Инфекции матери – одно из звеньев мультифакториальной природы врожденных дефектов
, ,
Хабаровский филиал Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН – Научно-исследовательский институт охраны материнства и детства, г. Хабаровск
Врожденная патология обусловливает существенную часть заболеваемости и смертности детей и взрослых. По данным международного центра EUROCAT (Europian Registration of Congenital Abnormalities and Twins), объединяющего более 20 стран Европейского экономического содружества, суммарная частота врожденных пороков развития (ВПР) варьирует от 10, 3 до 32, 3 на 1 000 новорожденных [15]. Частота ВПР в РФ по результатам мониторинга в 35 регионах России с 1999 по 2005г. составила 17,2 на 1 000 рождений с размахом от 7,3 до 40,1 [3]. В Дальневосточном федеральном округе ВПР являются причиной перинатальной смерти в 18,0% случаев [6], младенческой - в 25,0% [4].
Термин «врожденный дефект» или «врожденная аномалия» (Birth Defect или Congenital Anomaly) в зарубежной и отечественной литературе используют для обозначения структурных, биохимических и функциональных нарушений, которые присутствуют у новорожденных. Этот термин включает в себя ряд категорий дефектов развития: структурные дефекты – собственно ВПР (Congenital Malformation); генетические дефекты ( ошибки метаболизма и хромосомные абберации), поздние внутриматочные инфекции и последующее повреждение плода, внутриутробную задержку роста, иммунологические нарушения, умственную отсталость и врожденные дефекты органов чувств, врожденные опухоли. ВПР – это стойкие морфологические изменения органа или всего организма, выходящие за пределы вариаций их строения и приводящие к расстройствам функций. Врожденные дефекты чрезвычайно разнообразны. Выбор программ профилактики предполагает четкие представления о структуре и причинах ВПР.
Если исключить хромосомные, наследственные болезни и факторы, обладающие тератогенным эффектом (ионизирующее излучение, лекарства, не рекомендованные при беременности, воздействие бытовых и промышленных химически-вредных веществ, возраст родителей старше 35-40 лет, при котором может произойти «перезревание половых клеток», эндокринные заболевания матери), то в 50-80% случаев причины врожденных дефектов остаются нераспознанными [7,8].
Бессимптомные и персистирующие вирусные инфекции матери способны к активизации в период беременности, при этом они могут попасть в плаценту и плод и оказать повреждающее действие. Теоретической предпосылкой участия этих инфекций в формировании врожденных дефектов является способность вирусов внедряться в геном клетки, в результате могут измениться свойства клетки, определяющие характер ее репродукции и развития. Трансформация вирусом клеток эмбриона или плода может привести к нарушению митоза инфицированных клеток, цитолизу их, а также к хромосомным аберрациям, т. е. вирус может оказать прямое тератогенное или мутагенное действие [5].
Вирусы хорошо размножаются в эмбриональных тканях, которые
обладают высокой потенцией к росту и размножению. Инфицирование может произойти на любом этапе эмбрионального онтогенеза от оплодотворения до рождения.
В зависимости от объекта воздействия вредных факторов врожденные дефекты могут быть подразделены следующим образом:
1. Гаметопатии - повреждения мужской и женской гаметы (яйцеклетки и сперматозоида) в период протогенеза (созревания гамет). Повреждения гамет приводит к их гибели, бесплодию, спонтанным абортам, наследственным заболеваниям и порокам развития.
2. Бластопатии связаны с поражением зародыша в первые 15 дней после зачатия, когда идет дробление яйца, заканчивающееся образованием эмбриобласта и трофобласта, Повреждения зародыша в эти сроки ведет к гибели эмбриона, спонтанным абортам, внутриутробной гибели плода, а также двойниковым порокам развития, внематочной беременности (нарушение имплантации оплодотворенного яйца).
3. Эмбриопатии возникают в период формирования основных морфологических структур органов с 16 дня до конца 8 недель после зачатия. Любое повреждение эмбриона в этот период приводит к развитию ВПР.
4. Фетопатии образуются в период фетогенеза с 9 недели после зачатия до момента родов, в этот период происходит дальнейшая дифференцировка тканей и созревание органов. Для этой группы характерны персистирование эмбриональных структур, сохранение первоначального расположения органов, пренатальная гипоплазия или гиперплазия какого - либо органа. Нарушения морфогенеза происходят преимущественно на внутриорганном (тканевом, клеточном, субклеточном) уровнях и проявляются в форме дисплазий (нарушений структурных элементов ткани), гипоплазий, дисхроний (усиление или замедление темпов развития ткани). К особенностям инфекционных фетопатий относятся: задержка созревания ткани в комбинации с нарушениями её структуры, развитие генерализованной воспалительной реакции с преобладанием альтеративного и экссудативного компонентов с исходом в фиброзно - склеротические деформации органов, разрастание соединительной ткани в органах (мезенхиматоз), иммунный ответ организма в виде экстрамедуллярных разрастаний миелоидной ткани [12, 2].
Целью исследования было определение структуры врожденных дефектов при фетоинфантильных потерях и роли бессимптомных и персистирующих инфекций матери в их формировании
Материалы и методы.
Изучены протоколы вскрытия 2832 погибших в гг. плодов с массой тела > 500 г и детей до 1 года, отобрано и проанализировано 480 случаев с выявленными врожденными дефектами. Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) проведено исследование проб органов (головной мозг, сердце, легкие, почки, печень) и плаценты в 58 случаях гибели плодов и новорожденных с врожденными дефектами. Метод ПЦР осуществляли с помощью тест-систем «АмплиСенс», разработанных в ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора. Определяли геном следующих возбудителей: вируса простого герпеса (HSV), цитомегаловируса (CMV), вирусов герпеса человека 4, 6 и 8 типов (HHV-4, HHV-6, HHV-8), энтеровирусов (Evs), вируса краснухи (Rub), парвовируса В19 (PV - B19), гриппа А и Б (HIV A и B) , респираторно - синцитиального вируса (HRSV), возбудителей хламидиоза и уреамикоплазмоза (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum), токсоплазмоза (T. gondii), листериоза (L. monocytogenes).
Результаты и обсуждение.
Частота врожденных дефектов при фетоинфантильных потерях колебалась по годам от 12 до 24 на 100 летальных случаев с пиком в 1998, 2000, 2004 гг. синхронно с катастрофическими лесными пожарами в Хабаровском крае в эти годы.
При анализе 480 случаев летальных врожденных дефектов констатировано, что группа «гаметопатии» составила 19,8 % (рис. 1). Нарушения развития плода в результате хромосомных аберраций определены в 37 случаях (7,7 %): синдром Дауна (30 случаев), синдром Эдвардса (3), синдром Патау (3), синдром Тернера (1). Генные нарушения, передающиеся по законам Менделя (33), и с неуточненным типом наследования (25) выявлены в 12,1 %.
Среди врожденных дефектов наиболее многочисленной была группа «бласто - и эмбриопатий» – 59,8 %. Изолированные и системные ВПР диагностированы в 38,1 % случаев, в том числе ВПР центральной нервной системы – 13,9 %, сердечно-сосудистой системы – 12,5 %, органов пищеварения – 5,6 %, бронхолёгочной системы – 3,9 %, почек и мочевыводящих путей – 1,7 %. Множественные неклассифицированные комплексы (МВПР) обнаружены в 21,7 %.
Рис. 1. Структура врожденных дефектов развития при фетоинфантильных потерях (%)
Врожденные дефекты по типу тканевых дисплазий или «фетопатии» явились причиной смерти плода или новорожденного в 20,4 %, при этом во всех случаях гистологическое исследование показало наличие диспластических процессов в органах иммунной системы, тимомегалию, дисплазию тимических долек, преждевременную жировую трансформацию. В головном мозге находили нарушение цитоархитектоники коры больших полушарий, микрополигирию, в сердце – очаговый фиброэластоз, липоматоз, в лёгких – бронхиоло-сосудистую дисплазию, дистелектаз, гипоплазию, бронхиальные кисты, в почках – микронефронию, олигонефронию, дисплазию с наличием эмбриональных клубочков, в печени – гипоплазию и пролиферацию внутрипечёночных желчных ходов, в поджелудочной железе – незидиодисплазию, в надпочечниках – гипоплазию коркового и мозгового слоев, дисплазию мозгового слоя, аденоматоз.
Тканевые дисплазии обнаружили в 34,4% случаев в сочетании с полиорганными воспалительными изменениями, в 65,6 % - в ассоциации с изолированными или множественными ВПР.
Результаты исследования проб органов погибших плодов и новорожденных с врожденными дефектами показаны в табл. 1.
Таблица 1
Частота выявления возбудителей перинатальных инфекций методом ПЦР при фетоинфантильных потерях с врожденными дефектами развития
№ п/п | Врожденная аномалия | n | ___абс___ %±m | Моноинфек-ции | Сочетание возбудителей |
1 | Изолированные и системные врожденные пороки развития, тканевые дисплазии | 21 | ___14___ 66,67±10,3 | HSV – 4 CMV – 1 Evs – 2 Rub – 3 HRSV – 1 | CMV+Rub – 1 HSV+CMV – 1 L. mon.+HHV-6 – 1 |
2 | Неклассифицирован. комплексы МВПР, тканевые дисплазии | 17 | ___7___ 41,17±11,9 | HSV – 1 CMV – 2 Evs – 3 | HSV+CMV – 1 |
3 | Генерализованная ВУИ, тканевые дисплазии | 20 | ___14___ 70,0±10,2 | HSV – 4 CMV – 3 Evs – 2 | HSV+Evs – 1 HSV+Rub – 1 CMV+Rub – 1 CMV+HHV-6 – 1 CMV+Evs+HHV-6 –1 |
4 | Всего | 58 | ___35___ 60,34±6,4 | ___26___ 44,83±6,5 | ___9___ 15,52±4,8 |
Геном возбудителей внутриутробных инфекций определен в 60,3 % исследованных случаев, моноинфекции обнаружены – в 44,8 %, смешанные инфекции – в 15,5 %.
Частота определения возбудителей перинатально - значимых инфекций варьировала в различных органах от 4,9±1,5 % (в сердце) до 8,8±1,9 % (в почках).
Известно, что для каждого органа существуют критические периоды, которые соответствуют стадии максимального напряжения обменных процессов в ходе его формирования. Если инфицирование плода происходит в одни и те же периоды развития, то разные вирусы обусловливают сходные нарушения. С другой стороны, один и тот же вирус, поражая зародыш в разные гестационные сроки, приводит к формированию разных ВПР.
Частота детекции отдельных инфекционных агентов показана на рис. 2.
Рис. 2. Частота выявления методом ПЦР возбудителей внутриутробных инфекций при исследовании аутопсийного материала
от погибших плодов и детей с врожденными дефектами развития (%)
Вирусы простого герпеса, цитомегалии, энтеровирусы обнаруживали наиболее часто и всегда в сочетании с морфологическими проявлениями генерализованной внутриутробной инфекции и тканевыми дисплазиями.
В аутопсийном материале с выявленным вирусом простого герпеса регистрировали ВПР плаценты, врожденную тимому, дистелектаз лёгких, полимикрогирию, микроэнцефалию, гидроцефалию, порок лёгкого, нейробластому крестцово-копчиковой области, аденоматоз надпочечников, лимфангиому шеи. В литературе приводятся данные о поражении кожи (пузырьки, рубцы), патологии ЦНС (гидроцефалия, микроцефалия, кистозная энцефаломаляция), микрофтальмии, укорочении фаланг пальцев и функционировании артериального протока при герпетической инфекции [1, 17].
Цитомегаловирусная инфекция считается наиболее распространённой среди врожденных инфекций. Цитомегаловирус нами обнаружен при следующих врожденных пороках: микроцефалия, гидроцефалия, поликистоз больших полушарий головного мозга, порэнцефалия, спинномозговая грыжа, глиоматоз головного мозга, стеноз аорты, фиброкистоз околоушных желез, поликистоз и аденоматоз коры надпочечеников, множественные диспластические пороки, поликистоз почек, гипоплазия и дисхрония легких, гипоплазия и кальцификация тимуса, тимома лимфоидного типа.
При врожденной цитомегаловирусной инфекции такие поражения, как гидроцефалия, микроцефалия с микрогирией, порэнцефалия, поликистоз, микрофтальмия, увеит, атрезия желчных протоков, кистозно–фиброзная трансформация печени и других органов описываются в многочисленных работах [1, 14, 16, 18, 20].
Энтеровирусы определены нами при ВПР органов пищеварения (гастрошизис, болезнь Гиршпрунга), при микроцефалии, врожденных пороках сердца, аденоматозе надпочечников, синдроме МВПР. Другими авторами описаны случаи обнаружения Evs при врожденных кардиоваскулярных дефектах, пороках почек, ЦНС, желудочно – кишечного тракта, дисплазиях почечной паренхимы [9, 1 4, 19] .
В случаях выявления РНК вируса краснухи в аутопсийном материале в анамнезе у матери не были зарегистрированы заболевание краснухой или контакт с больным краснухой перед зачатием или во время беременности, тем не менее РНК вируса краснухи обнаружили в 10,3±5,8 %. Источником краснушной инфекции для беременной могут быть не только дети с манифестной формой инфекции, но и дети, и взрослые со стертой, бессимптомной или субклинической инфекцией. По данным и соавт. (1999) краснуха у женщин во время беременности в большинстве случаев протекает в бессимптомной форме: только одна мать из 51, дети которых погибли от врожденной краснухи, во время беременности переболела краснухой и одна контактировала с больным краснухой, что составляет 3,9%. Таким образом, беременные в ранние сроки гестации нуждаются в тщательном диспансерном наблюдении, лабораторной диагностике краснухи, в частности, при ОРВИ. Классической картиной врожденной краснухи является триада Грегга: пороки органов зрения, сенсоневральная глухота, пороки сердца, а также полиорганные воспалительные изменения [2]. В нашем исследовании положительные результаты детекции РНК вируса краснухи были зафиксированы при летальных ВПР, включающих пороки глаз (катаракта), пороки сердца (общий артериальный ствол, транспозиция магистральных сосудов), пороки костей, а также на фоне генерализованной инфекции.
По данным литературы, респираторные вирусы вызывают поражения в сосудистых сплетениях, эпендиме, оболочках спинного мозга, в зародышевом матриксе полушарий головного мозга, во внешнем клеточном слое мозжечка. Это способствует развитию гидроцефалии, вялотекущих поражений ЦНС, детского церебрального паралича, диспластических процессов в легких. [11, 12] В нашей работе респираторно-синцитиальный вирус определен у погибших с истинной диафрагмальной грыжей и гипоплазией лёгкого.
L. monocytogenes и Chl. trachomatis выявлены нами при пороках последа (пороки пуповины и ее прикрепления, добавочная долька плаценты).
Возбудители токсоплазмоза, хламидиоза, уреамикоплазмоза, вирусы герпеса человека 4 и 8 типов, вирусы гриппа А и В, парвовирус B19 не были обнаружены.
Таким образом, частота врожденных дефектов при фетоинфантильных потерях составляет от 12 до 24 (в среднем 17) на 100 случаев гибели плодов и новорожденных. Обнаружение возбудителей перинатально-значимых инфекций в аутопсийном материале при врожденных дефектах с тканевыми дисплазиями показало значительную роль инфекционного процесса в мультифакториальной природе тератогенеза. Внутриутробные инфекции – одно из звеньев в совокупности факторов, обусловливающих врожденные дефекты. Устранение потенциальных мутагенов и тератогенов может быть включено в систему преконцепционной профилактики супружеских пар, имеющих детей с врожденной патологией.
Геном возбудителей перинатальных инфекций выявлен в 60,3% случаев. Чаще всего выявляли вирус простого герпеса, вирус цитомегалии, энтеровирусы, вирус краснухи. Наряду с типичными для отдельных возбудителей внутриутробных инфекций врожденными пороками развития зарегистрированы ранее не описанные сочетания: гастрошизис и энтеровирусы, болезнь Гиршпрунга и энтеровирусы, поликистоз и аденоматоз коры надпочечников и цитомегаловирус, нейробластома крестцово-копчиковой области и вирус простого герпеса, диафрагмальная грыжа с гипоплазией лёгкого и респираторно-синцитиальный вирус, пороки последа и L. monocytogenes или Chl. trachomatis.
Литература:
1. Антонов, О. В., , Добаш инфекции и врожденные пороки развития плода и новорожденных детей // Детские инфекции. – 2005. – №2. – С.64 – 66.
2. Гриноу, А. Осборна Дж., Врождённые, перинатальные и неонатальные инфекции. Пер. с англ, – М: Медицина. – 2000. – 288с.
3. , , Лапина и описательная эпидемиология врожденных пороков развития // Сб. мат. Х конгресса педиатров – М. – 2005. – С.145
4. Дьяченко, В. Г. О состоянии смертности детей в возрасте от 0 до 18 лет и матерей в субъектах РФ ДВФО // Мат-лы координационного совещания по здравоохранению в ДВФО. – Владивосток– 24с.
5. Кицак, инфекции беременных: патология плода и новорожденных – Кольцово: - 2004. – 70с.
6. Козлов, аспекты перинатальной медицины Дальнего Востока – Хабаровск: – 2003. – 266с.
7. Лазюк, человека – М– 480 с.
8. Мощинецкий, пороки развития и наследственные заболевания у детей в Хабаровском крае: автореф. дисс….канд. мед. наукс.
9. Наговицына, внутриутробной вирусной инфекции в этиологии врожденных пороков сердца и других кардиопатий у новорожденных детей: автореф. дисс … канд. мед. наук: 14.00.09, Владивосток– 25с.
10. Нисевич, Л. Л., , и соавт. Значение различных вирусных инфекций в невынашивании, мертворождении, перинатальной и младенческой смерти // Педиатрия. – 1999. - № 1. – С.1-10.
11. Скрипченко, Н. В., , Сорокина нервной системы при врожденных инфекциях: Метод. реком. – СПб: - 2003. – 48с.
12. Цинзерлинг, В. А., Мельникова инфекции (вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений). Руководство для врачей – СПб: Сотис. — 2002. – 352с.
13. Черствой, плода, новорожденного и ребёнка: нозология, диагностика, патологическая анатомия – Минск: Высшая школа. — 1996. — 512с.
14. Шабалов, : учебное пособие в 2-х томах — М: Мед. пресс-информ. — 2004. — Т.1. — 608с.
15. Galsolari E. Congenital malformation in 100 000 consecutive births in Emilia romanga Regon Northen Italy: comparison with the EUROCAT data // Eur. J. Epidemiol. – 1987.- vol.3 – P. 423-430.
16. Gunes, T., Kurtoglu S., Cetin N. et al. Raine syndrome associated with cytomegalovirus infection // Turk J. Pediatr. – 2005. – Vol.47. – P.89 – 91.
17. Hoppen, T., Eis – Hubinger A. M., Schild R. L., Enders G. et al. Intrauterine herpes simplex virus infection // Klin. Padiatr. – 2001. – Vol.213. – P
18. Kilic, N., Yazici Z. A case of hohlprosencephaly and cebocephaly associated to Torch infection // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. – 2005. – Vol.69. – P.1275 – 1278.
19. Petrikovsky, B. M., Lipson S. M., Kaplan M. H. Viral studies on amniotic fluid from fetus with and without abnormalities detected by prenatal sonography // J. Reprod. Med. – 2003. – Vol.48. – P.230-232.
20. Sireteanu, A., Rusu C., Anton D., Covic M. Considerations regarding one particular case of Rett syndrome. // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. – 2005. – Vol.109. – P.50-52.
