Гепатопротекция с использованием оксиметилурацила

ГЕПАТОПРОТЕКЦИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛА

, ,

ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», Уфа

Целью работы явилось обобщение результатов изучения препарата оксиметилурацил и его комплексного соединения с сукцинатом при экспериментальной патологии печени и обоснование его применения в качестве гепатопротектора.

Материал и методы. Оценивали массу печени, ее гистологическое строение на обзорных препаратах печени, окрашенных гематоксилином и эозином, проводили подсчет количества некротизированных гепатоцитов (безъядерных, двуядерных, имеющих ядра в состоянии пикноза, лизиса). Определяли гистохимические показатели состояния печени путем количественной оценки методом цитофотометрии в проходящем свете (активность сукцинатдегидрогеназы, НАД-диафоразы, лактатдегидрогеназы, кислой и щелочной фосфатаз, моноаминооксидазы, натрий - и калий-зависимой АТФазы, количество гликогена, липидов) на микроскопе с телевизионным анализатором МТ-9 в 40 полях зрения.

Исследовали биохимические показатели крови, отражающие метаболизм и функцию печени (активность уроканиназы, аланин - и аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной и кислой фосфатаз, концентрацию мочевины, билирубина, триглицеридов, холестерина). Экскреторную функцию изучали путем определения коэффициента ретенции бромсульфалеина, антитоксическую функцию – на фоне интоксикации тетрахлорметаном (ТХМ), желчеобразовательную функцию – по скорости секреции желчи на интактных животных и животных с гепатитом.

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) оценивали путем количественного определения в липидных экстрактах гомогенатов и митохондрий печени изолированных двойных связей (ИДС), диеновых конъюгатов (ДК), триеновых конъюгатов (ТК), шиффовых оснований (ШО), ТБК-реагирующих продуктов (ТБК-РП). Состояние антиоксидантной системы печени исследовали путем определения активности супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КАТ), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ), а также по количеству урата и аскорбиновой кислоты. Модели патологии печени воспроизводили путем введения крысам мужского пола гепатотоксикантов – этанола, дихлорэтана, смеси полихлорированных бифенилов (совтол), тетрахлорметана, хлорфенолов (ортохлорфенола и 2,4-дихлофенола) и трихлорметафоса-3 по схемам, описанным в соответствующих методических рекомендациях и оригинальных исследованиях [8, 9].

Модели тетрахлорметанового гепатита дифференцировали также по возрастному признаку.

Во всех экспериментальных моделях оценивали степень активности процессов ПОЛ путем определения коэффициента кратности различий показателей ПОЛ в группах «опыт-контроль» как при введении животным токсикантов, так и на фоне лечения оксиметилурацилом (или референтным препаратом).

Оксиметилурацил синтезирован д. х.н. в Институте органической химии УНЦ РАН. В отдельных экспериментах использован сукцинат оксиметилурацила. В качестве референтных препаратов применяли профессиональные гепатопротекторы, содержащие силимарин, карсил, легалон и мексидол.

Результаты и обсуждение. Полученные результаты позволяют констатировать, что у экспериментальных животных с патологией печени изменение активности процесса ПОЛ представляет собой наиболее общее звено патогенеза в цепи «повреждение мембран – нарушение метаболизма – цитолиз» и требует соответствующей коррекции антиоксидантным действием независимо от того, является ли оно первичным или носит вторичный характер.

Патогенетическое значение может иметь не только активация ПОЛ, но и его подавление. Важным условием активации процесса ПОЛ в печени является ослабление естественных антиоксидантных факторов – нарушение активности супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы.

В условиях экспериментального моделирования патологии печени оксиметилурацил уменьшает количество безъядерных гепатоцитов, а также клеток с лизисом ядер и хроматина, уменьшает поля фиброза.

При развитии тяжелого цитолитического процесса в печени оксиметилурацил снижает уровень гиперферментемии, уменьшает зоны некроза ткани печени и объем жировой дистрофии, существенно тормозит развитие реактивного гепатита, оказывает корригирующий эффект в отношении экскреторной и антитоксической функций.

Оксиметилурацил в сочетании с сукцинатом или в виде комплексного соединения с данным метаболитом восстанавливает активность ферментов цикла Кребса, общий уровень АТФ, оказывает мембраностимулирующее действие.

Поражение печени химическими прооксидантами у людей разного возраста, в частности систематически принимающих лекарства, является серьезной проблемой, поскольку отмечается неуклонный рост токсически-индуцированых поражений печени как в РФ, так и в других странах [11].

В свете этих данных полученные нами результаты, демонстрирующие гепатопротекторный эффект сукцината оксиметилурацила, а также комбинаций оксиметилурацила с сукцинатом у животных разного возраста с тетрахлорметановым гепатитом, приобретают особую актуальность для медицины сегодняшнего дня. Было показано, что под влиянием оксиметилурацила сукцината в печени взрослых крыс снижается увеличенное тетрахлорметаном (ТХМ) содержание ДК при одновременном восстановлении активности КАТ, Г-6-ФДГ и уровня АТФ. В то же время у старых крыс препарат, напротив, повышает сниженное ТХМ количество первичных и вторичных продуктов ПОЛ [12,13].

Процессы свободнорадикального окисления в клетках печени при старении в различных условиях, в том числе экстремальных условиях, влияют не только на функционирование органа, но должны оказывать воздействие и на организм в целом, однако экспериментальных данных такого характера в онтогенетическом аспекте очень мало. Защитить печень в этих условиях значит не только обеспечить адекватное функционирование стареющего организма, но и получить некоторый адаптационный резерв [5, 11].

Гепатопротекторная активность оксиметилурацила выражена на моделях патологии печени неодинаково. Так, наиболее сильный гепатозащитный эффект препарата проявляется на модели алкогольного гепатозо-гепатита, протекающего с высокими показателями активности ПОЛ и уровня сывороточных трансаминаз.

Высокая гепатопротекторная активность оксиметилурацила, превосходящая действие профессионального гепатопротектора силимарина, а также α-токоферола установлена на моделях гепатита-фиброза, индуцированного сочетанным введением смеси ПХБ (совтола) и этанола, а также на модели гепатита, воспроизведенного дихлорэтаном.

В то же время на моделях гепатита, индуцированного хлорфенолами, а также трихлорметафосом, оксиметилурацил уступает в эффективности профессиональным гепатопротекторам и некоторым производным бензимидазола – биметилу, этомерзолу и тиетазолу.

В условиях поражения печени ТХМ применение оксиметилурацила малоэффективно, однако натрия сукцинат значительно повышает его гепатопротекцию, так же как и сукцинатпиримидиновый комплекс, что было установлено на данной модели патологии печени, дифференцированной по возрасту.

Применение оксиметилурацила в условиях развития токсической гепатаргии (аргия – бездействие) у крыс, вызванной введением смертельных доз дихлорэтана, этанола, тетрахлорметана, совтола, оказывает терапевтический эффект только в составе комплексной терапии, включающей антидотные средства (ацетилцистеин, α-токоферол и др.).

Таким образом, гепатопротекторный эффект оксиметилурацила у животных с модельной патологией печени, индуцированной токсическими химическими веществами, выражается в улучшении печеночного метаболизма, благоприятном влиянии на антитоксическую и экскреторную функции, ослаблении ферментемии и симптомов реактивного гепатита, уменьшением полей фиброза, некротических зон, объема жировой дистрофии, восстановлении баланса биоэнергетических процессов, состава желчи, скорости ее секреции и выделения. Проявляя антиоксидантные и антирадикальные свойства, препарат воздействует на ферментные механизмы регуляции метаболической активности гепатоцитов, активизирует ферменты антиоксидантной защиты, что обосновывает новое применение препарата оксиметилурацил в качестве гепатопротектора [1-10].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.  Ибатуллина -восстановительный эффект антиоксидантов при экспериментальной интоксикации хлорфенолами / , // Медицина труда и промышленная экология. – 2008. – № 5. – С. 28-31.

2.  Ибатуллина эффективность тиетазола и оксиметилурацила при воздействии хлорфенолов / , , // Медицина труда и промышленная экология. – 2002. – № 5. – С. 16-19.

3.  Мышкин постинтоксикационных нарушений / , . – Уфа, 2005. – 349 с.

4.  Коррекция прооксидантно-антиоксидантного равновесия после тяжелых острых отравлений / [и др.] // Общая реаниматология. – 2007. – Т. 3, № 5-6. – С. 69-74.

5.  Мышкин . Очерки экспериментальной фармакологии / , . – Уфа, 2001. – 218 с.

6.  Мышкин бифенилы: моделирование и патогенез гепатотоксического действия / , , // Вестник Российской академии естественных наук. – 2007. – Т. 7, № 2. – С. 46-51.

7.  Мышкин печени химическими веществами. Функционально-метаболические нарушения, фармакологическая коррекция / , , . – Уфа : ГИЛЕМ, 2007. – 177 с.

8.  Способ моделирования токсической гепатопатии : патент на изобретение № 000 от 01.01.2001 / , , и др.

9.  Способ моделирования цирроза печени : патент на изобретение № 000 от 01.01.2001 / , , и др.

10.  Токсическая гепатопатия (экспериментальная разработка моделей и методов коррекции) / [и др.]. – Уфа, 2004. – 119 с.

11.  Мышкин коррекция химических поражений печени производными пиримидина. Эффективность и механизм действия / , . – Уфа, 2002. – 150 с.

12.  Влияние оксиметилурацила на перекисное окисление липидов и функционально-метаболические показатели печени при интоксикации старых крыс тетрахлорметаном / [и др.] // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 2007. – № 4. – С. 29-30.

13.  Чернов тетрахлорметана, мексидола и соединения оксиметилурацила с янтарной кислотой на устойчивость взрослых и старых крыс к гипоксической гипоксии / , , // Family Health in the XXI century. Oncology – XXI century : materials of XI International Scientific Oncological Conference. herlands – Germany – France. – Пермь : ПОНИЦАА, 2007. – С. 293-294.