На правах рукописи
ПАВЛЮТЕНКОВА
ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВНУТРИУТРОБНОЙ ИНФЕКЦИИ
С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТЕСТА НА β2-МИКРОГЛОБУЛИН
14.01.01 – акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2010
Работа выполнена в отделении ведения беременных с высоким инфекционным риском ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика Росмедтехнологий»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор | (ФГУ «НЦАГиП им. ») |
доктор медицинских наук, профессор | (МГМСУ) |
Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии
Защита диссертации состоится « » 2010 г в « » часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.125.01 при ФГУ “Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. ” Минздравсоцразвития России
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ “Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. ” Минздравсоцразвития России.
Автореферат разослан «__» _________ 2010г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
В условиях снижения индекса здоровья населения и падения рождаемости проблема появления на свет здорового потомства становится особенно актуальной [, 2003; , 2004; , 2007].
Развитие и становление функций организма ребенка зависит от состояния здоровья матери, при этом существенным фактором перинатальной патологии и причиной широкого спектра заболеваний новорожденного является наличие в организме беременной очагов острой или хронической инфекции [, 2004; , 2005; , 2006]. В настоящее время в женской популяции отчетливо прослеживается тенденция увеличения частоты воспалительных заболеваний мочеполовых органов, инфекций, передаваемых половым путем, возросла роль грибов, анаэробной и вирусной инфекции [, 2005; , 2008; , 2008].
В условиях особенностей иммунитета беременной создаются предпосылки для активации инфекции и попадания возбудителя в плаценту и околоплодные воды [ и соавт., 2002; и соавт., 2003]. В результате инфекционного поражения фето-плацентарного комплекса возможно инфицирование плода, что в 40-70% случаев сопровождается рождением детей с клиническими проявлениями внутриутробной инфекции (ВУИ) [, 1994; , 2006; Embleton N. D., 2001; Jover-Diaz., 2001; Ie S., 2002]. ВУИ может приводить к глубокой инвалидности детей, а также являться причиной заболеваний, формирующихся в последующие годы жизни [, 2004; , 2005; , 2005].
Из-за неспецифичности клинических проявлений ВУИ, диагностика ее во время беременности затруднена. Применяемые в настоящее время методы выявления ВУИ (микробиологические, ультразвуковые и др.) с высокой вероятностью диагностируют тяжелые формы заболевания, но не всегда могут использоваться для диагностики и скрининга ранних стадий.
Следовательно, поиск новых методов для прогнозирования ВУИ при беременности высокого инфекционного риска продолжает оставаться весьма актуальным. В настоящее время ключевая роль в реализации патологического воздействия инфекции на фетоплацентарный комплекс отводится иммунологическим нарушениям у матери и плода [, 1996; , 2005; , 2005]. Нарушения в иммунном гомеостазе способствуют осложненному течению беременности, ухудшению барьерной функции плаценты и повышению риска инфицирования плода [, 1999; , 2002; , 2003; , 2008; Ie S., 2002].
Одним из маркеров иммунологических изменений, происходящих в организме, является низкомолекулярный белок β2-микроглобулин (β2-МГ), который представляет собой легкую цепь молекулы главного комплекса гистосовместимости I типа. По мнению ряда авторов, при активации иммунокомпетентных клеток β2-МГ принимает непосредственное участие в развитии иммунных реакций, что сопровождается повышением его содержания в сыворотке крови [, 2000; Spickett G, 1999; Merkuriusz P., 2002; Gobin S. J., 2003]. Выявлена прямая корреляционная зависимость между сывороточным уровнем β2-МГ и такими иммунологическими показателями, как абсолютное число лимфоцитов и количество лимфоцитов по субпопуляциям (Т - и В-клетки). Учитывая, что во время беременности происходит глубокая иммунологическая перестройка в организме женщины, направленная на обеспечение выживания и развития плода, а наличие у беременной инфекционно-воспалительных заболеваний может нарушать этот процесс, особый интерес представляет изучение содержания β2-МГ у беременных группы высокого инфекционного риска.
В акушерской практике предпринимались попытки использовать тест на β2-МГ [, 1999; , 2006; Saudan P. J., 1998], однако в полной мере вопрос о значении сывороточного β2-МГ для прогнозирования осложнений у новорожденных, в том числе инфекционного характера не изучался.
В доступной литературе мы не встретили данных о корреляции между содержанием β2-МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения и уровнем β2-МГ в пуповинной крови при рождении ребенка. Возможно, более углубленные исследования в этом направлении помогут решению проблемы своевременного прогнозирования инфекционных и неинфекционных осложнений у новорожденных, и приведет к снижению перинатальной заболеваемости и смертности. Указанное обстоятельство предопределило цель и задачи нашего исследования.
Цель исследования
Повысить эффективность прогнозирования внутриутробной инфекции путем включения в комплексное обследование беременных и новорожденных определения сывороточной концентрации β2-МГ.
Задачи исследования
1. Провести анализ анамнестических данных, акушерских и неонатальных осложнений у беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями.
2. Определить концентрацию β2-МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения и сопоставить с характером течения гестационного процесса и раннего неонатального периода.
3. Проанализировать содержание β2-МГ в сыворотке пуповинной крови, полученной сразу после рождения ребенка. Сопоставить концентрации β2-МГ пуповинной крови с особенностями течения беременности, раннего неонатального периода и уровнем β2-МГ у беременных.
4. С учетом полученных результатов оценить информативность теста на β2-МГ при беременности высокого инфекционного риска для прогнозирования неонатальных осложнений. Предложить прогностические критерии рождения детей с клиническими признаками ВУИ.
Научная новизна
В рамках диссертационной работы в комплекс клинико-лабораторного обследования беременных и новорожденных включено определение концентрации низкомолекулярного белка β2-МГ.
Проведена сравнительная оценка содержания β2-МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения в зависимости от особенностей течения гестационного процесса. Установлено, что осложненное течение беременности у женщин с инфекционно-воспалительными заболеваниями сопровождается усилением продукции β2-МГ в крови. Впервые отмечена связь между повышением содержания β2-МГ и сроком обострения инфекционного процесса у матери.
Новым аспектом работы явилось изучение концентрации β2-МГ при беременности высокого инфекционного риска, осложнившейся развитием много - или маловодия. Впервые проведена оценка данных ультразвукового метода обследования беременных и содержания β2-МГ у женщин накануне родов.
Впервые при сопоставлении особенностей течения раннего неонатального периода с результатами содержания β2-МГ в сыворотке крови беременных выявлено, что у пациенток, с повышенной сывороточной концентрацией β2-МГ в подавляющем большинстве (81,6%) случаев новорожденные имели осложненное течение раннего неонатального периода, из них 77,5% детей имели клинико-лабораторные признаки ВУИ.
При изучении содержания β2-МГ в сыворотке пуповинной крови, полученной сразу после рождения ребенка, установлена связь между повышением уровня β2-МГ у новорожденного, особенностями течения беременности и раннего неонатального периода. Согласно полученным данным, повышенная концентрация β2-МГ в пуповинной крови свидетельствует о неблагоприятном течении антенатального периода и возрастающей вероятности развития осложнений в раннем ненатальном периоде.
Впервые проведено сопоставление сывороточных уровней β2-МГ у беременных и новорожденных. Определена прогностическая значимость данного иммунологического маркера с учетом чувствительности и специфичности. Доказана возможность использования определения концентрации β2-МГ у матери и ребенка для повышения эффективности прогнозирования неонатальных осложнений, в первую очередь ВУИ.
Практическая значимость
Научно обоснована необходимость внедрения определения сывороточной концентрации β2-МГ в комплексное обследование беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями и их новорожденных детей. Полученные в работе данные позволяют своевременно выделить группу риска по развитию неонатальных осложнений, в том числе инфекционного характера. Предложены критерии прогнозирования ВУИ, позволяющие оптимизировать антенатальную охрану плода и ведение раннего неонатального периода.
Положения, выносимые на защиту
1. Инфекционно-воспалительные заболевания матери приводят к осложненному течению беременности, нарушению функции ФПК, оказывают отрицательное влияние на течение раннего неонатального периода, а так же являются фактором риска инфицирования плода и рождения детей с клиническими проявлениями ВУИ. Осложненное течение беременности в каждом третьем случае сопровождается повышением сывороточной концентрации β2-МГ у женщин накануне родоразрешения.
2. Уровень β2-МГ в пуповинной крови зависит от характера течения беременности. Любое неблагоприятное воздействие на фето-плацентарный комплекс приводит к повышению концентрации β2-МГ у новорожденного.
3. Определение сывороточной концентрации β2-МГ у беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями позволяет не только прогнозировать течение раннего неонатального периода, но и повысить эффективность прогнозирования ВУИ: при повышенном уровне белка у женщин накануне родов – 81,6% детей имеют осложненное течение раннего неонатального периода, при этом большинство из них (77,3%) – имеют клинические признаки ВУИ.
Апробация работы
Основные положения работы представлены на научно-практических конференциях: VI, VII, VIII Российских форумах «Мать и дитя» (Москва, 2004, 2005, 2006), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), I Международном семинаре «Инфекция в акушерстве и перинатологии» (Москва, 2007), VIII Международном конгрессе по перинатальной медицине (Флоренция, 2007), Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика – новые горизонты» (Москва, 2010).
Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции в отделении ведения беременных высокого инфекционного риска 14 июля 2007 года, заседании апробационной комиссии 30 октября 2009 года ФГУ «НЦ АГиП им. Росмедтехнологий ».
Внедрение работы
Результаты проведенного исследования внедрены в практическую деятельность отделения ведения беременных высокого инфекционного риска ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. Росмедтехнологий ». По результатам исследования опубликовано 14 научных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 129 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 224 работы, в том числе 138 – отечественных и 86 – зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 5 рисунками и 41 таблицей.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Для решения поставленных задач проведено обследование 179 пар мать-дитя. Основную группу составили %) беременные с инфекционно-воспалительными заболеваниями и их новорожденные дети, группу сравнения –%) практически здоровых пациенток с физиологическим течением беременности, завершившейся срочными родами и рождением здоровых детей.
Критерии включения беременных в основную группу:
· Одноплодная беременность
· Доношенный срок беременности
· Инфекционно-воспалительные заболевания мочевых путей (острый или обострение хронического пиелонефрита, цистит, бессимптомная бактериурия) диагностированные во время данной беременности
· Нарушения микробиоценоза влагалища (кандидоз, бактериальный вагиноз, хламидиоз и другие инфекции генитального тракта) диагностированные во время данной беременности
· Острые респираторно-вирусные заболевания и/или обострение цитомегаловирусной или герпетической инфекции во время данной беременности
· Хронические воспалительные заболевания органов малого таза в анамнезе
Проспективное исследование осуществлялось с помощью специально разработанных для этой цели карт наблюдения, которые включали в себя данные анамнеза, сведения о течении беременности, результаты клинико-лабораторных исследований (клинических, биохимических, микробиологических, гемостазиологических и функциональных методов), наблюдения течения родов, состояния развития новорожденного. Все исследования проводились в подразделениях Центра.
Согласно протоколу исследования особое внимание уделялось объему околоплодных вод. Объем вод оценивали при УЗИ в III триместре беременности путем определения максимального вертикального кармана, и/или измерения количества околоплодных вод, излившихся при родоразрешении. Объем околоплодных вод > 800 мл и/или размер максимального вертикального кармана > 8 см расценивались как многоводие; критериями маловодия являлись показатели объема околоплодных вод < 500 мл и размер кармана < 5 см. Инфекционный генез много - и маловодия устанавливался на основании развития этих осложнений в течение 2-4 недель после клинических и/или лабораторных проявлений острой или обострения хронической инфекции у матери.
Ведение родов и послеродового периода осуществлялось в отделении ведения беременных с высоким инфекционным риском.
Обследование и динамическое наблюдение за новорожденными проводилось по общепринятой методике родильных домов с оценкой состояния после рождения по шкале Апгар, антропометрическим исследованием, оценкой соматического состояния новорожденных. При постановке диагноза ВУИ использовались «Протоколы диагностики, лечения и профилактики ВУИ у новорожденных детей», принятые Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины и методические рекомендации разработанные в неонатальных отделениях Центра.
Помимо общеклинического обследования у беременных и новорожденных определяли уровень сывороточного β2-МГ. Для проведения специального исследования получали кровь из локтевой вены беременных накануне родоразрешения. Кровь из пуповины забирали сразу после рождения ребенка.
Для определения концентрации β2-МГ использовали набор реактивов для количественного иммуноферментного анализа «β2-микроглобулин ИФА COBAS CORE». Полученные значения концентрации в каждой из исследуемых сред сопоставлялись с особенностями течения беременности, раннего неонатального периода и между собой.
Обработка полученных результатов производилась с использованием программы «Statistika 6.1» непараметрическими методами с расчетом относительных величин, критериев χ2 Пирсона и χ2 Пирсона с поправкой Йетса. Оценка эффективности определения концентрации β2-МГ проводилась путем вычисления чувствительности (Ч), специфичности (С), прогностической ценности положительного результата (ПЦПР), прогностической ценности отрицательного результата (ПЦОР) и диагностической точности (ДТ).
Результаты исследования и обсуждение
В основу работы положены результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 179 пар мать-дитя. Возраст беременных варьировал от 18 лет до 41 года, составив в среднем в основной группе 28,9±5,3 лет, в группе сравнения 29,7±4,9 лет. Обследуемые женщины были тождественны по паритету, превалировали повторнобеременные (69,5% и 68%, соответственно). У трети пациенток основной группы имели место самопроизвольные выкидыши, неразвивающиеся беременности, нередко их сочетание.
Анализ анамнестических данных показал высокую частоту экстрагенитальной патологии в основной группе, что в 1,5 раза превышало показатели группы сравнения. Так, в среднем, на 1 женщину основной группы приходилось 3,4±0,4 различных заболеваний, тогда как в группе сравнения только 2,2±0,8 (p<0,001). Доминирующее место занимали хронические воспалительные заболевания различной локализации, патология желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Острые респираторные заболевания в анамнезе встречались почти у половины (48,7%) пациенток основной группы, и только у четверти (28%) женщин группы сравнения. Инфекционно-воспалительные заболевания мочевых путей отмечены у 31,2% пациенток основной группы. Хронические заболевания органов дыхания диагностировали у 26,6% и 12%, соответственно. Заболевания желудочно-кишечного тракта – у 25,9% и 12%, сердечно-сосудистой системы – у 17,5% и 16%, соответственно.
Большинство (77,8%) пациенток основной группы до наступления данной беременности наблюдались и лечились по поводу гинекологических заболеваний. В группе сравнения процент женщин с осложненным гинекологическим анамнезом был в 2,5 раза ниже (p<0,05). Из гинекологических заболеваний в основной группе наиболее часто отмечали: эктопию шейки матки и/или вагинальную инфекцию (55,2%), хронический аднексит (22,7%).
Из 154 пациенток основной группы только,9%) имели неосложненное течение настоящей беременности. Угрозу прерывания диагностировали у 68,2% пациенток в I и II триместрах, в 7,6% случаев в III триместре. Ранний токсикоз осложнил течение гестационного процесса в 31,2% случаев, преэклампсия – в 45,4%. Аномалии объема околоплодных вод сопровождали течение каждой третьей (35,1%) беременности. Острые инфекционно-воспалительные заболевания и обострения хронических инфекций отмечены у 87% пациенток основной группы. У 24-х беременных (15,6%) имели место инфекционно-воспалительные заболевания мочевых путей: у 17-и (11%) – обострение хронического пиелонефрита (у 8-ми – на фоне мочекаменной болезни), у 3-х (1,9%) – цистит, у 4-х (2,6%) беременных выявлена бессимптомная бактериурия (на фоне хронического пиелонефрита и/или цистита). Обострение вирусной инфекции (ВПГ, ЦМВ) отмечено у 13-и (8,4%) пациенток: у 5-и (3,2%) – обнаружились характерные для генитального герпеса высыпания в области наружных половых органов, у 3-х (1,9%) – Herpes labialis, у 5-и (3,2%) – при иммуноферментном анализе крови выявлялись иммуноглобулины M и G к ВПГ и/или ЦМВ, свидетельствующие об обострении хронической персистентной инфекции. У 4-х (2,6%) из 13-и пациенток обострение вирусной (ВПГ, ЦМВ) инфекции имело место в конце 3-го триместра беременности. Эпизодов первичной ВПГ или ЦМВ-инфекции у обследуемых женщин зарегистрировано не было.,2%) беременных перенесли острые респираторные заболевания ,7%) в первой половине и 10 (6,5%) во второй половине беременности).
У всех беременных произошли срочные роды. Через естественные родовые пути были родоразрешены,9%) беременные основной группы,%) – группы сравнения. Абдоминальным путем –,1%) и%) пациенток, соответственно. В основной группе родовой акт осложнился аномалиями родовой деятельности у,9%) рожениц, несвоевременное излитие околоплодных вод отмечалось у каждой четвертой (23,8%) пациентки. У 4,8% женщин имела место острая гипоксия плода или кровотечение в родах, 3,7% обследуемых имели дефекты последа. Достоверных различий в общей продолжительности как оперативных, так и самопроизвольных родов в исследуемых группах не выявлено. Все роды закончились рождением живых доношенных детей, средняя масса тела и длина которых в исследуемых группах статистически не отличалась.
Послеродовой период в основной группе, даже, несмотря на отягощенный инфекционный анамнез, в подавляющем большинстве случаев (95%) протекал без особенностей. Только у 5-и (3,2%) пациенток данной группы течение послеродового периода было осложнено развитием лохиометры, по поводу чего производилась операция вакуум-аспирации содержимого полости матки, у 3-х (1,9%) женщин развился эндометрит. Низкая частота (5%) инфекционных осложнений обусловлена своевременным и рациональным проведением антибиотикопрофилактики у рожениц и родильниц группы высокого инфекционного риска.
Всего родилось 154 ребенка в основной группе и 25 детей в группе сравнения. Масса новорожденных находилась в пределах от 2012 до 4322г, и составила, в среднем, 3311 ± 442г и 3390 ± 298г, соответственно. Средняя длина новорожденных 51,0 ± 2,1см и 51,6 ± 1,7см, соответственно.
В основной группе из 154 детей,8%) родилось в состоянии асфиксии, причем 4 (2,6%) – в асфиксии средней тяжести и один (0,6%) – в тяжелой. Важно отметить, что только треть новорожденных от матерей с инфекционно-воспалительными заболеваниями имели нормальное течение раннего неонатального периода (табл.1).
Таблица 1
Оценка состояния детей при рождении и течение раннего неонатального периода
Характеристика новорожденных детей | Группы | |||
Основная (n=154) | Сравнения (n=25) | |||
абс. | % | абс. | % | |
Состояния детей при рождении: - удовлетворительное - гипоксия легкой степени тяжести средней степени тяжести тяжелой степени | 122 32 27 4 1 | 79,2 20,8 17,5 2,6 0,6 | 22 3 3 - - | 88,0 12,0 12,0 - - |
Течение раннего неонатального периода: - неосложненное - осложненное, в том числе ВУИ | 50 104 55 | 32,5**** 67,5 35,7 | 25 - - | 100,0 - - |
Примечание: **** - p<0,001 (при сравнении между группами)
Остальные дети имели различную патологию, в основном сочетанную. Изменения со стороны ЦНС различной степени тяжести выявлены у,4%) новорожденных, коньюгационная желтуха – у,4%), синдром задержки развития плода – у,6%), кожно-геморрагический синдром – у,3%). Дискинезия ЖКТ выявлена в неонатальнолм периоде у 9,1% новорожденных, проявления отечного синдрома наблюдались у 2,6% детей. В единичных случаях отмечались врожденная тугоухость (2), тимомегалия (1), у 4 детей отмечены аномалии развития, которые были совместимы с жизнью.
С ВУИ и инфицированием родилось,7%) детей. Инфекционная патология у новорожденных была представлена: 25,5% - везикулопустулез, по 14,5% - внутриутробная пневмония, конъюнктивит, ринит, 7,3% - кисты головного мозга, по 3,6% омфалит и энцефалит, синдром внутриутробного инфицирования имел место у 14,5% новорожденных.
Следует отметить, что частота рождения детей с ВУИ значительно возрастала (в 2,8 раза) у беременных основной группы с патологическим объемом околоплодных вод, и составила 57,7% - при маловодии и 64,3% - при многоводии (p<0,05) (табл.2)
Таблица 2
Течение раннего неонатального периода у новорожденных основной группы при различном объеме околоплодных вод
Объем околоплодных вод | Течение раннего неонатального периода | |||||
Без осложнений | Осложненное | ВУИ | ||||
абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
Маловодие (n=26) | 8 | 30,8 | 18 | 69,2 | 15 | 57,7* |
Нормальный (n = 100) | 34 | 34,0 | 66 | 66,0 | 22 | 22,0 |
Многоводие (n = 28) | 8 | 28,6 | 20 | 71,4 | 18 | 64,3* |
Примечание: *-p<0,05 (при сравнении с нормальным объемом околоплодных вод)
Частота рождения детей с ВУИ у беременных с нормальным объемом околоплодных вод не превышала 22%. В данной группе наиболее часто диагностировали врожденный везикулез. В группах с патологическим объемом околоплодных вод инфекционные осложнения у детей носили более выраженный характер и чаще проявлялись синдромом внутриутробного инфицирования (у 7,1-7,8% детей), характеризующимся признаками нарушения адаптации ребенка в сочетании с воспалительными изменениями в анализах крови, врожденной пневмонией (у 14,3-19,2% детей), конъюнктивитом, ринитом (у 14,3-19,2% детей). Точность исследования составила 62% при маловодии и 63% при многоводии.
Согласно поставленной цели, мы методом ИФА провели исследование крови у беременных и новорожденных на предмет содержания в ней низкомолекулярного белка β2-МГ.
По нашим данным, разброс концентрации β2-МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения находился в переделах от 1,4 до 4,1 мг/л. Следует отметить, что при нормальном течении и благоприятном исходе беременности (группа сравнения) уровень β2-МГ накануне родов не превышал 2,7 мг/л, тогда как в основной группе у каждой третьей пациентки (31,8%) содержание β2-МГ было выше 2,7 мг/л (р<0,001).
Наиболее часто (55,9%) повышение уровня изучаемого белка мы отметили у пациенток, перенесших острый инфекционный процесс в III триместре беременности, при этом в случаях обострения инфекции в конце III триместра – сывороточная концентрация β2-МГ превышала уровень 2,7 мг/л у подавляющего большинства (80%) обследуемых женщин. При активации вирусной инфекции (респираторной, ЦМВ и/или ВПГ инфекции) концентрация β2-МГ в крови, полученной до начала родов, была выше 2,7 мг/л в 50% случаев, у беременных с бактериальной инфекцией (обострение хронического пиелонефрита, цистита, в сочетании с нарушениями микробиоценоза родовых путей) – в 63,6% случаев. На долю наблюдений со смешанной бактериально-вирусной инфекцией пришлось 61,5% случаев с высоким уровнем β2-МГ накануне родоразрешения.
Мы полагаем, что повышение уровня β2-МГ при патологическом течении беременности, в том числе обострении инфекционно-воспалительных заболеваний матери, является следствием напряжения деятельности системы иммуногенеза, которое характеризуется активацией иммунокомпетентных клеток и усилением синтеза ими β2-МГ.
Сопоставление особенностей течения раннего неонатального периода с результатами определения концентрации β2-МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения позволило нам выявить определенные закономерности.
Так, при рождении здоровых детей в основной группе концентрация β2-МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения не превышала 2,7 мг/л только в 18% наблюдений. При рождении детей с клиническими признаками ВУИ 56,4% значений β2-МГ в сыворотке материнской крови было более 2,7 мг/л.
Следует отметить, что матери новорожденных с такими заболеваниями как кисты головного мозга, внутриутробная пневмония, конъюнктивит, ринит, омфалит, а также синдром внутриутробного инфицирования в 50–75% случаев имели высокие значения сывороточного β2-МГ. Несколько реже – в 28,6% исследований уровень β2-МГ был повышен у женщин, родивших детей с везикулезом. При сочетанной инфекционной неонатальной патологии (пневмония, конъюнктивит, ринит) у подавляющего большинства (88,8%) женщин накануне родоразрешения концентрация β2-МГ в крови была более 2,7 мг/л.
Точность данного исследования составила 68%, чувствительность − 56,4%, специфичность − 82%, ложноположительные результаты имели место в 18,4% случаев, ложноотрицательные − в 23% случаев; прогностическая ценность положительного результата − 77,5%, прогностическая ценность отрицательного результата − 63%.
Так как одним из осложнений при беременности высокого инфекционного риска, значительно ухудшающим прогноз у новорожденного, является нарушение объема околоплодных вод, мы провели сопоставление результатов иммуноферментного метода определения концентрации β2-МГ, данных УЗИ беременных и особенностей течения раннего неонатального периода.
Статистический анализ среднего уровня β2-МГ в основной группе не обнаружил достоверных различий при нормальном и «патологическом» объеме околоплодных вод. Однако мы отметили, что при мало - и многоводии средняя концентрация β2-МГ была несколько выше, чем при «нормальном» объеме околоплодных вод – 2,6±0,6 мг/л, 2,6±0,4 мг/л, 2,5±0,5 мг/л, соответственно.
При высоких показателях β2-МГ накануне родов, обнаруженных нами у 42,8% женщин с многоводием и 57,7% - с маловодием, частота инфекционных осложнений у новорожденных составила 75 и 66,7% соответственно, в то время как на фоне только патологии объема околоплодных вод частота ВУИ не превышала 64,3% и 57,7%, соответственно.
Обобщая выше изложенное, мы пришли к выводу, что сочетание патологического объема околоплодных вод и высокой концентрации β2-МГ в крови беременных накануне родоразрешения значительно повышает риск неонатальных осложнений и является прогностическим признаком инфицирования плода и реализации ВУИ у новорожденного. Диагностическая точность комплексного обследования составила 73%, и была на 10% больше чем при использовании только результатов УЗИ.
Принимая во внимание данные о том, что система иммуногенеза у плода очень чувствительна, лабильна и реагирует на изменения в организме матери [Merkuribsz P., 2002: Oliveira F. L., 2002], был проведен анализ содержания β2-МГ в пуповинной крови. Наше исследование показало, что при нормальном течении и благоприятном исходе беременности уровень β2-МГ в сыворотке пуповинной крови в основном не превышал 3,2 мг/л, что сочеталось с данными других авторов [, 1990; , 2006; Haddad B., 2000].
При осложненном течении беременности средний уровень β2-МГ достоверно (p<0,001) возрастал, при этом 85,1% значений превышало концентрацию 3,2 мг/л, с индивидуальными колебаниями от 2,8 до 4,2 мг/л.
Таблица 3 Концентрация β2-МГ в сыворотке пуповинной крови у новорожденных
Группы новорожденных | Концентрация β2-МГ, мг/л | ||
M±δ | >3,2 мг/л | ||
абс. | % | ||
Группа сравнения (n=25) | 2,9 ± 0,3 | 2 | 8,0 |
Основная группа (n=154): - здоровые дети (n=50) - дети с осложнениями (n=104), в том числе с ВУИ (n=55) | 3,7 ± 0,4**** 3,6 ± 0,3**** 3,7 ± 0,4**** 3,6 ± 0,4**** | 121 30 91 50 | 85,1**** 60,0**** 87,5 90,9 |
Примечание: ****- p<0,001 (при сравнении с группой контроля)
Как видно из табл.3, у детей с различными неонатальными осложнениями частота повышенных значений β2-МГ в пуповинной крови составила 87,5%, в том числе 90,9% при ВУИ. Однако даже при рождении здорового ребенка от матери, страдающей инфекционно-воспалительными заболеваниями, 60% значений β2-МГ в сыворотке пуповинной крови было выше 3,2 мг/л (p<0,001). Полученные данные свидетельствуют о том, что при развитии плода в условиях инфекции материнского организма изменяется активность иммунокомпетентных клеток не только у детей с ВУИ, но даже у здоровых детей.
Более детальный анализ концентрации β2-МГ у детей с инфекционной патологией показал взаимосвязь уровня β2-МГ в пуповинной крови с тяжестью инфекционной патологии у новорожденного. Так, у детей с более тяжелыми формами ВУИ (пневмония) концентрация β2-МГ в пуповинной крови при рождении превышала уровень 3,2 мг/л в 100% случаев, а в 77,7% проб была даже выше или соответствовала 3,7 мг/л. У новорожденных с малыми формами ВУИ уровень β2-МГ при рождении был выше 3,2 мг/л в 88,4% случаев, но в 3 раз реже (24,3%) достигал концентрации 3,7 мг/л.
На следующем этапе нашей работы мы провели в основной группе сопоставление сывороточных уровней β2-МГ беременных и новорожденных с особенностями течения раннего неонатального периода.
Все обследованные пациентки, в зависимости от содержания β2-МГ в сыворотке крови накануне родоразрешения, были разделены на две группы: в группе «А» концентрация β2-МГ находилась в пределах 1,4-2,7 мг/л, в группе «В» – превышала 2,7 мг/л. В зависимости от концентрации β2-МГ в сыворотке пуповинной крови (выше или ниже 3,2 мг/л) новорожденные были разделены на подгруппы: «А1», «А2», «В1» и «В2» (рис.1).
Беременные с инфекционно-воспалительными заболеваниями (n=154)
Группа А Группа В
концентрация концентрация
сывороточного β2-МГ < 2,7мг/л сывороточного β2-МГ > 2,7мг/л
(n=105) (n=49)
Концентрация β2-МГ в пуповинной сыворотке крови
Группа А1 < 3,2 мг/л (n=30) 29% | Группа А2 > 3,2 мг/л (n=75) 71% | Группа В1 < 3,2 мг/л (n=3) 6% | Группа В2 > 3,2 мг/л (n=46) 94% |
Рис.1. Распределение беременных и новорожденных по группам в зависимости от содержания β2-МГ в крови.
Сопоставив результаты концентрации β2-МГ, мы выявили, что в группе беременных с высоким содержанием β2-МГ (группа «В») достоверно (p<0,001) чаще, чем при «нормальном» его уровне, дети имели высокие концентрации β2-МГ в пуповинной сыворотке крови. Следует отметить, что именно в подгруппе «В2» отмечен наибольший процент (83%) осложненного течения раннего неонатального периода (p<0,001), а частота рождения здоровых детей была наименьшей, и соответствовала 17%.
При концентрации β2-МГ у беременных < 2,7 мг/л, а у новорожденных > 3,2 мг/л (группа «А2») – осложненное течение раннего неонатального периода имели 68% детей, физиологическое только 32% (p<0,05). Тогда как при уровне β2-МГ у беременных < 2,7 мг/л, а у новорожденных < 3,2 мг/л (группа «А1»), более половины (57%) детей имели физиологическое течение раннего неонатального периода. В группе «А1» отмечена наименьшая частота (13,3%) рождения детей с клиническими признаками ВУИ. При повышении уровня β2-МГ только в пуповинной сыворотке крови (группа «А2»), осложнения инфекционного характера имели 26,7% детей. При сочетании высокой концентрации сывороточного β2-МГ у беременных и высокого уровня β2-МГ у новорожденных (группа «В2») осложнения инфекционного характера имели две трети (65,2%) детей.
Таким образом, обобщая полученные данные, мы пришли к выводу, что наибольшая корреляция осложненного течения неонатального периода с уровнем β2-МГ имеется при высоких показателях данного белка, как в материнской, так и в пуповинной сыворотке крови. Исследование содержания β2-МГ у беременных накануне родов позволит прогнозировать вероятность рождения больных детей и своевременно назначать и проводить корригирующую терапию.
ВЫВОДЫ
1. Для беременных группы инфекционного риска характерна исходно высокая частота инфекционной соматической (75,1%) и гинекологической (83,8%) патологии. На фоне бактериальной и/или вирусной инфекции беременность имеет осложненное течение в 87,1% наблюдений: угроза прерывания – в 68,2%, преэклампсия – в 45,5%, нарушение состояния плода – в 42,8%, патология объема околоплодных вод – в 35,1%. Для 67,5% новорожденных характерно осложненное течение раннего неонатального периода, при этом 35,7% детей рождаются с клиническими проявлениями ВУИ.
2. Концентрация β2-МГ в сыворотке крови женщин накануне родов зависит от течения беременности. При неосложненном течении гестационного процесса и рождении здорового ребенка уровень β2-МГ не превышает 2,7 мг/л. Осложненное течение беременности сопровождается увеличением сывороточной концентрации β2-МГ в 36,6% случаев. Наиболее часто (58,8%) повышение уровня β2-МГ в сыворотке крови беременных имеет место на фоне острого или обострения хронического инфекционного процесса в третьем триместре беременности.
3. Концентрация β2-МГ в пуповинной крови, полученной сразу после рождения ребенка, зависит от течения беременности и не является прогностически значимой для неонатальных осложнений: 85,1% новорожденных, антенатальный период которых протекал на неблагоприятном фоне, имеют концентрацию β2-МГ более 3,2 мг/л, при этом даже при рождении здорового ребенка в 60% проб уровень β2-МГ повышен. Повышение уровня β2-МГ в пуповинной крови при осложненном течении беременности, очевидно, свидетельствует о высокой чувствительности иммунокомпетентных клеток плода к любому неблагоприятному воздействию на ФПК, что снижает его прогностическую значимость для прогнозирования развития осложнений в раннем неонатальном периоде.
4. Прогнозирование осложненного течения раннего неонатального периода и в первую очередь ВУИ, возможно на основании определения содержания β2-МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения. Концентрации β2-МГ у беременных >2,7 мг/л сопутствует осложненному течению раннего неонатального периода у 81,6% детей, частота ВУИ при этом составляет 63,3%.
5. Наиболее неблагоприятным прогностическим фактором рождения больного ребенка следует рассматривать сочетание у беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями, патологического объема околоплодных вод и высокого уровня β2-МГ накануне родоразрешения. При концентрации β2-МГ у беременных >2,7 мг/л в 66,7% наблюдений при маловодии и в 75% при многоводии новорожденные имеют клинические признаки врожденной инфекции. Наличие достоверной связи между показателями ультразвукового исследования и определения концентрации β2-МГ свидетельствует о высокой прогностической значимости данных диагностических тестов.
6. Имеет значение сопоставление концентрации β2-МГ у матери и ребенка. При концентрации β2-МГ у беременных < 2,7 мг/л, а у новорожденного > 3,2 мг/л в 68% случаев можно ожидать развитие осложнений у ребенка в раннем неонатальном периоде, в том числе в каждом четвертом случае ВУИ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение сывороточной концентрации β2-МГ можно рекомендовать для включения в комплекс клинико-лабораторного обследования беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями:
· Повышенный уровень β2-МГ в крови беременных накануне родоразрешения дает основание относить их к группе риска по инфекционным осложнениям у новорожденных. При концентрации β2-МГ >2,7 мг/л следует ожидать рождения ребенка с клиническими признаками ВУИ в 63,3% случаев, при концентрации β2-МГ <2,7 мг/л только 22,8%.
· Значительно повысить частоту прогнозирования внутриутробной инфекции позволяет сопоставление данных концентрации β2-МГ у беременных и данных ультразвукового метода обследования пациенток. Так, процент рождения детей с ВУИ при мало - и многоводии составляет 57,7% и 64,3%, соответственно. При сочетании патологического объема околоплодных вод с высоким (>2,7 мг/л) уровне β2-МГ – частота рождения ребенка с ВУИ – 66,7% и 75%, соответственно. Следует также оценивать уровень β2-МГ и при «нормальном» объеме амниотической жидкости, так как вероятность ВУИ возрастает в 2 раза (36,4%) при концентрации β2-МГ у матери более 2,7 мг/л.
2. Для более объективной оценки состояния новорожденных и прогнозирования течения раннего неонатального периода целесообразно сопоставление сывороточных уровней β2-МГ беременных и новорожденных.
· Несмотря на то, что повышение концентрации β2-МГ в сыворотке пуповинной крови не является прогностическим показателем ВУИ, так как он повышен у подавляющего большинства новорожденных от матерей с инфекционно-воспалительными заболеваниями, частота инфекционных осложнений у этих детей при уровне β2-МГ >3,2 мг/л в 3 раза выше, чем при β2-МГ < 3,2 мг/л – 41,3% и 15%, соответственно.
· Наименьшая частота (13,3%) рождения детей с клиническими признаками ВУИ характерна для концентраций β2-МГ у беременных и новорожденных менее 2,7 мг/л и 3,2 мг/л, соответственно. При повышении уровня β2-МГ только в пуповинной крови осложнения инфекционного характера следует ожидать у четверти (26,7%) детей.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Влияние канефрона на функциональное состояние почек у плода [Текст] / , , Ю. А. Павлютенкова // «Человек и лекарство»: материалы IX Российского национального Конгр. – Москва, 2004. – С. 470 – 471.
2. К вопросу о диагностической значимости определения β2- микроглобулина в акушерской практике [Текст] / , , // «Мать и дитя»: материалы VI Российского научного форума.– Москва, 2004. – С. 173 – 174.
3. Иммуноглобулинотерапия при беременности высокого инфекционного риска [Текст] / , , // «Мать и дитя»: Материалы VII Российского научного форума. – Москва, 2005. – С.
4. Частота, факторы риска и причины развития много - и маловодия [Текст] / , , , // Акуш. и гин. – 2005. – №5. – С. 18 – 21.
5. Значение β2-микроглобулина в акушерской практике (обзор литературы) [Текст] / , // Акуш. и гин. – 2006. – №2. – С. 15 – 18.
6. Прогностическое значение определения β2-микроглобулина в акушерской практике [Текст] / , , // Пробл. репрод. – 2006. – №4. – С. 11 – 13.
7. Антитела к возбудителям некоторых инфекций TORCH-комплекса в крови матери и новорожденного [Текст] / , , // Пробл. репрод. – 2006. – №5. – С. 70 – 74.
8. Клинико-патогенетическое обоснование акушерской тактики при много - и маловодии инфекционного генеза [Текст] / , , , , // Пробл. репрод. – 2006. – №6. – С. 104 – 107.
9. Прогностическое значение определения концентрации β2-микроглобулина в сыворотке крови беременных группы высокого инфекционного риска [Текст] / , , // «Мать и дитя»: материалы VIII всероссийского форума. – Москва, 2006. – С.
10. Перспективность использования теста на β2-микроглобулин у беременных группы высокого инфекционного риска с патологическим объемом околоплодных вод [Текст] / , // «Инфекция в акушерстве и перинатологии»: материалы I междунар. семинара. – Москва, 2007. – С. 122.
11. Прогнозирование рождения детей с внутриутробной инфекцией у беременных группы высокого инфекционного риска [Текст] / , , , // «Инфекция в акушерстве и перинатологии»: материалы I междунар. семинара. – Москва, 2007. – С. 122 – 123.
12. Prognostic value of β2-microglobulin determination in obstetric practice [text] / O. A. Pustotina, J. A. Pavlyutenсova // J. of Perinatal medicine, Vol. 35(2007). – Suppl. II, P. 246. – 8 World congress of Perinatal medicine, Florence (Italy), September 9 -13. – 2007.
13. Роль β2-микроглобулина у беременных с высоким риском реализации внутриутробной инфекции их новорожденных [Текст] / , // “Амбулаторно-поликлиническая практика – новые горизонты”: материалы всероссийск. конгр. – Москва, 2010. – С. 258.
14. Клиническое значение некоторых иммунологических параметров крови у беременных и новорожденных [Текст] / , // “Амбулаторно-поликлиническая практика – новые горизонты”: материалы всероссийск. конгр. – Москва, 2010. – С. 259 – 260.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
β2-МГ – β2-микроглобулин
ВУИ – внутриутробная инфекция
ВПГ – вирус простого герпеса
ЦМВ – цитомегаловирус
ЗВРП – задержка внутриутробного развития плода
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФПК – фето-плацентарный комплекс
