Меморандум (стр. 1 )

Михаил Кутушов, M. D., Ph. D.

Меморандум

Для: , Спонсора

От: Доктора Екатерины Власова, Ph. D., Старшего Консультанта

по вопросам регистрации и разработки лекарственных препаратов

СКАПАС Консалтинг Инк.

CC: Доктору Михаилу Кутушову, M. D., Ph. D.

Дата: 18 июня, 2007

Тема: Диссиметрирующая (Анизотропирующая) Тинкториальная (ДСТ) Терапия

злокачественных новообразований

Конфиденциальность Меморандума

Любая информация, представленная спонсором относительно ДСТ терапии,

включая Таблицы с Табулированными Обзорами, считается патентованной

информацией и должна храниться конфиденциально. Эта информация может быть

использована спонсором как в настоящее время, так и в будущем для презентации

или публикации, на усмотрение спонсора, или для представления регуляторным

агентствам и презентации коллабораторам/партнерам. В дополнение, спонсор

также оставляет за собой право предварительного просмотра данных и документов

перед любой публикацией или презентацией, касающихся потенциального

опубликования патентованной информации.

Введение

В соответствии с запросом господина Евгения Германова, настоящий Меморандум

кратко представляет результаты доклинических исследований и клинического

применения Диссиметрирующей (Анизотропирующей) Тинкториальной (ДСТ)

Терапии онкологических заболеваний и общие рекомендации о доклинических

исследованиях, которые необходимо провести с терапевтическими компонентами

ДСТ терапии для дальнейшей разработки.

Базовая Информация

Следующие пункты очерчивают некоторую базовую информацию и предположения,

сделанные для того, чтобы предоставить рекомендации о безопасности и

эффективности компонентов ДСТ терапии с целью дальнейшей

разработки и развития этого вида направленной терапии онкологических

заболеваний.

1. Активные терапевтические составляющие ДСТ терапии запатентованы как пять

вещества OФ-1, OФ-2 (ОФ-2’), OФ-3, OФ-7 и OФ-10.

OФ-1 и OФ-2 – это органические кислоты. OФ-2, OФ-3 и OФ-10 – это

Пигменты и красители.

2. Международная Контрактная Исследовательская Организация

Биотех Израиль» провела in vitro доклинические фармакологические исследования

терапевтических компонентов ДСТ терапии. Способность ДСТ компонентов

ингибировать размножение клеток и цитотоксическая активность по отношению к

линиям клеток аденокарциномы и меланомы человека были продемонстрированы в

тест-системах AlamarBlueTM и тестах [3H]Thymidine на размножение (Таблица А1). Эти результаты были проанализированы и резюмированы для дальнейшего доклинического развития и наиболее эффективной клинической разработки.

3. Механизм действия ДСТ терапии основан на избирательной тинкториальной

чувствительности раковых клеток и подробно описан в книгах доктора Михаила

Кутушова (1-3).

4. In vivo доклинические токсикологические исследования проведены на грызунах (Таблица А, 2).

Компонент OФ-2, в форме ОФ-2’, оказался слаботоксичным при дозе 20мг/кг для

центральной нервной системы (ЦНС), что выражалось, в основном, в изменении

поведенческих реакций. Два других компонента ОФ-2 и OФ-1 не проявили

токсичности в этих исследованиях.

2

5. Лимитирующая доза (LD50) хорошо известна для всех терапевтических

компонентов ДСТ терапии:

Вещество LD50 * (мг/кг)

OФ-1 1000

OФ-2 420

OФ-3 275

OФ-7 400

OФ

Доксорубицин 17-20

* Из открытого для публики источника информации

Пожалуйста, обратите внимание, что компоненты были химически изменены.

6. Более чем за 15 лет клинического применения ДСТ терапии, несколько сотен

онкологических пациентов добровольно обратились к доктору Кутушову за

консультацией и попросили о курсе лечения ДСТ. Более 600 пациентов –

добровольцев прошли лечение ДСТ терапией. Большинство этих пациентов уже

подвергались химиотерапии рака, раковой гормонотерапии или хирургии с последующей

химиотерапией.

7. Каждый компонент ДСТ терапии был прописан пациентам-добровольцам в виде

капсул или капель для приема через рот и/или через прямую кишку (микроклизмы).

Ежедневно пациенты использовали 3 компонента в определенной

последовательности и в соответствии с рецептом.

8. С 2002 года по 2005 год, 577 пациентов-добровольцев прошли лечение ДСТ

терапией. Среди этих пациентов:

34 пациента с карциномой или аденокарциномой (стадии 1 или 2);

511 пациентов с карциномой или аденокарциномой (стадии 3 или 4);

10 пациентов с неходжкинской лимфомой;

10 пациентов с множественной глиобластомой;

12 пациентов с меланомой и некоторыми другими видами рака.

9. Трое из 34 вышеупомянутых пациентов с карциномой или аденокарциномой

(стадии 1 или 2) прошли лечение ДСТ терапией в комбинации с химио- и

радиотерапией. При этом наблюдалось ускоренное исчезновение побочных

эффектов, сопутствующих химио - и радиотерапии по сравнению с контрольной группой.

10. Остальные 31 пациента из 34 вышеупомянутых пациентов с карциномой или

аденокарциномой (стадии 1 или 2) получили лечение исключительно компонентами

ДСТ терапии. Анализ клинических данных показал, что у этих пациентов:

Коэффициент выживаемости составил 75% в течение 5 лет

Рецидив наблюдался в 10% случаев в первые 9-16 месяцев

Исчезновение опухоли происходило в 40% случаев после 1,5 - 2

месяцев ДСТ терапии.

В 60% случаев наблюдалось излечение рака через 5-6 месяцев.

11. ДСТ терапия в комбинации с химиотерапией была эффективна для 80%

пациентов из вышеупомянутых 511 с карциномой или аденокарциномой (стадии 3

или 4). Анализ клинических данных показал, что у этих пациентов:

Коэффициент выживаемости составил 25% в течение 5 лет

Наблюдался выраженный терапевтический эффект ДСТ терапии на

первичную опухоль и метастазы.

Уровень выживаемости составил 95% в течении первых нескольких лет .

Уровень смертности составил 5%. Это может объясняться критическим состоянием пациентов.

12. Вышеупомянутые 10 пациентов с неходжкинской лимфомой, прибегнувшие к

ДСТ терапии, находились в критическом состоянии. Анализ клинических данных показал,

что у этих пациентов:

Коэффициент выживаемости составил 90% в течение нескольких

первых лет

Уровень смертности составил 10% (пациенты исходно находились в

критическом состоянии).

13. Следует отметить, что множественные глиобластомы или меланомы наиболее

тяжело поддавались лечению ДСТ терапией. Уровень смертности в этой группе

пациентов-добровольцев был наиболее высоким: 95% в течение первых 2 лет.

Должен быть проведен дополнительный статистический анализ для того, чтобы

сравнить эти данные с результатами традиционной терапии.

14. В ходе лечения ДСТ терапией был обнаружен дополнительные эффекты ДСТ

терапии: у всех пациентов наблюдался выраженный обезболевающий эффект, а

также улучшение общего состояния здровья.

15. В ходе лечения ДСТ терапией никакого побочного действия или побочных

реакций, коррелирующих с ДСТ терапией, до настоящего времени выявлено не было.

16. Документация по самым последним клиническим исследованиям ДСТ терапии

была изучена и кратко изложена в приложении к данному документу (Таблица В).

Наиболее свежие, хорошо документированные клинические данные

проиллюстрировали, что пациенты по всему миру добровольно запросили

использование ДСТ терапии. ДСТ терапия оказалась эффективной как

сопутствующая терапия совместно или после традиционной терапии тяжелых и

наиболее тяжелых стадий рака: аденокарциномы, меланомы, и некоторых других.

До настоящего времени не было выявлено никакого побочного действия или

побочной реакции ДСТ терапии. Две схемы ДСТ терапии немного отличались в

дозах и способе принятия лекарственных компонентов.

Рекомендации по клиническому развитию ДСТ терапии

Исходя из 15-летнего клинического опыта использования ДСТ терапии и

законченных к настоящему моменту доклинических исследований, мы можем

предположить, что ведущее клиническое показание к применению ДСТ терапии

может быть следующим: сопутствующая терапия совместно или после

традиционной терапии тяжелых и крайне тяжелых стадий рака, включая

аденокарциномы, лимфомы и меланомы.

Для того, чтобы развивать ДСТ терапию и иметь возможность проводить лечение

онкологических пациентов всего мира, должны быть предприняты следующие шаги:

1. Разработка ICH GCP (международные требования International Conference

on Harmonization Good Clinical Practices) протокола для выбранного показания к

применению ДСТ терапии.

Протокол должен быть подготовлен в соответствии с ICH (E6) Good Clinical Practice:

Консолидированная директива по Надлежащей Клинической Практике.

2. Разработка и осуществление GLP (Good Laboratory Practices)

доклинической токсикологической программы, соответствующей разработанному

клиническому протоколу (1).

Программа должна соответствовать ICH Руководству для Промышленности.

«S7A Изучение Безопасности Фармакологии для Человеческих Фармацевтических Препаратов».

3. Разработка и поддержание неклинических фармакологических

исследований с акцентом на in vivo модели рака.

Идентичные человеческому типы рака, должны быть изучены на животных

(например, ксенотрансплантантные мышиные модели).

4. Разработка и ведение исследовательской программы, которая делает акцент на механизме действия ДСТ компонентов и поиске реципиентов раковых клеток.

5.Разработка базы данных с должным образом собранной и

проанализированной информацией текущих клинических наблюдений в

подкрепление клинического протокола (1) так же, как и в подкрепление

дополнительных клинических показаний к применению ДСТ терапии, включая ДСТ

терапию непосредственно.

6. Разработка систематически контролируемой, управляемой и анализируемой

информации о клинической эффективности и безопасности ДСТ терапии по всему

миру.

7. По завершению доклинической программы, GCP клинические испытания

могут быть проведены в соответствии с ICH GCP правилами.

Заключение

Диссиметрирующая (Анизотропирующая) Тинкториальная (ДСТ) Терапия –

это эксперементальнвя противораковая терапия, основанная на применении запатентованных химических составляющих 2-х групп: органических кислот и пигментов или красителей. Компоненты OФ-1, OФ - 2, OФ-2’, OФ-3, ОФ-7 и OФ-10 являются основными составляющими ДСТ. Эти медикаменты используются индивидуально и прописываются Доктором Кутушовым в соответствии с видом рака, стадией заболевания и состоянием пациента. Каждый используемый компонент из трех прописывается для приема орально (через рот) в виде капсул или капель или анально.

Эффективность ДСТ терапии подтверждена значительной клинической

информацией, базовыми исследованиями и доклиническими исследованиями in

vitro. Безопасность ДСТ терапии подтверждается в основном клиническими

данными: никаких побочных реакций в течение 15 лет, значительный

обезболивающий эффект во всех клинических случаях, улучшение общего

состояния у большинства пациентов-добровольцев.

ДСТ терапия может стать эффективной противораковой терапией в ближайшем

будущем, если будет поддержана систематическими и гармонизированными с

международными требованиями доклиническими исследованиями и клиническими

испытаниями.

Ссылки:

1. Кутушов M. Информация о новом способе лечения онкологических заболеваний

Новые направления в онкологии.

2. . Кутушов M. Информация о новом способе лечения онкологических заболеваний.

Диссиметрирующая (анизотропирующая) терапия злокачественных новообразований.

3. Рак излечим.

Контактная информация:

Контактное лицо - доктор Екатерина Власова, Ph. D., Старший Консультант

по вопросам регистрации и разработки лекарственных препаратов

СКАПАС Консалтинг Инк.

e-mail: *****@***ca

телефон: +1 (9

сайт компании: www.

Таблица A-1 Список Доклинических Исследований, Проведенных для Компонентов Диссиметрирующей (анизотропирующей)
Тинкториальной (ДСТ).
N	Тип	Виды/Линии	Доза/Уровни	Длительность	Метод	Результаты	Формат
	исследования/Номер	клеток					оригинально
	исследования						го отчета
1. Доклиническая Фармакология
1.1	In Vitro Исследование	Caco-2,	10|jM N11	24 ч (1 День),	AlamarBlueTM анализ	ЮрМ N11 (OF-7) компонент	электронный
	Цитотоксического	клеточная	10|jM N20	48 ч (2 Дня)	выживаемость/размножен	оказался цитотоксичным по	отчет
	Эффекта Компонентов	линия	10|jM N9	72 ч (3 Дня)	ия клеточных линий,	отношению ко всем тестируемым
	N9, N11*1 и N20 на	человеческой		144 ч (6 Дней)	которые были	линиям клеток: Caco-2, HT-29	Jan, 2007
	Размножение и	аденокарцином			культивированы in vitro в	and HFF.
	Выживаемость Caco-2	ы толстой кишки			присутствии теституемых	Линия клеток Caco-2 оказалась
	и HT-29 и (HFF) клеток	HT-2,			компонентов или контроля	наиболее чувствительной к N11
		клеточная				(OF-7).
		линия				24-hr воздействие N11 (OF-7)
		человеческой				компонента подавило
		карциномы				размножение клеток на 6 дней.
		толстой кишки
		HFF 9,
		человеческие
		фибробласты
		нормальной
		крайней плоти
1.2	In Vitro Исследование	Caco-2,	10|jM N11	24 ч (1 День)	AlamarBlueTM анализ	ЮрМ N11 (OF-7)) компонент	электронный
	Цитотоксического	человеческая	10|jM N20	Для	выживаемости	оказался цитотоксичным по	отчет
	Эффекта Компонентов N11 \ N20, N3, N12*2	аденокарцином	10|jM N3	жизнеспособн	[3H]-Tимидин анализ	отношению ко всем тестируемым
	а толстой кишки	10|jM N12	ости	размножения с клеточных	линиям клеток.	Dec 10, 2006
	and N16 на	клеточных	10|jM N16	72 ч (3 Дня)	линий, которые были	Линия клеток Caco - оказалась
	Размножение и	линий		Для	культивированы in vitro в	наиболее чувствительной к N11
	Выживаемость Caco-2,	MPANC,		размножения	присутствии теституемых	(OF-7).
	MPANC и HFF клеток	человеческие			компонентов или контроля	ЮрМ N12 (OF-3) компонент
		раковые клетки				оказался высоко токсичным ко
		поджелудочной				всем тестируемым линиям
		железы,				клеток.
		HFF 9,
		Фиробласты
		человеческой

9 9

		нормальной
		крайней плоти
1.3	In Vitro Исследование	MCF-7,	ЮрМ каждого	24 ч (1 День)	AlamarBlueTM анализ	ЮрМ D 3 (OF-3) компонент	электронный
	Эффекта Компонентов	клеточные	Компонента	Для	выживаемости	оказался цитотоксичным к MCF-	отчет
	A-F на Размножение и	линии		жизнеспособн	[3H]-Tимидин анализ	7.	с веб-сайта
	Жизнеспособность	человеческой		ости	размножения с клеточных		Октябрь,
	MCF-7 клетки	аденокарцином		72 ч (3 Дня)	линий, которые были		2005
		ы молочной		Для	культивированы in vitro в
		железы		размножения	присутствии теституемых
					компонентов или контроля
1.4	In Vitro Исследование	MCF-7,	1nM of A-F	24 ч (1 День)	AlamarBlueTM анализ	1nM D 3 (OF-3) компонент	электронный
	Эффекта Компонентов	клеточные	Компоненты	Для	выживаемости	подавил размножение MCF-7 на	отчет
	A-F на Размножение и	линии		жизнеспособн	[3H]-Tимидин анализ	28% и A375 - на 23%.
	Жизнеспособность	человеческой		ости	размножения с клеточных		Август, 2005
	MCF-7 и A375	аденокарцином		72 ч (?) (3	линий, которые были
		ы молочной		Дня)	культивированы in vitro в
		железы		Для	присутствии теституемых
		A375,		размножения	компонентов или контроля
		человеческая
		злокачественна
		я меланома
1.5	In Vitro Исследование	MCF-7,	10|jM of	24 ч (1 День)	AlamarBlueTM анализ	F*4 (OF-7) компонент снизил	электронный
	Эффекта Компонентов	клеточные	каждого	Для	выживаемости	выживаемость MCF-7 до 55% и	отчет
	A-F Компоненты на а	линии	компонента	жизнеспособн	[3H]-Tимидин анализ	A375 - до 24%	с веб-сайта
	Размножение и	человеческой		ости	размножения с клеточных		Март, 2005
	Жизнеспособность	аденокарцином		72 ч (3 Дня)	линий, которые были
	MCF-7 и A375	ы груди		Для	культивированы in vitro в
		A375,		размножения	присутствии теституемых
		Человеческая			компонентов или контроля
		злокачественна
		я меланома
1.6	In Vitro Исследование	HFF 9,	10-5	24 ч (1 День)	AlamarBlueTM анализ	1 b (OF-7) компонент	электронное
	Эффекта Компонентов	Человеческие	10-7M	Для	выживаемости	ингибировал размножение как	заключение
	1-4 на Размножение и	фибробласты	10-9M	жизнеспособн	[3H]-Tимидин анализ	HFF так и на A375 клеточных
	Жизнеспособность	нормальной		ости	размножения с клеточных	линий	Апрель,
	Клеточных Линий HFF	крайней плоти		72 ч (?) (3	линий, которые были		2003
	и A375	A375,		Дня)	культивированы in vitro в
		Человеческая		Для	присутствии теституемых
		злокачественна		размножения	компонентов или контроля
		я меланома
1.7	In Vitro Исследование	PC-3,	10-5	24 ч (1 День)	AlamarBlueTM анализ	10-5M Db (OF-2') компонент	электронное
	Цитотоксичности A-O	человеческая			выживаемости	подавил размножение PC-3 на	заключение
	Компонентов	аденокарциониа				96% и MCF-7 - на 99%

10