РАК ПЕЧЕНИ, ДИАГНОСТИКА
· При пункционной или открытой биопсии выявляют опухолевые клетки.
· Уровень сс-ФП в сыворотке крови у 70% больных раком печени повышен.
· На сцинтиграммах печени виден дефект наполнения.
· Биохимические показатели функции печени изменены.
· Рентгенография грудной клетки позволяет исключить метастазы в легкие.
· С помощью артериографии можно выявить крупные опухоли.
· Уровень натрия в сыворотке крови повышен.
· Уровень глюкозы в сыворотке крови снижен.
· Уровень холестерина в сыворотке крови снижен
составляет 1-1,5% всех злокачественных опухолей. Наиболее часто развивается гепа-тоцеллюлярный рак (90%), реже — холангиоцеллю-лярный (10%)..Развитие рака печени может произойти на фоне предшествующего цирроза или без него. Клинические симптомы в зависимости от этого различны. Если на фоне признаков цирроза печени отмечается резкое ухудшение общего состояния, быстрая потеря массы тела, боль в правом подреберье, нарастание лабораторных признаков нарушения функции печени, появление асцита, а также изменяется размер очаговых образований по данным ультразвуковой томографии, обоснованно предположить рак печени. В других случаях на фоне благополучного общего состояния выявляют увеличение печени при пальпации, а на ультразвуковых и компьютерных томограммах обнаруживают больших размеров опухоль с мелкими образованиями или без них (узловая форма). Иногда большого узла не обнаруживают (диффузная форма). При прогрессировании болезни может развиться внутрибрюшное кровотечение, желтуха, асцит, другие симптомы.
Этиология
Наиболее распространено разделение первичного рака печени на гепатоцеллюлярный (гепатома), исходящий из печеночных клеток; холангиоцеллюлярный (холангиома), исходящий из эпителия желчных протоков; смешанный (холангиогепатома) — опухоль, содержащая клетки обоих типов. Макроскопически различают три формы первичного рака печени: массивная форма с наличием солитарного узла; реже — узловатая форма, представляющая конгломерат нескольких узлов, и диффузная форма (цирроз-рак), т. е, рак, развившийся на фоне цирроза. По частоте наиболее распространен гепатоцеллюлярный рак, реже всего встречается холангиоцеллюлярная фирма. Холангиома часто дает внутрипеченочные метастазы и метастазы в лимфатические узлы ворот печени.
К развитию рака печени предрасполагают предшествующие паразитарные и инфекционные заболевания: амебиаз, маля-
рия, сифилис, туберкулез и особенно цирротические изменения органа. Определенную роль играет белково-витаминная недостаточность, алкоголь, наркотики. Нередко гепатома осложняет течение гемохроматоза, порфириновой болезни с поражением печени. В ряде случаев указанные факторы ведут к развитию цирроза печени, на фоне которого и развивается рак. Мужчины поражаются чаще, чем женщины, преимущественно в возрасте четвертого и пятого десятилетий жизни.
Клиническая картина
Клиническая картина первичного рака печени чрезвычайно многообразна. Типичная форма характеризуется постоянной слабостью, похуданием, резким снижением аппетита и извращением вкусовых ощущений, болями в области печени. Увеличение печени — наиболее постоянный объективный признак рака печени. В начальных стадиях печень слегка выступает из подреберья, в поздних стадиях она достигает значительных размеров, при пальпации орган плотный, с неровной, часто бугристой поверхностью. Частыми признаками являются лихорадка, асцит. Асцит развивается вследствие тромбоза воротной вены и ее ветвей, метастазов в перипортальные узлы и карциноматоза брюшины. Реже наблюдаются желтуха, спленомегалия, эндокринно-обменные нарушения, рецидивирующий тромбофлебит. Рак печени протекает как острое заболевание. При этом наиболее частым является гепатомегалический «опухолевидный» клинический вариант. Цирротический вариант наблюдается только при циррозе-раке; развитие рака может наблюдаться на фоне многолетнего цирроза печени, проявляющегося яркой клинической симптоматикой, или на фоне латентно протекавшего цирроза. В ряде случаев на первый план выступают осложнения рака печени: спонтанный разрыв или распад опухоли и внутрибрюшинное кровотечение, связанные с метастазами рака печени в соответствующие органы. Абсцессоиодобная форма рака печени связана с быстрым ростом и распадом опухоли.
Диагноз
Заподозрить рак печени позволяют такие симптомы, как гепатомегалия при отсутствии спленомегалии, сочетающаяся
с упорным асцитом, лихорадкой, умеренной желтухой. Выяснению диагноза способствуют радиоизотопное сканирование, эхогепатография, ангиография, лапароскопия. Наиболее информативно обнаружение в сыворотке крови эмбриоспецифических глобулинов — реакция Абелева—Татаринова. Этот вид белка обнаруживается при гепатоцеллюлярном раке печени. При холангиоцеллюлярном раке эта реакция оказывается отрицательной.
Исследование эмбриоспецифических глобулинов рационально использовать при массовых осмотрах населения для раннего выявления бессимптомных гепатом.
Лечение
Основным методом является комбинированная терапия, включающая радикальное хирургическое вмешательство (лобэктомия, гемигепатэктомия) и последующую химиотерапию. Химиотерапия наиболее эффективна при введении препаратов в артерию, снабжающую зону опухоли. Наиболее целесообразна инфузионная терапия после катетеризации пупочной вены или ветвей печеночной артерии. Лучевая терапия чаще всего оказывается безуспешной. Прогноз неблагоприятный. Продолжительность жизни больных от появления первых симптомов составляет 1,5—10 мес.
Рак печени печеночноклеточный: эпидемиология и этиология
Печеночноклеточный рак - одна из самых распространенных злокачественных опухолей. Особенно часто он встречается в Западной, Экваториальной и Южной Африке и Юго-Восточной Азии, где ежегодно регистрируется до 500 случаев на 100000 человек. В США и в Западной Европе печеночноклеточный рак встречается значительно реже и, по данным аутопсий, составляет от 1 до 2% всех злокачественных новообразований. Мужчины болеют в 4 раза чаще, причем опухоль обычно развивается на фоне цирроза печени . В США и в Западной Европе пик заболеваемости приходится на 40-60 лет, в Азии и Африке этот возраст на одно-два десятилетия меньше.
Основная причина высокой заболеваемости печеночноклеточным раком в Азии и Африке - значительная распространенность там хронических гепатита В и гепатита С . Они приводят к циррозу печени - одному из основных факторов риска печеночноклеточного рака.
Опухоль в 60-90% случаев развивается на фоне крупноузлового цирроза печени; общий риск ее для больных циррозом печени составляет 3% в год.
Этиологическая роль вируса гепатита В доказана весьма убедительно. Эпидемиологические исследования показали, что в ряде азиатских стран заболеваемость печеночноклеточным раком среди инфицированных вирусом гепатита В в 100 раз выше, чем среди неинфицированных. В Китае, например, у больных хроническим гепатитом В риск печеночноклеточного рака на протяжении жизни достигает 40%.
Вирус гепатита В встраивается в геном гепатоцитов , его обнаруживают как в опухолевых, так и в соседних с опухолью нормальных клетках. Вирус изменяет экспрессию клеточных генов за счет инсерционного мутагенеза, перестройки хромосом и активации транскрипции (белки, обладающие способностью активировать транскрипцию, кодируются геном Х и геном пре-S2 ).
Поврежденные и регенерирующие гепатоциты, по-видимому, являются наиболее уязвимыми мишенями.
После открытия вируса гепатита С накопилось много данных, свидетельствующих о его роли в развитии печеночноклеточного рака . Так, в Европе и в Японии среди заболевших печеночноклеточным раком преобладают страдающие гепатитом С, а не гепатитом В.
У некоторых больных обнаруживают оба вируса, однако никаких особенностей в течении печеночноклеточного рака у них не отмечается. Единственное различие между больными печеночноклеточным раком, возникающим на фоне гепатитов В и С, - возраст начала заболевания. Так, в Азии заражение гепатитом В происходит в перинатальном периоде, в то время как гепатитом С заражаются преимущественно взрослые при переливании крови. Соответственно, и печеночноклеточный рак у больных гепатитом В развивается в среднем на 10-20 лет раньше, чем у больных гепатитом С.
Ретроспективные исследования показывают, что печеночноклеточный рак развивается в среднем через 30 лет после заражения гепатитом С и почти исключительно на фоне цирроза печени .
Любое хроническое воздействие, вызывающее повреждение и регенерацию гепатоцитов, способствует изменениям их генома. Хронические заболевания печени, независимо от их природы ( алкогольное поражение печени , недостаточность альфа1-антитрипсина , гемохроматоз , тирозинемия типа I ), являются фактором риска печеночноклеточного рака.
В Африке и в Южном Китае серьезную угрозу для здоровья населения представляет афлатоксин В1 . Этот токсин, продуцируемый грибами, вызывает специфическую мутацию в кодоне 249 гена-супрессора опухолевого роста ТР53 . В свою очередь, потеря, инактивация и мутации гена TP53 - самые частые изменения генома из тех, что обнаруживают в клетках злокачественных опухолей человека.
Преобладание мужчин среди больных печеночноклеточным раком наводит на мысль о роли гормонов в его патогенезе. Заболевание может возникнуть при длительном лечении анаболическими стероидами , под действием диоксида тория и винилхлорида , а также, по-видимому, при приеме пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены .
Рак печени печеночноклеточный: клиническая картина и диагностика (0480, 0481)
Распознать опухоль на ранних стадиях удается не всегда, так как она часто развивается на фоне цирроза печени и симптомы опухоли принимают за признаки прогрессирования цирроза. Чаще всего опухоль дает о себе знать болью в животе и пальпируемым объемным образованием в правом подреберье . Иногда над печенью выслушиваются шум трения брюшины и сосудистый шум . В 20% случаев наблюдается геморрагический асцит . Желтуха отмечается редко, лишь при глубоких нарушениях функции печени и при сдавлении желчных протоков. В сыворотке обычно повышаются активность ЩФ и уровни альфа-фетопротеина и дес-гамма-карбоксипротромбина . У небольшой части больных развиваются паранеопластические синдромы : эритроцитоз вследствие продукции опухолью эритропоэтина , гиперкальциемия вследствие продукции ПТГ-подобного пептида , гиперхолестеринемия , гипогликемия , порфирия , дисфибриногенемия , криофибриногенемия .
Для диагностики опухолей печени применяют УЗИ, КТ, МРТ, селективную ангиографию и сцинтиграфию с 99mТс. УЗИ часто проводят больным из группы риска; с этого метода следует начинать обследование при подозрении на печеночноклеточный рак. Это сравнительно недорогой и достаточно чувствительный метод исследования, с помощью которого можно выявить большинство опухолей, превышающих 3 см. Наряду с УЗИ все чаще применяют МРТ. У 70-80% больных уровень альфа-фетопротеина в сыворотке превышает 500 мг/л. Более низкие уровни находят при раке желудка и раке толстой кишки с крупными метастазами в печень, иногда - при остром и хроническом гепатите .
Стойкое повышение уровня альфа-фетопротеина (от 500 до 1000 мг/л) у взрослого человека, страдающего заболеванием печени и не имеющего опухоли ЖКТ, с высокой вероятностью указывает на печеночноклеточный рак. Рост уровня альфа-фетопротеина означает рост опухоли или ее рецидив после резекции печени, химиотерапии, химиоэмболизации.
Чрескожная биопсия печени - ценный диагностический метод, если ее осуществляют под контролем УЗИ или КТ. Проводить ее надо осторожно, поскольку опухоль обычно богато васкуляризована.
При цитологическом исследовании асцитической жидкости опухолевые клетки, как правило, выявить не удается.
Иногда для биопсии печени прибегают к лапароскопии или минилапаротомии. Такой подход позволяет заодно выявить больных с локализованной опухолью, которым можно выполнить резекцию печени.
Рак печени печеночноклеточный: лечение
Для печеночноклеточного рака характерно быстро прогрессирующее течение. Без лечения большинство больных умирают через 3-6 мес после постановки диагноза. При раннем выявлении опухоли (путем регулярного определения уровня альфа-фетопротеина и УЗИ) продолжительность жизни больных можно увеличить до 1-2 лет, а некоторым выполнить резекцию печени.
Единственный шанс на излечение дает резекция печени, однако из-за цирроза печени , поражения обеих долей и отдаленных метастазов (в головной мозг, кости, надпочечники) она возможна лишь у немногих больных. Пятилетняя выживаемость после резекции печени низкая.
Для больных из группы риска, в частности для носителей HBsAg и больных циррозом печени (в том числе обусловленным хроническим гепатитом С ), разработаны программы массовых обследований с целью раннего выявления печеночноклеточного рака.
Так как на ранних стадиях заболевания у 20-30% больных уровень альфа-фетопротеина в сыворотке не повышен, то наряду с его определением при массовых обследованиях проводят также УЗИ.
По данным исследования, проведенного на Дальнем Востоке, пятилетняя выживаемость больных - носителей HBsAg после резекции печени на доклинической стадии печеночноклеточного рака составила 70%, а десятилетняя - 50%. Однако у этих больных изменения в печени были минимальными или вовсе отсутствовали, а опухоли были одиночными или инкапсулированными.
Эти результаты не соответствуют данным, полученным при исследовании большой группы больных циррозом печени , проведенном в Италии. Значительная часть больных страдала хроническим гепатитом В или гепатитом С ; обследование проводили каждые 3-12 мес; печеночноклеточный рак выявляли ежегодно у 3%. Тем не менее у большинства больных опухоль была неоперабельной.
Применение трансплантации печени в качестве метода лечения ограничено в связи с высокой частотой рецидивов опухоли.
Из других методов перспективны:
- химиоэмболизация (эмболизация печеночной артерии с одновременным введением противоопухолевого средства);
- чрескожная деструкция опухоли этанолом под контролем УЗИ;
- криодеструкция под контролем УЗИ;
- иммунотерапия моноклональными антителами, конъюгированными с цитостатиками ;
- генотерапия ретровирусными векторами, несущими гены самоубийства клеток .
Ведущая роль отводится профилактике.
Вакцинация против гепатита В позволяет предупредить и саму инфекцию, и ее последствия.
Лечение интерфероном альфа снижает риск печеночноклеточного рака у больных хроническим активным гепатитом С .
Рак печени печеночноклеточный фиброламеллярный
Фиброламеллярный печеночноклеточный рак в отличие от классических вариантов печеночноклеточного рака печени обычно встречается у молодых людей, не страдающих циррозом печени . Эта опухоль отграничена от окружающей паренхимы, хотя и не имеет капсулы, испещрена фиброзными тяжами, растет медленно и легче поддается лечению. Пятилетняя выживаемость после резекции печени превышает 50%.
Если же опухоль неоперабельна, методом выбора является трансплантация печени , результаты которой значительно лучше, чем при классических вариантах печеночноклеточного рака.
Гепатобластома
Гепатобластома встречается у грудных детей. Для нее характерно значительное повышение уровня альфа-фетопротеина .
Опухоль обычно представлена одиночным узлом и может быть удалена путем резекции печени.
Гемангиосаркома печени
Гемангиосаркома содержит сосудистые пространства, выстланные атипичными эндотелиальными клетками .
К этиологическим факторам относятся винилхлорид , мышьяк , анаболические стероиды и диоксид тория (вышедшее из употребления диагностическое средство торотраст ).
Эпителиоидная гемангиоэндотелиома печени
Эпителиоидная гемангиоэндотелиома встречается у молодых людей и проявляется болями в правом подреберье . Течение, как правило, доброкачественное, но возможны метастазы. Опухоль имеет неоднородную структуру при УЗИ и пониженную плотность на КТ. На ангиограммах усиления сосудистого рисунка не отмечается. При иммуногистохимическом исследовании выявляют антиген фактора свертывания VIII . В отсутствие метастазов прибегают к резекции или трансплантации печени .
Метастатические опухоли печени (0446, 0477, 0479)
Метастатические опухоли печени встречаются очень часто, в США - в 20 раз чаще первичных. Они занимают второе место после цирроза печени в структуре смертности от заболеваний печени.
При аутопсии метастазы в печень выявляют у 30-50% онкологических больных.
Патогенез. По частоте поражения метастазами печень занимает второе место после лимфоузлов . Это объясняется ее крупными размерами, высоким печеночным кровотоком, двойным кровоснабжением (через печеночную артерию и воротную вену) и наличием фагоцитирующих купферовских клеток . Кроме того, оседанию в печени опухолевых клеток способствуют ряд местных гуморальных факторов и свойства мембран эндотелиальных клеток.
В печень метастазируют все виды злокачественных опухолей, за исключением первичных злокачественных опухолей мозга . Наиболее часто источником метастазов являются злокачественные опухоли ЖКТ , злокачественные опухоли легкого , злокачественные опухоли молочной железы , меланома , несколько реже - злокачественные опухоли щитовидной железы , злокачественные опухоли предстательной железы и плоскоклеточный рак кожи .
Клиническая картина и диагностика. У большинства больных метастатическое поражение печени протекает бессимптомно, и его обнаруживают только во время обследования. Иногда поражение печени проявляется неспецифическими симптомами - слабостью , похуданием , лихорадкой , потливостью , снижением аппетита . Боль в животе , гепатомегалия и асцит наблюдаются крайне редко.
При обширном метастатическом поражении печени симптоматика обычно более богатая. Возможны гепатомегалия , локальные уплотнения печени , болезненность печени , иногда - шум трения над болезненными участками печени .
Как правило, изменены биохимические показатели функции печени, однако уровни маркеров злокачественных опухолей невелики и не имеют диагностического значения. Эти изменения возникают вследствие лихорадки и истощения , а также инфильтрации опухолью окружающих тканей. Самый частый и нередко единственный симптом - повышение активности ЩФ .
При обширном метастатическом поражении печени появляются гипоальбуминемия , анемия , иногда слегка повышается активность аминотрансфераз .
Если первичная опухоль находится в ЖКТ, молочной железе или легком, как правило, значительно повышен уровень раково-эмбрионального антигена .
У каждого онкологического больного, особенно со злокачественной опухолью легкого, ЖКТ или молочной железы, перед хирургическим вмешательством следует исключить метастазы в печень. Заподозрить их следует при повышенной активности ЩФ или выявлении объемного образования в печени при УЗИ, КТ, МРТ. Чрескожная биопсия печени, выполненная вслепую, позволяет диагностировать метастазы в печень лишь у 60-80% больных с повышенной активностью ЩФ и гепатомегалией . Исследование серийных срезов взятого образца, цитологическое исследование мазков, приготовленных из него, двух - или трехкратная биопсия увеличивают частоту выявления метастазов на 10-15%.
Диагностическая ценность биопсии печени значительно выше, если ее проводят под контролем УЗИ или КТ либо во время лапароскопии.
ЛЕЧЕНИЕ. Все методы лечения метастатических опухолей печени малоэффективны, и лечение обычно носит паллиативный характер. Лишь изредка крупные одиночные метастазы удается удалить хирургическим путем. Системная химиотерапия может временно замедлить рост опухоли и облегчить состояние больных, однако на прогноз она существенно не влияет. Химиоэмболизация, регионарная химиотерапия и чрескожная деструкция метастазов этанолом - тоже всего лишь паллиативные методы. Большие надежды возлагают на новые противоопухолевые средства , полихимиотерапию и иммунотерапию.
Канцерогенез вирусный: общие сведения
Вирусно-генетическая теория возникновения опухолей, предложенная еще в 40-х годах , получила за прошедшие годы многочисленные подтверждения. Теперь очевидно, что хотя вирусы не являются единственной причиной рака, они играют большую роль в этиологии злокачественных заболеваний как у человека, так и у животных. В этом принимают участие различные ДНК - и РНК-содержащие вирусы. Опухоли, у которых вирусы идентифицированы в качестве этиологических факторов, обнаружены у многих видов млекопитающих и птиц. Они способны вызывать трансформацию клеток in vitro и индуцировать опухоли in vivo. В составе этих вирусов идентифицированы либо специальные гены ( онкогены ), продукты которых непосредственно контролируют трансформированный фенотип зараженных клеток, либо гены, продукты которых индуцируют экспрессию других генов, участвующих в контроле пролиферации клеток. Оба типа вирусов представляют собой прекрасную модель для изучения изменений в биологическом поведении клеток в результате взаимодействия различных типов генов. Вирусный канцерогенез имеет ряд существенных особенностей, связанных с привнесением в клетку собственной генетической информации. В случае онкогенных ретровирусов можно утверждать, что они выступают либо в качестве агентов, активирующих клеточные протоонкогены ( слабоонкогенные вирусы ) , либо несут трансформирующие последовательности, ведущие свое происхождение от тех же клеточных протоонкогенов. Причем имеющиеся мутационные различия в кодирующей последовательности вирусного онкогена и клеточного протоонкогена играют существенную роль в повышении его трансформирующей активности ( Ferracini R., Brugge J., 1990 , Tabin C. J., Weinberg R. A., 1985 , Lang M. et al., 1994 ).
Характерной особенностью опухолевых заболеваний, ассоциированных с вирусами, является длительный латентный период, от момента инфекции до проявления заболевания составляющий от 10 до 40 лет.
Хотя вирусы, обладающие онкогенным потенциалом, были выделены у многих животных и птиц, человек представлял в этом плане исключение в течение достаточно длительного периода времени, так как многочисленные попытки выделения вируса при различных опухолях человека заканчивались безрезультатно. Определенный прорыв наметился в начале 80-х годов, когда были выделены как ДНК-, так и РНК-содержащие вирусы, которые по многим критериям можно было охарактеризовать как этиологический фактор данного опухолевого процесса [ Weiss R., 1999 ].
К настоящему времени известно несколько вирусов, которые ответственны за возникновение около 15% всех опухолей человека. К их числу следует отнести вирусы прямого действия - вирусы папиллом , которые являются этиологическим фактором опухолей шейки матки и содержат собственные трансформирующие гены, два типа ДНК - содержащих вирусов - вирус гепатита В , ассоциированный с опухолями печени , и два герпес-вируса - Эпстайна-Барр , ассоциированные с раком носоглотки и лимфомой Беркитта , и вирус герпеса типа 8 , связанный с саркомой Капоши. Известно, что Т-лимфотропный вирус человека (HTLV) индуцирует Т-клеточный лейкоз у взрослых. Вирусы гепатита B (HBV) и вирусы гепатита С (HCV) способствуют развитию карциномы печени, они относится к числу вирусов непрямого действия, поскольку не содержит в своем составе онкогена, а онкогенный потенциал проявляет путем активации клеточных генов, участвующих в процессах пролиферации. Что касается обоих герпес-вирусов, то их структура настолько сложна, что все имеющиеся экспериментальные данные об онкогенном потенциале отдельных участков генома этих вирусов носят пока еще предварительный характер но выяснено, что герпесвирус , ассоциирован с саркомой Капоши (KSHV) , - ретроперитональный фиброматоз .. Идентифицирован также один РНК-содержащий ретровирус - вирус Т-клеточного лейкоза взрослых ( HTLV I ), который охарактеризован как этиологический фактор у больных со сравнительно редким и эндемичным видом лейкоза ( Т-клеточный лейкоз взрослых - ATL ). Этот вирус также не имеет собственного онкогена, но содержит ген, который кодирует несколько белков, способных активировать различные факторы, в том числе цитокины , стимулирующие клетки к активной пролиферации.
Механизм опухолевой конверсии под действием вирусов специфичен для каждого типа вируса, но, как правило, он связан с нарушением функций клеточных генов, участвующих в процессах деления и пролиферации клеток. Это может быть прямая инактивация генов-супрессоров в результате взаимодействия с продуктами вирусных генов, как это имеет место в случае вирусов папиллом, или в результате трансактивирующего действия вирусных генов на клеточные гены, модулирующие пролиферацию клеток, как это имеет место в случае вируса гепатита В и HTLV I. Вирус является инициирующим фактором и для полного проявления онкогенного потенциала вирусных генов необходимы дополнительные генетические изменения в геноме инфицированной клетки, приводящие к формированию моноклональной популяции клеток с неконтролируемой пролиферацией.
За последние годы произошел большой прогресс в изучении механизмов вирусного онкогенеза и его особенностей. К ключевым моментам можно отнести открытие мутационного эффекта вирусов и их онкогенов на геном млекопитающих, сделанное и его коллегами [ Gorbunova ea 1982 , Baron ea 1992 ], выявление инсерционного мутагенеза, вызываемого внедрением вирусов в геном [ Varmus ea 1982 , Green ea 1988 ], обнаружение влияния, оказываемого продуктами различных вирусных генов на экспрессию клеточных генов [ Steulund ea 1990 , Husain ea 1996 ], и многое др.
Вместе с тем постепенно накапливались данные, указывающие на то, что канцерогенез является многоэтапным процессом .Как правило, к злокачественному перерождению приводит каскад событий, затрагивающий множество различных клеточных и вирусных генов [ Hunter ea 1997 ]. При этом, однако, не всегда понятно, что служит основным сигналом, запускающим данный каскад. Для выяснения молекулярных механизмов онкогенеза в последние годы стали широко использовать такие новые подходы как трансгеноз в сочетании с таргетингом , вычитающую гибридизацию, сравнительную геномную гибридизацию и др. Новые подходы существенно расширили наши представления о данной патологии.
Выяснилось, что вирусы влияют на апоптоз клеток и этим пролонгируют или сокращают их выживание.
Разработаны подходы к созданию вакцин против тех форм рака, где этиологическая роль вирусов гепатита В и папиллом является доказанной ( рак печени и рак шейки матки соответственно). Эти вакцины оказались эффективными в профилактике заболеваний (подтверждено на экспериментальных моделях) и в настоящее время начинают использоваться для вакцинации людей.
Ген p53: мутации в канцерогенезе человека
Повреждения гена р53 играют центральную роль и в канцерогенезе человека. Точечные мутации и делеции гена р53 наблюдаются примерно в 50% случаев злокачественных заболеваний, хотя частоты повреждений варьируют в зависимости от типа опухоли [ Hollstein, ea 1991 , Levine, ea 1991 ].
В отличии от дикого р53, мутанты обладают свойствами онкогенов : точечные мутанты могут иммортализовать первичные фибробласты ( Jenkins et al., 1985 ) и кооперировать с онкогенами в экспериментах по трансформации клеток ( Parada et al., 1Мутантный р53 может вносить вклад в развитие канцерогенеза либо посредством инактивирования дикого р53, либо вследствии преобретения им новых онкогенных свойств (так называемые "gain of function" мутации ).
Иследования последних лет показали, что мутации гена р53 - наиболее распространенная черта различных опухолей человека. В карциномах большинство мутаций (75-80%) являются миссенс - мутациями , продукт которых - дефектный белок; второй аллель в этих клетках, как правило, делетирован ( Baker et al., 1989 ; Nigro et al., 1989 ).
В саркомах наряду с миссенс-мутациями встречаются делеции, инсерции и перестройки гена р53 ( Levine, 1В саркомах часто сохраняется немутированный р53, что сопровождается амплификациями онкогенов, продукты которых инактивируют р53 ( Momand et al., 1992 ; George et al., 1992 ).
Природа мутаций, наблюдаемых в локусе р53, по-видимому, зависит от тканевой специфики опухоли. Этот факт может быть следствием селекции определенных типов мутантных белков в карциномах, или отражать механизм мутагенеза, который, по - видимому, различен в клетках различных типов тканей. Миссенс - мутации р53 часто встречаются при карциномах мозга ( Nigro et al., 1989 ), карциномах молочной железы ( Prosser et al., 1990 ), карциномах пищевода ( Hollstein et al., 1991 ), карциномах желудка ( Tamura et al., 1991 ), карциномах печени ( Brassac et al., 1991 ), карциномах легких ( Takahashi et al., 1989 ), карциномах лимфоидной системы ( Ahuja et al., 1989 ), карциномах яичников ( Marks et al., 1991 ), карциномах простаты ( Isaacs et al., 1Большинство из этих мутаций находятся в высококонсервативных областях гена. Чаще других встречаются мутации в 175, 248, 249, 273, и 282 кодонах (так называемых "горячих точках" мутаций р53).
Различные клетки (или типы тканей) характеризуются своими характерными горячими точками мутаций р53. Например, в опухолях печени у пациентов из южного Китая или южной Африки мутация р53 в 249 кодоне наблюдается наиболее часто (53% из всех рассмотренных примеров) ( Bressac et al., 1Однако не ясно, является ли предпочтительность замен аминокислот по определенным кодонам в р53 результатом селекции специфичного мутантного аллеля в клетках печени, или же это последствие воздействия определенного класса мутагенов. В пользу второй гипотезы говорит тот факт, что в случае рака легких примерно с равной частотой встречаются как транслокации , так и трансверсии в р53 локусе, в то же время опухолям толстой кишки свойственны только транслокации р53. Природа воздействующих на эпителий легких и толстой кишки мутагенов различна.
Кроме соматических мутаций в гене р53, которые обнаружены в 50-60% известных злокачественных опухолях человека, р53 мутации встречаются и в клетках эмбриональных линий от пациентов с синдромом Ли-Фраумени ( Levine, 1Синдром Ли - Фраумени является наследственной предрасположенностью к возникновению и развитию различных злокачественных новообразований, что, по-видимому, связано с передаваемым врожденным дефектом одного из аллелей р53. Для этих пациентов характерны как миссенс - так и нонсенс-мутации р53 ( Malkin et al., 1Интересно, что у пациентов с синдромом Ли-Фраумени чаще возникают остеосаркомы , а также аденокортикоидные карциномы , рак молочной железы или рак мозга . Рак толстой кишки , который характеризуется высоким уровнем соматических мутаций р53, встречается, напротив, очень редко ( Levine, 1993 ).
Развитие технологии трансгенных животных позволило смоделировать процесс влияния наследуемой мутации р53 в одном из аллелей на возникновение опухолей. В отличие от контрольных, у 20% трансгенных мышей, несущих дополнительный мутантный аллель р53, возникали злокачественные опухоли в 6-9 месячном возрасте ( Lavigueur et al., 1989 ).
Существуют два основных вида рака печени. Опухоли, исходящие из клеток самой печени, называются гепатомами; опухоли, образующиеся в желчных протоках, называются холангиокарциномами, если локализуются внутри печени, и карциномами желчных протоков, если локализуются в части протока за пределами печени. Опухоли желчных протоков распространены гораздо меньше, чем гепатомы.
В развитых странах первичный рак печени поражает в основном лиц среднего и пожилого возраста и в 2 раза чаще встречается у мужчин. Большинство больных с гепатомами обычно уже страдают циррозом печени, для которого характерна узловая регенерация гепатоцитов в результате многолетнего злоупотребления алкоголем. Иногда гепатомы возникают как осложнение гепатита, приобретшего хроническое течение. Оба эти состояния довольно распространены, но как осложнение рак печени встречается редко.
В отдельных случаях причиной развития гепатомы может стать состояние, известное как гемохроматоз, характеризующийся повышенным отложением железа по всему организму, включая печень.
В странах Африки и Азии первичный рак печени распространен гораздо шире и может встречаться на третьем-четвертом десятке жизни у людей, у которых отсутствует повреждение печени в результате злоупотребления алкоголем. Считается, что причиной этого может быть воздействие на печень афлатоксинов - продуктов обмена грибов, обнаруживаемых в зерне и пиве. Отмечена также явная связь рака печени с гепатитом. Многие раковые заболевания желчных протоков, возможно, являются следствием инвазии печеночной двуусткой.
Проявления
При первичном и вторичном раке печени наблюдаются одинаковые симптомы. Часто первым признаком бывают ощущение дискомфорта и, возможно, вздутие в верхней части живота, вызванные увеличением печени. У больных могут появиться признаки общего недомогания - чувство усталости, утрата аппетита, тошнота, снижение массы тела и иногда высокая температура с ознобом и гриппоподобными симптомами.
Если опухоль блокирует желчный проток, мешая отхождению желчи из печени в кишечник, в крови могут накапливаться продукты желчи, вызывая желтуху. Кожа и белки глаз желтеют, и может появиться кожный зуд. Моча становится очень темной, а фекалии приобретают бледный меловой оттенок.
Иногда в брюшной полости скапливается жидкость, известная как асцит, вызывая вздутие живота. Это можно объяснить несколькими причинами: раковые клетки могли прорасти из печени в слизистую выстилку брюшной полости, вызвав ее раздражение; из-за повреждения печени нарушался нормальный баланс жидкости в организме; раковые клетки могли вызвать блокаду венозного оттока из брюшной полости, мешая нормальному выведению из нее жидкости.
Желтуха и скопление жидкости в брюшной полости могут быть обусловлены многими состояниями, помимо рака печени. Однако они всегда сигнализируют о необходимости обратиться к врачу, а при их развитии это следует делать немедленно.
Исследования
Первым шагом, который предпримет врач в этом направлении, будет физикальное обследование живота. Врачу часто удается на ощупь выявить увеличение печени; она может быть довольно плотной и при надавливании болезненной. Ультразвуковое или КТ-сканирование обычно позволяет врачу установить наличие в печени опухоли и определить ее размер. Если есть подозрение на первичный рак печени, следующим шагом будет, по-видимому, исследование крови для определения уровней вещества под названием альфа-фетопротеин. Повышенные уровни этого вещества указывают на возможность гепатомы.
Если врачу известно, что первичным раком уже поражен какой-то другой орган, отпадет, по всей видимости, необходимость во взятии пробы клеток опухоли печени для гистологического исследования. Если же о первичной опухоли ничего неизвестно, для постановки точного диагноза потребуется биопсия. Она производится под местной анестезией, но пациенту нужно остаться в больнице на ночь. С помощью ультразвука или КТ-сканирования врач определяет точную локализацию опухоли и затем иглой берет небольшую пробу. Если результаты этого исследования указывают на вторичный характер опухоли, необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы локализовать первичное образование. Если биопсия показывает, что данная опухоль первична, дальнейшие исследования скорее всего не понадобятся, поскольку рак этого вида редко поражает органы за пределами брюшной полости.
ЛЕЧЕНИЕ:
Хирургические вмешательства
Если поражена только одна часть печени, а другая функционирует удовлетворительно и отсутствует тяжелое циррозное поражение, возможно удаление пораженной части. Печень обладает поразительной способностью к самовосстановлению, и даже если удалена ее половина или три четверти, ее рост возобновляется. Однако, к сожалению, у многих больных опухоль бывает слишком крупной или в печени образуется несколько опухолей, что делает их хирургическое удаление невозможным.
При первичном раке печени может быть рассмотрен вопрос о трансплантации. К сожалению, у большинства людей после пересадки печени возникает рецидив рака. Однако некоторые из них после операции по пересадке живут довольно долго, особенно если опухоли в удаленной печени были небольшого размера.
Эта операция пока носит экспериментальный характер, ее роль будет выяснена в ближайшие несколько лет.
В лечении вторичного рака печени хирургические вмешательства, как правило, не дают сколько-нибудь существенного результата. Однако в очень редких случаях, если в печени имеется один или два очага поражения и после очень тщательного скрининга других вторичных поражений в организме не обнаружено, может быть произведена операция по удалению пораженных участков.
Химиотерапия
Польза химиотерапии при лечении первичного рака печени пока не доказана, но сейчас ведутся многочисленные исследования по изысканию способов улучшения исхода заболевания. С помощью лекарственных препаратов у некоторых больных удавалось на время уменьшать размер опухолей и сдерживать их рост.
У больных со вторичным раком печени успех химиотерапии зависит от того, насколько первичное поражение поддается лечению определенными препаратами. Если они эффективно действуют на первичную опухоль, такая же картина будет наблюдаться и с метастазами.
Экспериментальный метод применения химиотерапевтических средств заключается в их прямом введении в артерию, доставляющую кровь к печени. Таким путем можно непосредственно воздействовать на опухоль более высокими дозами при меньших побочных эффектах для организма.
Радиотерапия
Печень чрезвычайно чувствительна к радиоактивному излучению и легко повреждается даже самыми небольшими дозами, поэтому к данной форме лечения прибегают нечасто.
Лазерная терапия и инъекции этилового спирта
Если после химиотерапии в организме остались несколько мелких вторичных опухолей, врачи могут попытаться удалить их двумя новыми методами, считающимися пока экспериментальными. Первый из них представляет собой лазерную коагуляцию оставшихся поражений. Второй заключается в разрушении опухоли посредством прямой инъекции этилового спирта. Оба эти метода пока находятся на стадии оценки.
Прогноз
Первичный рак печени мало излечим. Излечения после хирургического удаления пораженного участка печени удается достичь лишь у меньшинства больных с этим видом рака, а у большинства больных целью лечения являются сдерживание патологического процесса и облегчение симптомов.
Результаты лечения вторичного рака печени зависят от локализации первичного поражения. При некоторых наиболее чувствительных к химиотерапевтическим препаратам первичных опухолях (например, тератомах) можно добиться излечения, даже если в печени есть метастазы. Однако и в этом случае цель лечения у большинства больных с метастазами состоит в сдерживании развития заболевания и обеспечении хорошего качества жизни.
Первичные злокачественные опухоли печени составляют менее 2% всех злокачественных новообразований. В то же время это одна из основных причин смертности от рака в некоторых регионах Африки и Азии. До 90% всех злокачественных опухолей печени приходится на гепатоцеллюлярный рак (ГЦР), где около 7% — на холангиоцеллюлярный рак, крайне редко встречаются смешанный рак и гепатобластома. Также редки неэпителиальные опухоли печени — ангиосаркома и другие саркомы. ГЦР чаще заболевают мужчины в возрасте 60 лет и старше.
Гепатоцеллюлярный рак печени
Основной причиной развития ГЦР являются вирусные гепатиты В и С. Важную роль в развитии ГЦР играет алкогольный цирроз печени, который имеется у 75% больных. В Африке высокая заболеваемость ГЦР связана с афлотоксином, продуцируемым грибами Aspergillus flavus и Aspergillus parasiticus при неправильном хранении продуктов. Анаболические стероиды также могут способствовать развитию ГЦР, а отмена гормонов в ряде случаев ведет к регрессии опухоли. Более чем у 70% больных ГЦР повышен уровень АФП. Ультразвуковая томография позволяет выявить опухоли до 1 см в диаметре. Для установления диагноза необходима биопсия.
Классификация первичного рака печени по системе TNM:
Т1 — солитарная опухоль без инвазии сосудов.
Т2 — солитарная опухоль с инвазией сосудов.
Т3 — множественные опухоли > 5 см или опухоль с инвазией основных ветвей воротной либо печеночной вены.
Т4 — опухоль(и) с инвазией прилежащих органов, кроме желчного пузыря, либо прорастающая висцеральную брюшину.
Стадии рака печени и их соотношение с TNM классификацией
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
IIIA T3 N0 M0
IIIB T4 N0 M0
IIIC Tлюбое N1 M0
IV Тлюбое Nлюбое M1
Клиническая классификация ГЦР, оценивающая прогноз, нередко используется для выбора лечебной тактики:
Стадия А (ранняя) — от 1до 3 узлов в печени менее 3 см в диаметре. Симптомов болезни нет.
Стадия В (промежуточная) — в печени множественные узлы. Состояние больного хорошее (ECOG=0).
Стадия С — множественные узлы в печени, опухоль рапространяется за ее пределы, общее состояние пациента относительно удовлетворительное (ECOG=1-2).
Стадия D — терминальная, возможна лишь симптоматическая терапия.
Больные со стадией А потенциально резектабельны, их 25-30%. Цирроз печени часто лимитирует выполнение радикальных операций. Операционная летальность высока — от 10 до 30%. Длительная выживаемость радикально оперированных больных, по данным различных клиник, колеблется от 15 до 30%.
Больным со стадией В шанс на выздоровление дает пересадка донорской печени. Выживаемость после этих операций такая же, как после радикальной резекции. Рецидивы болезни возможны в печени, лимфоузлах, легких, костях.
Больным со стадией С проводится паллиативное лечение.
Чрескожные инъекции этанола в опухоль могут контролировать процесс у части больных.
Применение лучевой терапии крайне ограничено из-за низкой толерантности печени к этому воздействию. При маленьких поражениях применяется радиочастотная (radiofrequency) аблация, выполняемая чрескожно. При узлах более 3 см используется криотерапия, но она требует лапаротомии.
Химиотерапия
Эффективность различных цитостатиков (доксорубицин, эпирубицин (Фарморубицин), фторурацил, цисплатин, этопозид, митоксантрон) в режиме системной монохимиотерапии в пределах 15 — 20%. Полихимиотерапия не улучшает результатов лечения. Некоторые обнадеживающие результаты получены при применении новых цитостатиков: паклитаксела, гемцитабина (Гемзар), иринотекан (Кампто), оксалиплатина, но необходимы дальнейшие исследования для оценки их эффективности.
С конца 70-х годов XX века используется метод регионарного введения цитостатиков внутриартериально в печеночную артерию и ее ветви, либо через пупочную вену. Чаще всего применяются доксорубицин, фторурацил, митомицин. Регионарная химиотерапия дает непосредственные результаты (30-40%), однако не улучшает отдаленные результаты. Используется метод эмболизации и химиоэмболизации (с доксорубицином или эпирубицином), который может обеспечить клиническое улучшение у 50% больных и улучшить качество их жизни. Химиоэмболизация проводится также с фторурацилом и цисплатином, эффективность ее выше, чем эмболизации.
Холангиоцеллюлярный рак печени
Холангиоцеллюлярный рак печени чаще встречается у мужчин пожилого и старческого возраста. Нередко сочетается с желчнокаменной болезнью, неспецифическим язвенным колитом, первичным склерозирующим холангитом и врожденными аномалиями панкреатикобилиарной системы. Кроме того, в развитии этой опухоли играют роль хроническая гельминтная инвазия, воздействие канцерогенов (торотраст, радон, асбест) и наследственный фактор. По гистологическому строению холангиоцеллюлярный рак в подавляющем большинстве (85-90%) представлен аденокарциномой. Реже встречается плоскоклеточный рак и смешанный железисто-плоскоклеточный рак.
Радикальным методом лечения является только хирургический. Послеоперационная летальность — до 10% случаев, 5-летняя выживаемость — 20%. Крайне редко выполняется трансплантация печени.
Роль лучевой терапии при опухоли этого типа крайне ограничена. В ряде случаев она применяется адъювантно после радикальной операции, иногда с паллиативной целью.
Химиотерапия
Изучались многие цитостатики как в моно-, так и в режиме полихимиотерапии. Наибольшее применение нашел фторурацил. В последние годы выявлена активность гемцитабина и капецитабина. Комбинация фторурацила с гемцитабином показала до 40% объективных эффектов.
Терапевтические режимы
Фторурацил — 500 мг\м2 в\в струйно с 1-го по 5-й день каждые 4 недели или по 500 мг\м2 еженедельно, длительно.
Фторурацил — 400 мг\м2 в\в с 1-го по 5-й день.
Стрептозоцин — 500 мг\м2 в\в с 1-го по 5-й день.
Повторные курсы каждые 6 недель.
Гемцитабин (Гемзар) — 1000 мг\м2 в\в капельно в 1, 8, 15-й день.
Фторурацил — 600 мг\м2 в 1, 8, 15-й день.
Фолинат кальция (Лейковорин) — 20 мг\м2 в\в в 1, 8, 15-й день.
Повторные курсы каждые 4 недели.
