, доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии
ГОУ ВПО МГМСУ
В 2007г в России были зарегистрированы для лечения хронического гепатита В (ХГВ) два новых нуклеозидных аналога - энтекавир (Бараклюд®) и телбивудин (Себиво®). Практические врачи получили возможность оценить эффективность терапии данными препаратами по сравнению с лечением хорошо известным нуклеозидным аналогом ламивудином. Терапия ламивудином, характеризуясь в целом, хорошей переносимостью и удобством применения, имеет высокий риск развития резистентности вируса к препарату (до 70% через 5 лет лечения). Это приводит к резкому снижению эффективности терапии и возможности предотвратить неблагоприятные исходы ХГВ.
С началом клинического применения нуклеозидных аналогов нового поколения возникли закономерно вопросы о безопасности и эффективности долгосрочного применения этих препаратов, риске развития резистентности. К настоящему времени известны результаты эффективности и безопасности 2-летнего применения телбивудина и 5-летнего применения энтекавира.
В регистрационных исследованиях энтекавира и телбивудина у HBeAg(+) пациентов, показано преимущество этих препаратов над ламивудином в отношении достижения вирусологического и биохимического ответа. Так, при лечении энтекавиром неопределяемый уровень виремии к 48 неделе был достигнут у 67%, а к 96 – у 83% пациентов. При применении телбивудина уровень HBV ДНК ниже порога определения к 48-й и 96-й неделе лечения был достигнут соответственно у 60% и 55,6% больных. Частота сероконверсии HBe/анти-HBe к 48-й неделе лечения составляет 22,5% и 21% на фоне лечения телбивудином и энтекавиром, но к 96-й неделе лечения нарастает и регистрируется у 29,6% и 31% пациентов, соответственно.
При лечении HBe-негативных пациентов энтекавиром частота вирусологического ответа через 48 недель лечения регистрируется у 90%, а через 96 недель – у 94% больных. В регистрационном исследовании телбивудина неопределяемый уровень виремии (<300 коп/мл) к 48 неделе лечения был достигнут у 88,3%, а к 96 неделе – у 82% пациентов.
Накопленные к настоящему времени данные о результатах лечения препаратами интерферона и аналогами нуклеозидов в течение 48 недель свидетельствуют о невысокой частоте формирования устойчивого вирусологического ответа и последующей реактивации ХГВ после отмены лечения. Реактивация заболевания возможна и на фоне противовирусной терапии в случае развитии резистентности к препарату. В связи с этим для большинства больных ХГВ, противовирусная терапия должна быть долгосрочной, сохраняя при этом высокую эффективность, безопасность и низкий риск развития резистентности на протяжении всего периода лечения.
Опубликованные в последние годы данные о многолетнем применении энтекавира свидетельствуют о сохранении высокой эффективности препарата: неопределяемый уровень виремии поддерживается у 94% пациентов в течение 5-лет терапии. Сохранение высокой устойчивой эффективности терапии возможно только в условиях минимизации развития резистентности. Анализ данных о частоте развития резистентности к энтекавиру у ранее не леченных пациентов, показал, что в течение 6 лет она составляет 1,2%, что существенно меньше, чем для других аналогов нуклеозидов (телбивудин около 15% через 2 года терапии; адефовир – 29% через 5 лет лечения). Низкая частота резистентности к энтекавиру у ранее не леченных пациентов обусловлена высоким генетическим барьером к развитию резистентности данного препарата и определяется необходимостью развития у вируса трех мутаций для формирования устойчивости к лечению.
Самыми важными результатами долгосрочной терапии энтекавиром являются данные по обратному развитию фиброза, полученные на сравнительно большой когорте пациентов (n=57) у которых имелось 3 биопсии печени: исходная (на момент включения в исследование), через 1 год лечения и отсроченная (проведенная в диапазоне от 3 до 7 лет; медиана – 6 лет). В данную когорту были включены все пациенты, у которых было три биопсии, независимо от уровня АЛТ и HBV ДНК. Снижение некровоспалительной активности отмечено у 96% пациентов, регресс фиброза - у 88%. Количество больных с выраженным фиброзом-циррозом печени в группе сократилось с 10 до 5 человек. При количественном анализе значения ДНК HBV у пациентов данной когорты оказалось, что у всех уровень виремии был ниже порога определения к моменту учета результатов третьей биопсии. Таким образом, получены достоверные данные о том, что эффективное подавление вирусной нагрузки в течение длительного времени позволяет не только предотвратить прогрессию заболевания в цирроз печени, но и позволяет существенно улучшить морфологическую картину печени, вплоть до полной регрессии фиброза.
Третьим условием успешной противовирусной терапии ХГВ, помимо эффективности и отсутствия резистентности, является безопасность. Несмотря на хорошую переносимость аналогов нуклеозидов для них описаны как общеклассовые побочные эффекты, так и специфичные для конкретного препарата (таблица).
Таблица. Побочные действия, зарегистрированные при применении аналогов нуклеозидов.
Препарат | Побочные явления | |
Специфичные для препарата | Характерные для всего класса аналогов нуклеоз(т)идов | |
Ламивудин | Повышение АЛТ при развитии резистентности | Повышение АЛТ на фоне терапии; развитие лактацидоза. При клиренсе креатинина <50 мл/мин необходима коррекция дозы. |
Телбивудин | Миалгия и миопатия; нейропатия в комбинации с препаратами интерферона | |
Энтекавир | Повышение АЛТ у ламивудин-резистентных пациентов | |
Адефовир | Нарушение функции почек; необходимость мониторинга клиренса креатинина | |
Тенофовир | Нарушение функции почек; остеомаляция; необходимость мониторинга клиренса креатинина и уровня фосфора |
Согласно результатам регистрационных исследований частота выявления нежелательных явлений была невысока и суммарно не превышала 10%. Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые по мнению исследователей, могли быть связаны с энтекавиром, были головная боль (9%), утомляемость (6%), головокружение (4%), тошнота (3%). При применении энтекавира в течение длительного периода новых, ранее не известных, нежелательных явлений зарегистрировано не было. Аналоги нуклеозидов не только хорошо переносятся, но и удобны в приеме. Вместе с тем, требуются дальнейшие исследования по изучению их безопасности в реальной клинической практике в течение длительного периода.
