалось.

Следует также отметить, что ИЛ-1 сохраняет свою радиопротекторную активность не только при общем относительно равномерном облучении, но и в условиях острого резко неравномерного радиационного воздействия.

Так, профилактическое введение ИЛ-1 в дозе 100 нг/мышь спасало от гибели не только тотально облученных мышей линий C3H/Km и C57Bl/Ka, но и предотвращало лучевую гибель животных, подвергшихся острому облучению преимущественно области головы или конечностей [48]. Защищая организм от локального облучения, препарат не оказывал стимулирующего влияния на рост опухолевых клеток, что позволило авторам рассматривать его в качестве перспективного средства предотвращения негативных эффектов лучевой терапии у онкологических больных.

Напротив, в исследованиях [37] было показано, что через 4 ч после введения мышам ИЛ-1a в дозе 0,5 мкг/особь, радиорезистентность клеток опухолей RIF-1 и SCC-7, оцененная по величине показателей D0 и Dq, возрастала.

При изучении влияния ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-3 на уровень костномозговых клеток-предшественников in vitro было обнаружено, что только профилактическое введение ИЛ-1 позволяло защитить гемопоэтические клетки от лучевой гибели, что проявлялось в последующем увеличении количества гранулоцитарно-макрофагальных и мегакариоцитарных КОЕ [56]. Защитный эффект данного цитокина в отношении клеток-предшественников гемопоэза проявлялся лишь при дозах облучения до 3,0 Гр, а его способность блокировать радиационно-индуцированные повреждения в тканях костного мозга полностью отменялась предварительным введением антител к ИЛ-1.

Предварительная обработка ИЛ-1 стволовых кроветворных клеток доноров in vitro позволяла защитить как ранние, так и поздние клетки-предшественники гемопоэза, что создавало возможности для пострадиационного восстановления миелоидной и лимфоидной ткани у реципиентов костного мозга [99]. Показано также, что при профилактическом применении ИЛ-1 способен защищать стволовые клетки костного мозга не только от действия ионизирующих излучений или цитотоксических агентов, но и от влияния смертельных доз ультрафиолетовой радиации [63].

Положительное влияние ИЛ-1b на процессы пострадиационного восстановления ранних гемопоэтических клеток-предшественников и на уровень ГМ-КСФ выявлено на модели длительных культур костного мозга, подвергавшихся g-облучению в дозе 2 Гр [11]. Установлено, что в условиях введения препарата за 20 ч до воздействия радиации наблюдается наименьшая степень поражения гемопоэза и наиболее быстрое восстановление КОЕ-ГМ. Авторы предполагают, что один из возможных механизмов радиопротекторного действия ИЛ-1b связан с его действием на клеточные элементы кроветворного микроокружения, что обусловливает выделение КСФ и стимуляцию восстановления ранних гемопоэтических клеток-предшественников.

В исследованиях [29] установлено, что максимальный радиопротекторный эффект ИЛ-1b, оцененный по количественным и функционально-метаболическим показателям лейкоцитов периферической крови, наблюдается через 24 ч после парентерального введения препарата человеку. В частности, внутривенное введение здоровым людям препарата рекомбинантного ИЛ-1b в дозе 5 нг/кг за 1 сут до облучения проб их периферической крови in vitro в дозе 4 Гр отменяло радиационно-индуцированное снижение абсолютного числа CD4+- и CD8+-лимфоцитов. При этом также уменьшалась степень пострадиационного ингибирования щелочной фосфатазы в нейтрофилах, нормализовались адгезивные свойства гранулоцитов и их миграционная способность. Радиозащитное действие препарата в отношении запуска программированной клеточной гибели, индуцированной облучением проб периферической крови в летальной для человека дозе, выражалось в увеличении числа мононуклеаров с внутриклеточной формой ИЛ-1b и снижении количества клеток, продуцирующих ФНО-a, что свидетельствует об отмене ФНО-зависимого пути апоптоза.

В экспериментах in vitro и in vivo было выявлено, что ИЛ-1 и ИЛ-6 при их профилактическом применении не только предотвращают постлучевую гибель животных, но и способны осуществлять защиту ДНК клеток от лучевых повреждений, причем проявляется этот эффект не только в кроветворной ткани, но и на уровне клеток герментативного эпителия [60]. Этими же авторами показано, что радиопротекторный эффект ИЛ-1, наряду с другими путями, может реализоваться посредством индукции ИЛ-6, также обладающего радиозащитным действием.

В исследованиях [35, 54] показано, что радиозащитной активностью обладает не только целая молекула ИЛ-1, но и ее фрагменты, в частности, участок полипептидной цепи этого цитокина в позициях от 163 до 171.

Так, при введении за 20 ч до облучения нонапептид 163-171 защищал от лучевой гибели мышей, подвергнутых радиационному воздействию в дозах от 7,5 до 8,5 Гр (но не 9,5 Гр), а при применении сразу после облучения в дозе 8,5 Гр резко повышал процент выживших после лучевого воздействия животных [54]. Радиозащитный эффект нонапептида 163-171 был несколько меньшим, чем у целой молекулы ИЛ-1b, но все же весьма выраженным. По мнению авторов, полученные данные свидетельствуют о необходимости участия в реализации радиозащитной активности ИЛ-1b полипептидного участка цепи на уровне 163-171 полипептидов.

В ходе дальнейших исследований было установлено, что еще более высокой радиозащитной активностью обладает модифицированный нонапептид 163-171, применение которого позволяло спасти более 40 % облученных животных, в то время как ИЛ-1b защищал от лучевой гибели лишь 20 % мышей [35].

Радиозащитная эффективность интерлейкина-1 при его использовании

в ранние сроки после острого облучения

В современной литературе имеется значительное число публикаций, демонстрирующих высокую эффективность препаратов ИЛ-1 при их применении в качестве средств ранней терапии радиационных поражений [14, 27, 58, 76].

В работе [74] показано, что ИЛ-1a, введенный мышам линии C57Bl/6 в дозе 100 нг/особь через 1 ч после облучения в дозе 9,5 Гр (СД100/30), позволяет защитить от гибели до 60 % животных. Эффективность препарата, оцененная по показателям выживаемости, при лечебной схеме его применения была все же ниже, чем при использовании ИЛ-1a в качестве радиопротектора.

В дальнейшем было установлено, что наибольший терапевтический эффект наблюдался при парентеральном введении препарата в дозах от 0,1 до 0,5 мкг/особь в промежуток от 1 ч до 3 ч после облучения животных [76]. Применение данной лечебной схемы позволило предотвратить гибель 100 % мышей линии C3H/HeN, подвергнутых острому g-облучению в дозе 8,0 Гр (СД95/30).

При облучении мышей линии B6D2F1 в дозе 10 Гр, вызывающей гибель 100 % животных от кишечного синдрома, введение ИЛ-1a в дозе 1 мкг/особь через 1 ч после радиационного воздействия увеличивало среднюю продолжительность жизни павших особей, но по критерию выживаемости оказалось малоэффективным [81].

Использование ИЛ-1a в первые часы после облучения в дозах СД30-50/30 позволяет значительно уменьшить летальность мышей и ускорить восстановление нарушенного гемопоэза. Радиолечебной активностью наряду с ИЛ-1a обладали также гемопоэтические ростовые факторы, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-a, интерферон-g, трансформирующий фактор роста-b и лейкемический ингибирующий фактор [77, 80].

По данным [65], курсовое применение ИЛ-1b в дозе 200 нг/особь после облучения мышей в дозе 7,5 Гр позволяло увеличить выживаемость и более быстро восстановить иммунную и кроветворную системы. У подвергавшихся терапии ИЛ-1b животных отмечалось более высокое, чем в контроле, содержание числа КОЕ на селезенке на 5 и 11 сут, что, по мнению авторов, свидетельствовало о повышении уровня ГМ-КСФ в костном мозге леченых мышей.

В дальнейшем было показано, что курсовое применение ИЛ-1 в качестве средства терапии лучевых поражений способствовало быстрому восстановлению количества нейтрофилов в крови облученных животных, но не влияло на клеточность тимуса и число пре-В-клеток в костном мозге [66]. Авторы отмечают, что облученные животные, получавшие дважды в день ИЛ-1, были более резистентны к дополнительному воздействию бактериальных агентов, чем мыши контрольной группы.

Однократное введение ИЛ-1a через 2 ч после облучения мышей линий C3H/HeN в дозе 8 Гр (СД80/30) повышало выживаемость животных и ускоряло восстановление абсолютного количества нейтрофилов в периферической крови [59]. Однако добиться ускоренного восстановления гематологических показателей при лечебном применении ИЛ-1a у облученных приматов авторам не удалось.

Показано, что при действии абсолютно летальных доз радиации терапевтическое применение ИЛ-1 способствует более быстрому восстановлению нарушений гемопоэза [72]. Автор связывает высокую лечебную эффективность ИЛ-1 не только с его способностью прямо стимулировать функциональную активность клеток-предшественников гемопоэза, но и с усилением под его влияниям продукции ряда гемопоэтических ростовых факторов, таких как ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ, ИЛ-3 и ИЛ-6, также ускоряющих пролиферацию и дифференцировку клеток костного мозга.

Это предположение подтверждают данные [62], которые оценивали эффекты ИЛ-1 в экспериментах на культурах костномозговых клеток, подвергавшихся облучению in vitro. По мнению авторов, механизм защитного действия препарата в этих условиях может быть связан не только с прямой стимуляцией полипотентных стволовых кроветворных клеток, но и со способностью ИЛ-1 запускать цитокиновый каскад и опосредовано оказывать позитивное влияние на различные этапы гемопоэза.

Данные об эффективности ИЛ-1 при его использовании в качестве средства терапии сублетальных радиационных поражений приведены в работе [61]. У животных, которым сразу после облучения однократно вводился ИЛ-1a или его комбинация с гемом, наблюдалось усиление регенерации кроветворной и стромальной тканей костного мозга, что в дальнейшем проявлялось в увеличении числа КОЕ на селезенке и в более быстром восстановлении уровня нейтрофилов в периферической крови.

Использование ИЛ-1 через 1 ч после g-облучения в дозе 6,5 Гр (СД70/30) позволяло снизить смертность подвергнутых острому или пролонгированному радиационному воздействию мышей [32]. Лечебная эффективность ИЛ-1 увеличивалась, если за 30-40 мин до острого облучения животным вводили цистамин [33].

При применении ИЛ-1 в дозе 1 мкг/животное спустя 1 или 3 ч после радиационного воздействия выживаемость облученных мышей и крыс повышалась на 30-40 % [31]. Авторами показано отчетливое положительное влияние препаратов ИЛ-1 на кроветворение, выражающееся в увеличении содержания форменных элементов в периферической крови, росте числа миелокариоцитов в костном мозге, возрастании количества КОЕ на селезенке, повышении весовых индексов лимфоидных органов.

В работе [20] показано, что однократное введение ИЛ-1a в ранние сроки после радиационного воздействия на 40-60 % повышает 30-ти суточную выживаемость мышей, облученных в дозах от 8,6 до 9,3 Гр (СД70-100/30).

В опытах на мышах-гибридах первого поколения CBA x C57B1, облученных в дозах от 5 Гр до 7 Гр, было установлено, что ИЛ-1b обладает высокой эффективностью в качестве средства ранней терапии лучевых поражений [24]. Его применение в ранние сроки после облучения не только способствовало повышению выживаемости облученных мышей, но и приводило к увеличению клеточности костного мозга и повышению числа КОЕ на селезенке по сравнению с животными контрольной группы.

При введении ИЛ-1b в дозе 100 мкг/кг через 4 ч после облучения мышей линии CBA в дозе 8 Гр (СД100/30) препарат защищал от гибели 90 % животных [9]. При использовании препарата через 20 ч после облучения терапевтический эффект был менее выражен: выживаемость леченых ИЛ-1b мышей достигала лишь 30 %.

В работе [19] установлено, что оптимальной терапевтической дозой препарата, максимально предотвращающей лучевую гибель мышей линии CBA, является доза, равная 100 мкг/кг. При введении ИЛ-1 в этой дозе через 4 ч после радиационного воздействия выживаемость мышей, облученных в дозах от 8,7 Гр (СД70/30) до 9,0 Гр (СД90/30), повышалась на 30-50 %. Увеличение дозировки ИЛ-1 до 1000 мкг/кг позволяло предотвратить гибель 20 % мышей, облученных в дозе 9,6 Гр (СД100/30).

Показано также, что терапевтическая эффективность ИЛ-1 зависит не только от дозы препарата, но и от сроков его применения после радиационного воздействия. Так, при введении ИЛ-1a в дозе 50 мкг/кг через 1 ч после облучения мышей в дозе 6,5 Гр (СД80/30) выживаемость животных увеличивалась до 90 %, а если препарат применяли через 3 ч после радиационного воздействия, он защищал от гибели лишь 60 % облученных мышей [14]. Под влиянием препарата ускорялись темпы пострадиационного восстановления числа мегакариоцитов, и быстрее повышался костномозговой индекс нейтрофилов, что, по мнению авторов, указывает на появление в костном мозге клеточных форм пролиферирующего и созревающего пула.

Наибольший терапевтический эффект при применении ИЛ-1b в дозе 25 мкг/кг после острого g-облучения мышей-гибридов CBA x C57B1/6 первого поколения в дозе 7,5 Гр (СД80/30) был получен при введении препарата через 10-15 мин после радиационного воздействия [25]. Положительное влияние на показатели выживаемости и гранулоцитопоэза сохранялось и при введении ИЛ-1b через 1 ч после облучения. Применение ИЛ-1b в течение 1 ч после облучения в летальных дозах также приводило к усилению роста колоний костномозговых предшественников гемопоэза, стимулировало дифференцировку клеток костного мозга, вызывало активацию фагоцитов, увеличивало пролиферативный потенциал тимуса и селезенки.

Раннее терапевтическое применение ИЛ-1 позволяло ускорить восстановление гемопоэза и в случаях, когда мышей и крыс облучали в сублетальных дозах [26, 55].

Высокая эффективность препаратов ИЛ-1 при их применении в качестве средств ранней терапии лучевых поражений была показана и в экспериментах на собаках, подвергавшихся действию смертельных доз радиации.

Так, введение ИЛ-1b в дозе 1 мкг/кг через 1 ч после облучения позволяло повысить выживаемость собак до 80 % при гибели 50 % животных контрольной группы [21]. Эффект препарата проявлялся также в увеличении колониестимулирующей активности сыворотки крови, возрастании числа клеток-предшественников в костном мозге и повышении количества форменных элементов в периферической крови.

При однократном внутривенном введении ИЛ-1b в дозах 0,1 или 1 мкг/кг через 4 ч после облучения собак в дозе 3,15 Гр (СД80-100/45) выживало 80 %, а при применении препарата в дозе 5 мкг/кг – 60 % облученных животных, в то время как в группе облученного контроля все животные погибали [19]. При использовании в качестве средства ранней терапии лучевых поражений ИЛ-1a в дозах 11 или 22 мкг/кг выживаемость облученных животных по сравнению с контролем не изменялась. Тем не менее, у всех собак, получавших препараты ИЛ-1, замедлялось развитие гипоплазии костного мозга, уменьшалась степень выраженности цитопении в периферической крови и снижалась выраженность клинических синдромов острой лучевой болезни.

Как при внутривенном, так и при подкожном введении ИЛ-1b в дозе 100 нг/кг через 10 мин или 2 ч после облучения собак в дозе 4 Гр (СД70-90/45) в опытной группе выживало на 50 % животных больше, чем в контроле [24].

Изолированное применение препаратов ИЛ-1 в качестве средств ранней терапии острой лучевой болезни по критерию выживаемости у облученных собак являлось малоэффективным [33]. Тем не менее, введение ИЛ-1a через 1, 24, 48 и 72 ч после радиационного воздействия позволяло облегчить течение острой лучевой болезни, вызванной облучением животных в дозе 2,9 Гр (СД80/45), снижая ее клинические проявления, уменьшая выраженность панцитопении в период разгара и ускоряя восстановление лейкопоэза. ИЛ-1b подобным эффектом обладал при его однократном использования через 1 ч после облучения. В дальнейшем авторы обнаружили, что отчетливое лечебное действие препаратов ИЛ-1 у облученных собак наблюдается лишь в случае их применения на фоне традиционной схемы терапии острой лучевой болезни, включающей антибиотики и витамины [31].

В опытах на трех видах лабораторных животных показано, что введение в первые часы после облучения ИЛ-1a и ИЛ-1b позволяет существенно повысить выживаемость облученных особей [12]. По данным авторов, лечебное действие препаратов ИЛ-1 осуществляется за счет более быстрого и полного восстановления клеточного состава костного мозга и периферической крови, интенсификации процессов эндогенного колониеобразования и синтеза ДНК в костном мозге и печени, а также снижения выраженности радиационной эндотоксемии.

Радиозащитная эффективность интерлейкина-1

при пролонгированном и фракционированном облучении,

при местных, сочетанных и комбинированных радиационных поражениях

Необходимо отметить, что ИЛ-1 проявляет свою радиозащитную эффективность не только в случае острых радиационных воздействий, но и при пролонгированном облучении с низкой мощностью дозы, при фракционированном облучении, а также при местных, сочетанных и комбинированных лучевых поражениях.

Так, в исследованиях [1] установлено, что ИЛ-1b при профилактическом (за 24 ч до облучения) и раннем терапевтическом (через 1 ч после радиационного воздействия) способах применения повышает выживаемость лабораторных животных при внешнем пролонгированном g-облучении в поражающих дозах, и этот эффект сопоставим с радиопротекторной и лечебной эффективностью препарата в условиях острого радиационного воздействия. Радиозащитным действием ИЛ-1b обладал и в условиях сочетанных лучевых воздействий, формирующихся при внешнем g-облучении с низкой мощностью дозы на фоне инкорпорации радионуклидов, характерных для раннего периода радиационной аварии. Показано, что введение ИЛ-1b способствует повышению радиорезистентности системы гемопоэза, что проявляется в снижении выраженности постлучевых нарушений костномозгового кроветворения, увеличении пролиферативной активности гемопоэтических клеток, ускорении восстановления количества лейкоцитов циркулирующего пула, стимуляции функциональной и метаболической активности зрелых нейтрофилов периферической крови [2].

Курсовое применение ИЛ-1b в ходе продолжающегося фракционированного облучения оказывает цитопротекторное действие, а использование препарата после окончания фракционированного радиационного воздействия в высоких суммарных дозах позволяет ускорить восстановление количественного состава периферической крови и нормализацию функциональных свойств клеток периферической крови [10].

Еще больший стимулирующий эффект ИЛ-1 в отношении гемопоэза наблюдается у людей с миелодепрессивным состоянием, развившимся вследствие проведения комбинированной химио - и лучевой терапии [5, 49, 68].

В исследованиях [34] показано, что применение мази, содержащей ИЛ-1b, способствовало ускорению репарации местных лучевых поражений кожи и сокращению периода заживления ожоговой раны. Позитивное влияние на процессы репарации ИЛ-1b оказывал как на моделях изолированных лучевых ожогов кожи, вызванных b-частицами или рентгеновским излучением, так и в условиях сочетанных поражений (лучевые ожоги на фоне общего g-облучения в сублетальных дозах) [7]. Положительное влияние на эти процессы ИЛ-1b оказывал и при его парентеральном введении.

В то же время, применение препаратов ИЛ-1 при комбинированных радиационных поражениях по критериям выживаемости не всегда оказывается эффективным.

Так, например, после однократного подкожного введения животным с комбинированным радиационно-термическим поражением ИЛ-1b в дозе 100 мкг/кг зарегистрировано увеличение ранней смертности на 35 % [30]. Снижение выживаемости мышей с 50 % до 10 % наблюдалось также при раннем терапевтическом применении этого препарата при комбинированном радиационно-механическом поражении [17].

В то же время, курсовое применение ИЛ-1b в отдаленные сроки после комбинированных радиационно-термических воздействий позволяет ускорить восстановление нарушенных функций эндокринной и гемопоэтической систем организма [15]. Радиозащитную эффективность ИЛ-1b сохраняет и при его профилактическом применении за 24 ч или за 72 ч до нанесения радиационно-механической травмы: в этих условиях использование препарата позволяет повысить выживаемость подвергшихся комбинированному воздействию мышей на 20-30 % [17].

Возможные механизмы радиозащитного действия интерлейкина-1

Несмотря на обилие публикаций о высокой эффективности препаратов ИЛ-1, используемых в качестве средств профилактики и ранней терапии лучевых поражений, конкретные механизмы радиозащитного действия ИЛ-1 до настоящего времени не определены. Данные, полученные при проведении экспериментальных исследований на культурах клеток и различных видах лабораторных животных, позволили выделить несколько основных путей реализации радиозащитной активности ИЛ-1:

Ø  прямая защита стволовых кроветворных клеток и предотвращение их апоптотической гибели [87, 88, 99];

Ø  индукция выхода стволовых кроветворных клеток из G0-фазы клеточного цикла с их позиционированием в радиорезистентной поздней S-фазе [42, 43, 71, 75, 83];

Ø  прямая или опосредованная продукцией эндогенных гемопоэтических ростовых факторов стимуляция пролиферативной активности гемопоэтических клеток-предшественников в костном мозге и, как следствие, увеличение их числа [38, 52, 53, 62];

Ø  передислокация клеток-предшественников из костного мозга в периферические органы кроветворения (селезенку, легкие, кровь) и инициация обмена предшественников в костном мозге с пополнением их из пула ранних стволовых кроветворных клеток [11, 18, 95];

Ø  стимуляция синтеза и продукции других цитокинов, обеспечивающих радиорезистентность организма, в частности, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-12, Г-КСФ, М-КСФ, ГМ-КСФ [60, 71, 72, 73, 82, 84];

Ø  индукция синтеза ферментов репарации и, как следствие, ускорение процессов восстановления нарушенного вследствие облучения гемопоэза [22, 23, 81];

Ø  активация системы антиоксидантной защиты путем индукции синтеза митохондриальной супероксиддисмутазы, церуллоплазмина, металлотионеина и других белков, являющихся акцепторами свободных радикалов [41, 50, 51, 64];

Ø  стимуляция факторов естественной радиорезистентности [6, 77, 80];

Ø  участие в реализации общего адаптационного синдрома путем индукции выброса адренокортикотропного гормона и активации практически всех звеньев гипоталямо-гипофизарно-адреналовой системы [67, 82].

Кроме того, радиозащитное действие ИЛ-1 может реализоваться посредством увеличения числа функционирующих лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови, предотвращения апоптоза зрелых лимфоцитов циркулирующего пула, модуляции экспрессии генов устойчивости к действию экзо - и эндогенных факторов, повышении чувствительности рецепторов клеток к восприятию сигналов других цитокинов, обеспечивающих радиационную устойчивость организма, снижении выраженности эндогенной токсемии и др. [12, 22, 85, 89, 90, 92].

Заключение

Таким образом, в настоящее время накоплено значительное число сведений, подтверждающих высокую радиопротекторную и терапевтическую эффективность ИЛ-1 при острых лучевых поражениях, вызванных внешним облучением с высокой и низкой мощностью дозы. Показано также, что препараты ИЛ-1 проявляют радиозащитную активность при местных, сочетанных и, в случае профилактического применения, при комбинированных радиационных поражениях. Кроме того, применение ИЛ-1 способствует эффективному предотвращению депрессии миелопоэза и ускорению восстановления количества и функционального состояния клеток периферической крови при фракционированном облучении. Все вышесказанное свидетельствует о перспективности дальнейшего изучения радиозащитных свойств ИЛ-1 с целью создания на основе данного цитокина радиозащитных препаратов, обладающих лечебно-профилактических действием при различных условиях облучения.

Литература

1.  Аксенова обоснование использования интерлейкина-1b при различных вариантах радиационного воздействия // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – СПб., 2004. – 28 с.

2.  , , и др. Радиопротекторная активность рекомбинантного IL-1b в отношении клеток-предшественников гемопоэза // Мед. иммунология. – 2003. – Т. 5, № 5-6. – С. 621-624.

3.  Бельский радиозащитной эффективности цитокинов и механизмов её реализации // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – СПб., 1997. – 26 с.

4.  , Красильников механизмы радиозащитного эффекта в условиях целостного организма и перспективы изыскания радиопротекторов // Радиац. биология. Радиоэкология. – 1994. – Т. 34, вып. 1. – С. 121-133.

5.  , , Симбирцев (рекомбинантный интерлейкин-1b человека) в профилактике и коррекции токсической лейкопении при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей // Вопр. онкологии. – 1998. – Т. 44, № 2. – С. 181-186.

6.  Гребенюк применения рекомбинантных цитокинов в радиобиологии и токсикологии // Цитокины и воспаление. – 2002. – Т. 1, № 2. – С. 86-87.

7.  , , Симбирцев действие интерлейкина-1b при экспериментальных радиационных ожогах кожи // Фундаментальные и прикладные проблемы биотехнологии и медицины: Тез. докл. науч.-техн. конф. – СПб., 2000. – С. 15.

8.  , , Воробьев иммуномодуляторы. – СПб.: Гиппократ, 1992. – 256 с.

9.  , Щербак радиозащитных и иммуностимулирующих свойств препарата рекомбинантного интерлейкина-1b человека // Действие ионизирующей радиации на иммунную и кроветворную системы: Сб. материалов Всерос. науч. конф. – М., 1995. – С. 5.

10.  Конев обоснование использования рекомбинантного интерлейкина-1b человека при фракционированном радиационном воздействии // Автореф. дис. … канд. мед. наук. – СПб., 1999. – 24 с.

11.  , , и др. Исследование механизмов противолучевого действия интерлейкина-1b на модели длительных культур костного мозга // Радиац. биология. Радиоэкология. – 2002. – Т. 42, № 1. – С. 60-64.

12.  , , Галеев как средства ранней патогенетической терапии радиационных поражений. Эффективность и механизм действия // Радиац. биология. Радиоэкология. – 2000. – Т. 40, № 4. – С. 420-424.

13.  , , Галеев ­чевые свойства цитокинов // Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности: Материалы Рос. науч. конф. – СПб., 2001. – С. 440.

14.  , , и др. Экспериментальное исследование эффективности интерлейкина-1b при лучевом поражении // Гематология и трансфузиология. – 1995. – Т. 40, № 3. – С. 10-13.

15.  , , и др. Эффекты интерлейкина-1b при нарушении функций эндокринной и энергопродуцирующей систем организма после длительных радиационно-тепловых воздействий // Третий съезд по радиационным исследованиям: Тез. докл. – Пущино, 1997. – Т. 1. – С. 99-100.

16.  Пальцев и их роль в межклеточных взаимодействиях // Арх. патологии. – 1996. – Т. 58, № 6. – С. 3-7.

17.  Ремизов обоснование подходов к применению цитокинов в ранней терапии комбинированных поражений // Автореф. дис. … канд. биол. наук. – СПб., 2000. – 22 с.

18.  Рогачева обоснование применения цитокинов при острой лучевой болезни // Радиац. биология. Радиоэкология. – 1998. – Т. 38, вып. 6. – С. 854-871.

19.  , Симбирцев рекомбинантных интерлейкинов-1a и 1b человека в качестве средств раннего лечения острой лучевой болезни в эксперименте // Радиац. биология. Радиоэкология. – 1997. – Т. 37, вып. 1. – С. 61-67.

20.  , , Муксинова противолучевого действия интерлейкина-1b в эксперименте // Радиац. биология. Радиоэкология. – 1994. – Т. 34, № 3. – С. 419-423.

21.  , , Муксинова активность сыворотки крови (КСА) и динамика некоторых показателей кроветворения у облученных собак: влияние интерлейкинов // Действие ионизирующей радиации на иммунную и кроветворную системы: Тез. докл. Всерос. науч. конф. – М., 1995. – С. 22-23.

22.  Рождественский -1 – центральный провоспалительный цитокин плейотропного действия в аспекте лечения лучевых поражений в эксперименте и клинике // Мед. радиол. и радиац. безопасность. – 2001. – Т. 46, № 4. – С. 5-11.

23.  Рождественский репарация стволовых кроветворных клеток в общерадиобиологическом, клиническом, экспериментальном и методическом аспектах // Радиац. биология. Радиоэкология. – 1994. – Т. 34, вып. 4-5. – С. 520-536.

24.  Рождественский в аспекте патогенеза и терапии острого лучевого поражения // Радиац. биология. Радиоэкология. – 1997. – Т. 37, вып. 4. – С. 590-596.

25.  , , Нестерова лечебной эффективности интерлейкина-1b от срока введения препарата после облучения мышей // Радиац. биология. Радиоэкология. – 2002. – Т. 42, № 1. – С. 65-69.

26.  Сидоров оценка эффективности интерлейкина-1b при радиационных воздействиях и интоксикации циклофосфаном // Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – СПб., 2000. – 20 с.

27.  , , Куценко применения цитокинов для профилактики и лечения костномозгового синдрома радиационного поражения // Морской мед. журн. – 1999. – Т. 6, № 4. – С. 29-33.

28.  Симбирцев семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология. – 1998. – № 6. – С. 9-17.

29.  Тимошевский лейкоцитов периферической крови на действие ионизирующих излучений in vitro // Автореф. дис. … канд. мед. наук. – СПб., 1999. – 21 с.

30.  , , Будагов эффективности интерлейкина-1b при лечении комбинированных радиационно-термических поражений // Радиац. биология. Радиоэкология. – 1997. – Т. 37, вып. 2. – С. 175-181.

31.  , , и др. Интерлейкин-1b в качестве средства ранней терапии острой лучевой болезни // Фундаментальные и прикладные проблемы биотехнологии и медицины: Тез. докл. науч.-техн. конф. – СПб., 2000. – С. 31.

32.  , , Абдуль интерлейкина-1 на состояние кроветворения облученных мышей и собак // Радиобиологический съезд: Тез. докл. – Пущино, 1993. – Т. 3. – С. .

33.  , , Легеза лечение острых лучевых поражений // Третий съезд по радиационным исследованиям: Тез. докл. – Пущино, 1997. – Т. 2. – С. 267-268.

34.  , , и др. Эффективность ронколейкина в терапии эндотоксикоза при радиационно-механическом поражении // Человек и лекарство: Тез. докл. III Нац. конгр. – М., 1996. – С. 59.

35.  Bajpai K., Singh V. K., Sharan R. et al. Immunomodulating activity of analogs of noninflammatory fragment 163-171 of human interleukin-1beta // Immunopharmacology. – 1998. – Vol. 38, № 3. – P. 237-245.

36.  Barbera N., Palmucci T., Chiarenza A. et al. Radioprotective effects of the association thymopentin-interleukin-1 alpha in the C57BL/6 mouse // Pharmacol. Toxicol. – 1993. – Vol. 72, № 4-5. – P. 256-261.

37.  Braunschweiger P. G., Basrur V., Santos O. et al. Radioresistance in murine solid tumors induced by interleukin-1 // Radiat. Res. – 1996. – Vol. 145, № 2. – P. 150-156.

38.  Casparetto C., Laver J., Abdoud M. et al. Effects of interleukin-1 on hematopoietic progenitor. Evidence of stimulatory and inhibitory activities in a primate model // Blood. – 1989. – Vol. 74, № 2. – P. 547-550.

39.  Castelli M. P., Black Р. L., Schneider M. et al. Protective, restorative and therapeutic properties of recombinant human IL-1 in rodent models // J. Immunol. – 1988. – Vol. 140, № 1. – P. .

40.  Constine L. S., Harwell S., Keng P. et al. Interleukin-1 alpha stimulates hemopoiesis but not tumor cell proliferation and protects mice from lethal total body irradiation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 1991. – Vol. 20. – P. 447-456.

41.  Dalmau S. R., Freitas C. S. Hematopoiesis: II. Cytokines with radio and chemoprotection effects // Rev. Assoc. Med. Bras. – 1994. – Vol. 40, № 1. – P. 63-68.

42.  Dalmau S. R., Freitas C. S., Savino W. Radio - and chemoprotection of bone marrow cells by opposite cell cycle-acting cytokines // Leukemia Res. – 1997. – Vol. 21. – P. 93-99.

43.  Dalmau S. R., Freitas C. S., Tabak D. G. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha as radio - and chemoprotectors of bone marrow // Bone Marrow Transplant. – 1993. – Vol. 12, № 6. – P. 551-563.

44.  Dinarello C. A. Biological basis for interleukin-1 in disease // Blood. – 1996. – Vol. 87, № 6. – P. .

45.  Dinarello C. A. Biology of interleukin-1 // FASEB J. – 1988. – Vol. 2. – P. 108-115.

46.  Dinarello C. A. Multiple biological properties of recombinant human interleukin-1 beta // Immunobiology. – 1986. – Vol. 172, № 3. – P. 301-315.

47.  Dinarello C. A. The biological properties of interleukin-1 // Eur. Cytokine Netw. – 1994. – Vol. 5. – P. 517-531.

48.  Dorie M. J., Allison A. C., Zaghloul M. S., Kallman R. F. Interleukin-1 protects against the lethal effects of irradiation of mice but has no effect on tumors in the same animals // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. – 1989. – Vol. 191, № 1. – P. 23-29.

49.  Dorie M. J., Kallman R. F., Cebulska-Wasilewska A. Interleukin-1 modification of the effects of cyclophosphamide and fractionated irradiation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 1991. – Vol. 20, № 2. – P. 311-314.

50.  Eastgate J., Moreb J., Nick H. et al. A role of manganese superoxid dismutase in radioprotection of hematopoietic stem cells by IL-1 // Blood. – 1993. – Vol. 81. – P. 639-646.

51.  Epperly M. W., Travis E. L., Sikora C., Greenberger J. S. Magnesium superoxide dismutase (MnSOD) plasmid/liposome pulmonary radioprotective gene therapy: modulation of irradiation-induced mRNA for IL-I, TNF-alpha, and TGF-beta correlates with delay of organizing alveolitis/fibrosis // Biol. Blood Marrow Transplant. – 1999. – Vol. 5, № 4. – P. 204-214.

52.  Fibbe W. E., Falkenburg J. H. Regulation of hematopoiesis by interleukin-1 // Biotherapy. – 1990. – Vol. 2, № 3. – P. 325-330.

53.  Fibbe W. E., van Damme J., Billiau A. et al. Human fibroblasts produce granulocyte-CSF, macrophage-CSF and granulocyte-macrophage-CSF following stimulation by interleukin-1 and poly(rI)-poly(rC) // Blood. – 1988. – Vol. 72, № 1. – P. 860-866.

54.  Frasca D., Baschieri S., Boraschi D. et al. Radiation protection and restoration by the synthetic 163-171 nonapeptide of human interleukin-1 beta // Radiat. Res. – 1991. – Vol. 128, № 1. – P. 43-47.

55.  Gallicchio V. S. Accelerated recovery of hematopoiesis following sub-lethal whole body irradiation with recombinant murine interleukin-1 (IL-1) // J. Leukoc. Biol. – 1988. – Vol. 43, № 3. – P. 211-215.

56.  Gallicchio V. S., Hulette B. C., Messino M. J. et al. Effect of various interleukins (IL-1, IL-2, and IL-3) on the in vitro radioprotection of bone marrow progenitors (CFU-GM and CFU-MEG) // J. Biol. Response Mod. – 1989. – Vol. 8, № 5. – P. 479-487.

57.  Hancock S. L., Chung R. T., Cox R. S., Kallman R. F. Interleukin-1 beta initially sensitizes and subsequently protects murine intestinal stem cells exposed to photon radiation // Cancer Res. – 1991. – Vol. 51, № 9. – P. .

58.  Herve V., Mabed M., Laithier V. et al. Evidence that a transient enhancement of endogenous hematopoiesis contributes significantly to the favorable outcome following interleukin-1 pretreatment and allogeneic bone marrow transplantation // Transplantation. – 1996. – Vol. 61, № 4. – P. 673-675.

59.  Laver J., Abdoud M., Casparetto C. et al. Effect of IL-1 on hematopoietic progenitors after myelosuppressive chemoradiotherapy // Biotherapy. – 1989. – Vol. 1, № 4. – P. 293-300.

60.  Legue F., Guitton N., Brouazin-Jousseaume V. et al. IL-6 a key cytokine in vitro and in vivo response of Sertoli cells to external gamma irradiation // Cytokine. – 2001. – Vol. 16, № 6. – P. 232-238.

61.  Lutton J. D., Chertkov J. L., Jiang S. et al. Synergistic effect of heme and IL-1 on hematopoietic stromal regeneration after radiation // Am. J. Hematol. – 1993. – Vol. 44, № 3. – P. 172-178.

62.  Moore M. A., Munch M. O., Warren D. J., Laver J. Cytokine networks involved in the regulation of hemopoietic stem cell proliferation and differentiation // Ciba Found Symp. – 1990. – Vol. 148, № 2. – P. 43-58.

63.  Moreb J., Safah H., Chen M. Protection of hematopoietic progenitors from ultraviolet C by interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha // J. Interferon Cytokine Res. – 1997. – Vol. 17, № 7. – P. 395-400.

64.  Moreb J., Zucali J. R. The therapeutic potential of interleukin-1 and tumor necrosis factor on hematopoietic stem cells // Leuk. Lymphoma. – 1992. – Vol. 8, № 4-5. – P. 267-275.

65.  Morrissey P., Charier K., Bressler L., Alpert A. The influence of IL-1 treatment on the reconstitution of the hemopoietic and immune systems after sublethal radiation // J. Immunol. – 1988. – Vol. 124, № 2. – P. 376-385.

66.  Morrissey P. J., Mochizuki D. Y. Interleukin-1 is identical to hemopoietin-1: studies on its therapeutic effects on myelopoiesis and lymphopoiesis // Biotherapia. – 1989. – Vol. 1, № 4. – P. 281-291.

67.  Nagano I., Takao T., Namamiya W. et al. Differential effects of one and repeated endotoxin treatment on pituitary-adrenocortical hormones in the mouse: role of interleukin-1 and tumor necrosis factor-α // Neuroiramunomodulation. – 1999. – Vol. 6. – P. 284-292.

68.  Nemunaitis J., Appelbaum F. R., Lilleby K. et al. Phase I study of recombinant lnterleukin-1 in patients undergoing autologous bone marrow transplant for acute myelogenous leukemia // Blood. – 1994. – Vol. 83. – P. .

69.  Neta R. Cytokines in radioprotection and therapy of radiation injury // Biotherapy. – 1988. – Vol. 1, № 1. – P. 41-45.

70.  Neta R. Modulation of radiation damage by cytokines // Stem. Cells. – 1997. – Vol. 15, Suppl. 2. – P. 87-94.

71.  Neta R. Modulation with cytokines of radiation injury: suggested mechanism of action // Environ Health Perspect. – 1997. – Vol. 105, Suppl. 6. – P. .

72.  Neta R. Radioprotection and therapy of radiation injury with cytokines // Proc. Clin. Biol. Res. – 1990. – Vol. 352. – P. 471-478.

73.  Neta R. Role of cytokines in radioprotection // Pharmacol. Ther. – 1988. – Vol. 39, № 1-3. – P. 261-266.

74.  Neta R., Douches S., Oppenheim J. J. Interleukin-1 is a radioprotector // J. Immunol. – 1986. – Vol. 136, № 7. – P. .

75.  Neta R., Keller J. R., Ali N. et al. Contrasting mechanism of the myeloprotective effects of interleukin-1 against ionizing radiation and cytotoxic 5-fluorouracil // Radiat. Res. – 1996. – Vol. 145, № 5. – P. 624-631.

76.  Neta R., Oppenheim J. J. Cytokines in therapy of radiation injury // Blood. – 1988. – Vol. 72, № 3. – P. .

77.  Neta R., Oppenheim J. J. Radioprotection with cytokines - learning from nature to cope with radiation damage // Cancer Cells. – 1991. – Vol. 3, № 10. – P. 391-396.

78.  Neta R., Oppenheim J. J., Douches S. et al. Radioprotection with interleukin-1: comparison with cytokines // Progress in Immunology. – 1986. – Vol. 6. – P. 900-908.

79.  Neta R., Oppenheim J. J., Douches S. D. Interdependence of the radioprotective effects of human recombinant interleukin-1 alpha, tumor necrosis factor alpha, granulocyte colony-stimulating factor, and murine recombinant granulocyte-macrophage colony-stimulating factor // J. Immunol. – 1988. – Vol. 140, № 1. – P. 108-111.

80.  Neta R., Oppenheim J. J., Schreider R. D. et al. Role of cytokines (interleukin-1, tumor necrosis factor, an transforming growth factor beta) in natural and lipopolysaccharide-enchanced radioresistance // J. Exp. Med. – 1991. – Vol. 173, № 5. – P. .

81.  Neta R., Oppenheim J. J., Wang J. M. et al. Synergy of IL-1 and stem cell factor in radioprotection of mice is associated with IL-1 up-regulation of mRNA and protein expression for c-kit on bone marrow cells // J. Immunol. – 1994. – Vol. 153, № 4. – P. .

82.  Neta R., Perlstein R., Vogel S. N. et al. Role of interleukin-6 (IL-6) in protection from lethal irradiation and in endocrine responses to IL-1 and tumor necrosis factor // J. Exp. Med. – 1992. – Vol. 175, № 3. – P. 689-694.

83.  Neta R., Stein M. B., Oppenheim J. J. et al. The in vivo effects of interleukin-1. Bone marrow cells are induced to cycle after administration of interleukin-1 // J. Immunol. – 1987. – Vol. 139, № 6. – P. .

84.  Neta R., Vogel S. N., Oppenheim J. J., Douches S. D. Cytokines in parison of the radioprotective effects of IL-1 to IL-2, GM-CSF and IFN gamma // Lymphokine Res. – 1986. – Vol. 5, Suppl. 1. – P.105-110.

85.  Neta R., Vogel S. N., Plocinski J. M. et al. In vivo modulation with anti-interleukin-1 (IL-1) receptor (p80) antibody 35F5 of the response to IL-1. The relationship of radioprotection, colony-stimulating factor, and IL-6 // Blood. – 1990. – Vol. 76, № 1. – P. 57-62.

86.  Neta R., Vogel S. N., Sipe J. D. et parison of in vivo effects of human recombinant IL 1 and human recombinant IL-6 in mice // Lymphokine Res. – 1988. – Vol. 7, № 4. – P. 403-412.

87.  Neta R., Williams D., Seller F., Abrams J. Inhibition of c-kit ligand/stem factor by antibodies reduces survival of lethally irradiated mice // Blood. – 1993. – Vol. 81, № 2. – P. 324-327.

88.  Rodriguez C., Lacasse C., Hoang T. Interleukin-1b suppressed apoptosis in CD34 positive bone marrow cells through activation of the type I IL-1 receptor // J. Cell. Physiol. – 1996. – Vol. 166, № 3. – P. 387-395.

89.  Seki H., Iwai K., Kanegane H. et al. Differential protective action of cytokines on radiation-induced apoptosis of peripheral lymphocyte subpopulations // Cell. Immunol. – 1995. – Vol. 163. – P. 30-36.

90.  Shi J., Wang R., Sharma A. et al. Dissociation of cytokine signals for proliferation and apoptosis // J. Immunol. – 1997. – Vol. 159. – P. .

91.  Signore A., Procaccini E., Annovazzi A. et al. The developing role of cytokines for imaging inflammation and infection // Cytokine. – 2000. – Vol. 12, № 10. – P. .

92.  Simbirtcev A., Grebenyuk A., Sokolova N. et al. Changes in the immune system after recombinant human interleukin-1 beta amplification // Eur. Cytokine Netw. – 1998. – Vol. 9. – P. 518.

93.  Stylianov E., Saklatvala J. Interleukin-1 // Int. J. Biochem. Cell Biol. – 1998. – Vol. 3, № 10. – P. .

94.  Testa N. G. Cytokines and hematological response to radiation // Int. J. Radiat. Biol. – 1991. – Vol. 60, № 6. – P. 940-941.

95.  Tiberghlien P., Laithier V., Mabed M. et al. Interleukin-1 administration before lethal irradiation and allogenic bone marrow transplantation: early transient increase of peripheral granulocytes and successful engraftment with accelerated leukocyte, erythrocyte, and platelet recovery // Blood. – 1993. – Vol. 81, № 7. – P. .

96.  Van Os R., Lamont C., Witsell A., Mauch P. M. Radioprotection of bone marrow stem cell subsets by interleukin-1 and kit-ligand: implications for CFU-S as the responsible target cell population // Exp. Hematol. – 1997. – Vol. 25, № 3. – P. 205-210.

97.  Walker R. I. Requirements of radioprotectors for military and emergency needs // Pharmacol. Ther. – 1988. – Vol. 39, № 1-3. – P. 13-20.

98.  Wu S. G., Tuboi A., Miyamoto T. Radioprotection of C3H mice by recombinant human interleukin-1 alpha // Int. J. Radiat. Biol. – 1989. – Vol. 56. – P. 485-492.

99.  Zucali J. R., Moreb J., Gibbons W. et al. Radioprotection of hematopoietic stem cells by interleukin-1 // Exp. Hematol. – 1994. – Vol. 22, № 2. – P. 130-135.

100.  Zucali J. R., Suresh A., Tung F. et al. Cytokine protection of hematopoietic stem cells // Prog. Clin. Biol. Res. – 1994. – Vol. 389. – P. 207-216.