Особенности клиники и липидного обмена у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем

На правах рукописи

СТАРИКОВ

Сергей Владимирович

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ЛИПИДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ АНГИНОЙ, ЗЛОУПОТРЕБЛЯЮЩИХ АЛКОГОЛЕМ

14.01.09 – инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Санкт - Петербург

2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Тверская ГМА Минздравсоцразвития России»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ,

Лауреат премии Правительства России, доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация – ГОУ ВПО Ярославская ГМА Минздравсоцразвития России

Защита состоится 17 октября 2011 г. в “ “ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.01 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени » МО РФ ( г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени » МО РФ

Автореферат разослан 5 июля 2011 года

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

В современных условиях инфекционные болезни составляют не менее 50-60% всей патологии человека. В структуре причин смертности инфекционные болезни занимают третье место в Европейском регионе ( и соавт., 1999). Сохраняют также свою актуальность не только ВИЧ-инфекция, вирусные гепатиты, но и давно известные инфекции, в частности стрептококковая, в том числе и ангина ( и соавт. 2006; , 1996; , 2000; и соавт., 1999). ( 2001) отмечает, что начало 21 века характеризуется существенным ухудшением эпидемической ситуации по стрептококковой инфекции. По мнению (2003) и и соавт. (2008) ангина - одно из самых распространённых заболеваний в мире с наибольшей частотой поражения лиц молодого возраста. Однако актуальность проблемы ангины определяется не только высокой заболеваемостью ею среди населения, большими трудопотерями и экономическим ущербом. Перенесённая ангина способствует возникновению тонзилогенных заболеваний, среди которых важное место принадлежит ревматизму, миокардиту, тонзилогенному синдрому, гломерулонефриту, холангиоциститу и др. (, 1985). Отсюда ежегодно большие массы людей переносят лакунарную и фолликулярную ангины, обострения хронического тонзиллита ( ,1985, , 1989, , 1988 и соавт., 2002). Острый тонзиллит составляет 17-42% всех инфекционных форм (, 1997). Из них 82% составляют лица трудоспособного возраста (, 2004). Принято считать, что большинство случаев приходится на холодное время года (, 1997). Большую роль в распространении ангин имеет бактерионосительство. В разные годы доля носителей колебалась от 10 до 71% ( и соавт., 2006).

В настоящее время достаточно полно изучены микробиология, эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика ангины и терапия больных. Однако до сих пор остаётся полностью не выясненным характер влияния злоупотребления алкоголем на различные звенья патогенеза заболевания и, в первую очередь – на состояние липидного обмена, являющегося чрезвычайно важным компонентом функционирования различных систем организма, а также – на клинические проявления и исходы болезни.

Известно, что алкоголь является важнейшим фактором, который способствует восприимчивости человека к инфекционным заболеваниям ( , 1998). Большинство гепатологов признают, что 40-80 граммов абсолютного этанола в сутки, употре­бляемого ежедневно на протяжении длительного времени, являются гепатотоксическими (, 1985, , 2003, , 2003) и, в связи с хронической интоксикацией, приводит к развитию иммунной недостаточности ( и саовт., 2002).

Злоупотребление алкоголем может способствовать быстрому преодолению иммунобиологического барьера ( и соавт., 2002). Возможно, что алкоголь играет роль дополнительного неблагоприятного причинного фактора (кофактора) и за счёт дополнительного повреждения печени, приводит к неблагоприятному течению болезни.

Имеются убедительные данные о том, что репликация некоторых вирусов гепатита начинается только в условиях алкоголизации организма. Эти вирусы прекращают размножаться, когда больные перестают употреблять алкоголь ( 1998). .

Нередко показатели обычных биохимических тестов у обследуемых лиц с сопутствующим алкоголизмом оказываются в пределах нормы. Это побуждает к поиску других лабораторных методов для ранней диагностики поражения печени. Одним из таких методов может быть использование показателей сывороточных липидов, так как известно, что печень состоит из 300 млрд. гепатоцитов, имеет 33 м2 поверхности клеточных мембран, на которых протекают многочисленные биологические процессы с последующим морфологическим повреждением клеток ( и саовт., 1994). Алкоголь и его дериваты в результате токсического влияния на митохондрии подавляют b-окисление жирных кислот. Всё это приводит к гиперлипидемии и жировой дистрофии гепатоцитов (, 2003). Главное то, что длительный прием токсических доз алкоголя нарушает процессы стабилизации клеточ­ных и внутриклеточных мембран. Обычно это связано с нарушением обмена фосфолипидов. В первую очередь ацетальдегид блокирует ряд ферментов фосфолипидного метаболизма, которые поддерживают на должном уровне функциональную способность клеточных мембран. Недостаток фосфолипидов нарушает структуру мембран, способствует фиброгенезу и в наиболее неблагоприятных условиях ведет к развитию цирроза печени (, 1997). Вышеприведённые обстоятельства обусловили цель нашего исследования.

Цель исследования. Определить особенности клинических проявлений и состояния липидного обмена у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем.

Задачи исследования.

1.  Выявить особенности клинической картины ангины у пациентов, злоупотребляющих алкоголем.

2.  Определить особенности общеклинических лабораторных показателей у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем.

3.  Установить особенности липидного спектра сыворотки крови у больных ангиной, злоупотребляющих и не злоупотребляющих алкоголем.

4.  Выяснить отличия состояния липидного обмена у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем и больных алкоголизмом.

Новизна исследования

Впервые показано, что злоупотребление алкоголем влияет на клиническое течение ангины - повышается артериальное давление, увеличивается продолжительность лихорадки (более, чем 7 дней) и выраженность шейного лимфаденита. Имеется склонность к развитию гнойных (паратонзиллит, отит, синусит) и других (с поражением сердца и почек) осложнений.

Установлено, что злоупотребление алкоголем приводило к отсутствию нормоэргической иммунной реакции в ответ на бактериальную инфекцию в виде лейкоцитоза и палочкоядерного сдвига влево, появлению лимфопении и моноцитопении, по сравнению с пациентами с неотягощённым статусом.

Выявлено, что злоупотребление алкоголем вызывает существенные изменения липидного обмена у больных ангиной (более высокое относительное содержание свободного холестерина, триглицеридов, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламитна и более низкое - общих фосфолипидов, свободных жирных кислот и суммарных лизофосфолипилипидов), способствующего развитию внутриклеточного холестаза и увеличению проницаемости мембран, усугубляя патологический процесс бактериальной инфекции.

Практическая значимость

Данные об особенностях воздействия на организм человека длительного употребления больших доз алкоголя необходимы для расширения понимания патогенеза ангин у лиц, злоупотребляющих алкоголем. С целью прогнозирования течения ангины и уменьшения риска развития осложнений рекомендуется тщательно собирать «алкогольный» анамнез.

Установлено, что злоупотребление алкоголем у больных ангиной чаще приводит к развитию осложнений, а также более продолжительному течению заболевания, что необходимо учитывать при ведении данного контингента больных.

Выраженные нарушения липидного обмена у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, требуют коррекции для улучшения течения и уменьшения риска развития осложнений.

Личное участие автора в получении результатов. Данные, представленные в работе, являются результатом собственных наблюдений течения ангины у пациентов, злоупотребляющих и не злоупотребляющих алкоголем, а также обследования больных алкоголизмом и здоровых лиц. Автором лично выполнены весь объем клинических исследований, определение липидов в сыворотке крови, сформирована база данных, проведена статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту. Ангина у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, характеризуется большей продолжительностью лихорадки, повышением артериального давления, частым развитием гнойных (паратонзиллит, отит, синусит) и других (с поражением сердца и почек) осложнений.

Основным отличием липидного спектра сыворотки крови у больных ангиной, злоупотребляющих, от не злоупотребляющих алкоголем были высокое относительное содержание свободного холестерина, триглицеридов, фосфатидилхолдина, фосфатидилэтаноламина и более низкое общих фосфолипидов, свободных жирных кислот и суммарных лизофосфолипидов.

Неблагоприятное действие алкоголя у больных ангиной сопровождается умеренными изменениями клинических показателей крови и существенными нарушениями липидного обмена (снижение актив­ности эндогенных фосфолипаз, увеличение «текучести» и проницаемости клеточных мембран).

Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в практику диагностики злоупотребления алкоголем у больных ангинами в Тверской городской больнице № 1. Основные фрагменты разработанных в диссертации теоретических положений используются в Межфакультетской ЦНИЛ ТГМА. Материалы работы и основные её положения используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней и клинической биохимии Тверской государственной медицинской академии.

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы диссертационной работы обсуждались на проблемной комиссии ТГМА (2007, 2008, 2009). Материалы работы доложены на областных конференциях инфекционистов (г. Тверь, 2008, 2009, 2010 г. г.). Основные положения работы и результаты исследования представлены в виде тезисов на конференции «Междисциплинарное образовательное инновационное развитие в высшей школе» (г. Тверь), «Современные технологии диагностики лечения в медицине» (г. Тверь), на I и II Ежегодных Всероссийских Конгрессах по инфекционным болезням (г. Москва).

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК.

Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом ГОУ ВПО Тверской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития России (от 01.01.01 года).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 121 страницах машинописи, содержит 21 таблицу и 5 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, характеристики обследованных лиц, изложение собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 214 источников, в том числе 138 отечественных и 76 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

Все обследованные больные ангинами наблюдались нами в период с 2003-го по 2010 год в инфекционном отделении МУЗ «Городская больница №1 г. Твери им. » – всего 350 человек. Кроме того – 100 больных алкоголизмом и 50 здоровых лиц. Диагноз гепатитов был исключён путём обследования образцов крови на маркёры гепатитов.

Всем больным проводились следующие общепринятые исследования: определение содержания в сыворотке крови билирубина и его фракций, активности АЛТ и АСТ, фруктозо-1-6-фосфат-альдолазы, тимоловой и сулемовой проб, бета-липоротеидов, ГГТП, протромбинового индекса, ультразвуковое исследование (УЗИ) печени и селезёнки.

Непосредственно автором проводилось клиническое обследование больных, исследовалось содержание общих липидов и фосфолипидов, сывороточных иммуноглобулинов, а также анализ и статистическая обработка полученных данных.

Липидный спектр сыворотки крови был изучен у 180 человек. Уровень общих липидов, отдельных фракций липидного спектра, иммуноглобулинов основных трёх классов в сыворотке крови был исследован у 50 здоровых лиц, 50 больных алкоголизмом, 50 лакунарной ангиной, не злоупотреблявших алкоголем и 30 больных лакунарной ангиной, злоупотребляющих алкоголем.

Фракции липидного спектра изучались методом тонкослойной хроматографии, который позволял оценить одновременно целый ряд липидных показателей. По мнению. (2004), для диагностики целого ряда заболеваний наиболее информативным по сравнению с исследованием отдельных липидных показателей яв­ляется исследование фракционного состава фосфолипидов сыворотки крови. С этой целью в последние годы весьма широко используют методы тонкослойной хроматографии липидов. Тонкослойная хроматография является простым в осуществлении, универсальным, высокочувствительным методом, имеющим высокую разрешающую способность и высокую скорость анализа. Обладая всеми этими характеристиками, тонкослойная хроматография очень популярна у исследователей и аналитиков (, 1978).

Количественное содержание отдельных липидных фракций определялось с помощью денситометра Shimadzu CS – 9000 (Япония), что позволяло получить данные оптической плотности каждой из фракций липидного спектра на хроматограмме с минимальной погрешностью и не требовало дополнительного логарифмирования данных по форм3). Мы проводили десинтометрию пятен, имеющих одинаковую ширину, соответствующую ширине луча света денситометра. Результаты содержания каждого липида выражались в про-

центах относительно уровня общих липидов или общих фосфолипидов у каждого больного.

Такой способ оценки соотношения отдельных классов липидов прост, и был избран нами, так как было установлено (G. B. Phillips, 1960), что относительные показатели липидов имеют более постоянные изменения, чем абсолютные. Однако для выяснения влияния гиперлипемии на концентрацию фосфолипидов (, 1998) мы также рассчитывали их содержание в 1 мл сыворотки крови.

Деструкцию мембран определяли на основе разработанного (2001) коэффициента ФХ2/СМ х ЛФХ (патент РФ № 000).

Таким образом, использование метода проточной горизонтальной ТСХ позволило исследовать одновременно 5 – 6 проб сыворотки крови и получить данные о количественном содержании липидного и фосфолипидного состава сыворотки крови в течение 3 – 4 часов.

Статистическую обработку проводили на персональном компьютере с использованием программ Microsoft Exel и Biostat.

Результаты исследования и их обсуждение. Обследование больных показало, что жалобы на слабость, сильную головную боль, потливость, отсутствие аппетита, боли в суставах и сердце, ощущение сердцебиения, аритмию, боли в поясничной области значительно чаще предъявляли больные ангиной, злоупотребляющие алкоголем, чем пациенты с ангиной не злоупотребляющие спиртными напитками.

В результате объективного осмотра было установлено, что увеличение шейных лимфатических узлов более 1,5 см в диаметре значительно чаще наблюдалось у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, по сравнению с не злоупотребляющими. Однако у них к 7-ому дню болезни значительно реже наблюдалась нормализация размеров лимфатических узлов. У больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, также достоверно чаще выявлено повышение артериального давления. Длительность лихорадки и пребывания на больничной койке были достоверно выше у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, по сравнению с пациентами с ангиной не злоупотребляющими алкоголем. Печень у пациентов с ангиной, злоупотребляющих алкоголем по среднеключичной линии выступала из-под края реберной дуги почти на 2 см, в то время, как у лиц с ангиной, не злоупотребляющих алкоголем чаще всего пальпировался только край печени.

Течение заболевания у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, в начальный период болезни достоверно чаще осложнялось развитием паратонзиллита, паратонзиллярных абсцессов и протеинурии. Также чаще у них, чем у больных ангиной не злоупотребляющих алкоголем, наблюдались отдалённые осложнения, а именно: отиты, синуситы, миокардиты и артриты.

Коэффициент сходства (отношение достоверно неразличимых по частоте выявления признаков к их общему количеству) у больных ангиной, злоупотребляющих и не злоупотребляющих алкоголем был низок и равен 0,09 (при полном сходстве коэффициент равен 1).

Таким образом, злоупотребление алкоголем изменяет обычное течение ангины как заболевания, ухудшая его.

Изменение биохимических тестов при ангинах характеризует нарушение функционального состояния печени и может отражать степень тяжести воспалительного процесса.

Содержание билирубина, активности АЛТ и АСТ, щелочной фосфатазы, а также значения коэффициента де Ритиса и протромбинового индекса у здоровых лиц и пациентов с ангиной, не злоупотребляющих алкоголем, были близкими. Однако показатели тимоловой пробы были существенно выше у больных ангиной, не злоупотребляющих алкоголем.

По сравнению с показателями биохимического анализа крови у здоровых лиц у пациентов с ангиной, злоупотребляющих алкоголем показатели общего билирубина, активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, коэффициента де Ритиса (соотношение АСТ к АЛТ) были значительно выше нормы, а протромбинового индекса – ниже. По значениям тимоловой пробы достоверных различий между сравниваемыми группами обнаружено не было.

Известно, что наиболее важными признаками для дифференциальной диагностики алкогольного и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) являются повышение соотношения АСТ/АЛТ и ГГТП. НАСГ чаще всего связан с сахарным диабетом и перееданием (Kojima H. et al., 2005). Zamin J. I. et al. (2002) отмечают, что у больных с алкогольной болезнью печени (28) АСТ было от 140 до 82,5 Е/Л, а АЛТ – 50,6 – 40,3 Е/Л. Соотношение АСТ/АЛТ было выше 1 во всех случаях и выше 2 у 85,7%, что статистически достоверно.

Установлено, что у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, наблюдаются достоверно более высокие значения АСТ, щелочной фосфатазы и соотношения АСТ/АЛТ по сравнению с пациентами ангиной, не злоупотребляющих алкоголем. Таким образом, наши данные согласуются с мнением Kojima H. et al., (2005) и Zamin J. I. et al. (2002). Примечательно, что уровень тимоловой пробы был заметно ниже у больных ангиной, не злоупотребляющих алкоголем. Между показателями остальных изученных биохимических тестов достоверных различий у больных данных групп ангиной не было выявлено.

Таким образом, под влиянием дополнительного патологического фактора, которым является злоупотребление алкоголем, у больных ангиной наблюдались признаки поражения печени в виде повышения активности АСТ, щелочной фосфатазы (внутрипечёночный холестаз) и высокий коэффициент де Ритиса.

С целью уточнения этого предположения было проведено сравнение биохимических показателей у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, и пациентов с алкоголизмом.

Полученные нами результаты показали, что у больных алкоголизмом имеется отсутствие достоверного различия от здоровых лиц только по значениям активности АЛТ. В то же время у пациентов с алкоголизмом имеется сходство с больными ангиной, злоупотребляющими алкоголем, по показателям АЛТ, АСТ, коэффициента де Ритиса, щелочной фосфатазы и протромбинового индекса.

Коэффициент сходства (отношение достоверно неразличимых по частоте выявления признаков к их общему количеству) у больных ангиной, злоупотребляющих и пациентов с алкоголизмом составил 0,7 (при полном сходстве коэффициентн 1).

Хронический алкоголизм и алкогольная болезнь печени связаны с развитием тяжёлой иммуносупрессии. Кортикостероидная терапия, даже кратковременная может усилить эту иммуносупрессию и способствовать присоединению тяжёлых оппортунистических инфекций (Faria L. C. et al., 2008).

Эндотоксемия и её воздействие на внепеченочные макрофаги (моноциты) может играть ключевую роль в прогрессировании алкогольного повреждения печени. Наблюдалось повышение уровня ИЛ 6 и ИЛ 8. Эндотоксемия и её воздействие на внепеченочные макрофаги (моноциты) может играть ключевую роль в прогрессировании алкогольного повреждения печени (Fukui H., 2005).

Отсюда качественный анализ характера адаптационных реакций в ответ на воздействие бактериальной инфекции невозможен без учёта иммунологических реакций. Помимо исследования содержания иммунокомпетентных клеток, уровня иммуноглобулинов до сих пор не потерял актуальности клинический анализ крови. Наиболее значимыми являются количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула, показатели СОЭ. Принято считать, что у больного ангиной в клиническом анализе крови возможно обнаружить изменения, характерные для любого бактериального процесса: лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг влево, увеличенное СОЭ.

Сравнение данных у здоровых лиц и больных ангиной, не злоупотребляющих алкоголем, показало, что у последних действительно наблюдается нормоэргическая иммунная реакция в виде увеличения в 2 раза содержания лейкоцитов, палочкоядерного сдвига влево (11,5 ± 0,3%) и увеличенное СОЭ (11,5 ± 0,3 мм/ч против 7,6±0,6 мм/ч у здоровых лиц). Результаты нашего исследования согласуются с мнением и соавт., (2006), которые отмечают, что для ангины характерны лейкоцитоз со сдвигом формулы влево и увеличение СОЭ.

Анализируя данные лейкоцитарной формулы здоровых лиц и пациентов ангиной, злоупотребляющих алкоголем выявлено, что количество лейкоцитов у данных пациентов незначительно выше - 7,4 ± 0,7 х 109 по сравнению с показателями у здоровых лиц - 6,6±0,2 х 109. Однако разница оказалась статистически недостоверна (Р>0,05). Отмечается более высокое содержание сегментоядерных нейтрофилов – 70,1±3,2%, а в группе здоровых лиц – 57,8±0,5% (Р<0,001).

Выявлено, что в группе больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, по сравнению со здоровыми лицами, наблюдается меньший процент в лейкоцитарной формуле лимфоцитов (20,5 ± 2,1%) и моноцитов (4,1 ± 0,3). Статистически подтвержденной разницы в относительном содержании эозинофилов и палочкоядерных нейтрофилов обнаружить не удалось. Эти показатели у пациентов с ангиной, злоупотребляющих алкоголем приближены к нормальным. Скорость оседания эритроцитов в данной группе больных ангиной превышала показатели СОЭ у здоровых обследуемых - 15,1 ± 1,1 мм/ч и 7,6±0,6 мм/ч соответственно (Р<0,001).

В обеих группах больных ангиной отмечался лейкоцитоз, но количество лейкоцитов в крови зависело от отношения к алкоголю, а его цифровые значения в группах были различными. У лиц, злоупотребляющих алкоголем - 7,4 ± 0,7 х 109, а у лиц, не злоупотребляющих алкоголем - 12,5 ± 0,8 х109 соответственно (Р<0,01).

У пациентов с ангиной, не злоупотребляющих алкоголем, количество палочкоядерных нейтрофилов было достоверно больше, чем у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем (11,5±0,3% и 3,6 ± 0,2% соответственно). Процентное содержание эозинофилов в обеих обследуемых группах достоверно не различалось.

У больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем выявлено более высокое относительное содержание сегментоядерных нейтрофилов и более низкое лимфоцитов и моноцитов по сравнению с больными ангиной, не злоупотребляющих алкоголем.

Показатели СОЭ у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, были увеличены по сравнению со здоровыми лицами, но на 32% ниже, чем при нормоэргической иммунной реакции у пациентов с ангиной, не злоупотребляющих алкоголем.

Таким образом, можно заключить, что у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, отсутствовала полноценная иммунная реакция в ответ на бактериальную инфекцию в виде лейкоцитоза и палочкоядерного сдвига влево, что может быть связано с неблагоприятным воздействием алкогольной интоксикации.

С целью определения действительно ли изменения в лейкоцитарной формуле у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, обусловлены влиянием факта злоупотребления алкоголем было проведено сравнение показателей лейкоцитарной формулы у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, и пациентов с алкоголизмом.

Анализ показателей лейкоцитарной формулы показал, что у больных алкоголизмом по сравнению со здоровыми лицами наблюдались лейкопения, лимфопения, моноцитопения, более низкое содержание палочкоядерных нейтрофилов, но более высокие показатели эозинофилов, сегментоядерных нейтрофилов и СОЭ.

Содержание лейкоцитов, палочкоядерных нейтрофилов в периферической крови и СОЭ у больных алкоголизмом оказалось ниже, чем у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем. Напротив, относительное содержание эозинофилов у больных алкоголизмом было заметно выше, чем у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, что может быть обусловлено меньшим уровнем интоксикации у первых. Обращает на себя внимание отсутствие достоверных различий между сравниваемыми группами по процентному содержанию сегментоядерных нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов.

Таким образом, влияние злоупотребления алкоголем на показатели лейкоцитарной формулы у больных ангиной проявлялось в виде выраженной лимфопении и моноцитопении, то есть подавлении реакции гуморального иммунитета.

Более высокое содержание лейкоцитов и более высокие показатели СОЭ у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, по сравнению с больными алкоголизмом, наиболее вероятно обусловлены воздействием острой бактериальной инфекции.

Содержание общих липидов, триглицеридов, общего холестерина при обследовании нами здоровых лиц соответствовало ранее известным данным ( и соавт, 1999, Cole G. T. et al., 1997).

В результате исследования липидного спектра (табл. 23) было установлено, что у больных ангиной, не злоупотребляющих алкоголем по сравнению со здоровыми лицами было выявлено достоверное более высокое относительное содержание свободных жирных кислот (СЖК) и более низкое – эфиров холестерина.

При сравнении процентных значений остальных фракций спектра общих липидов, достоверных различий не было выявлено.

Больные ангиной, злоупотребляющие алкоголем, отличались от группы здоровых лиц более высоким относительным содержанием свободного холестерина, триглицеридов и более низким СЖК и эфиров холестерина. Накопление триглицеридов является типичным результатом влияния алкоголя и приводит к развитию стеатогепатитае (Kawahara H. et al., 2007). Обычно в пределах 4 дней после приёма алкоголя наблюдается всплеск экспрессии провоспалительных печеночных цитокинов, включая фактор некроза опухоли –Альфа (TNF-alpha, ИЛ-6, интерферона – гамма вплоть до накопления триглицеридов или увеличения в плазме АЛТ, также как до индукции цитохрома Р450 2E1 или оксигенного стресса (Roychowdhury S. et al., 2009).

Сравнение процентного содержания липидных фракций у больных ангиной, злоупотребляющих и не злоупотребляющих алкоголем, показало достоверные различия между фракциями свободного холестерина, СЖК, триглицеридов. При этом у лиц, злоупотребляющих алкоголем, цифровые значения СХ, ТГ были выше. Обращает на себя внимание то, что уровень СЖК у больных, не злоупотребляющих алкоголем, был в 2,5 раза выше, чем у пациентов с ангинами, которые злоупотребляли алкоголем. Увеличение содержания СЖК происходит за счёт индуцированного алкоголем повышения активности фосфолипазы А2 ( и соавт., 1992), которая катализирует гидролиз эфирной связи глицерофосфолипидов в результате чего образуется лизофосфолипиды и свободные жирные кислоты.

Уровень общих липидов (ОЛ) у больных ангиной, злоупотребляющих и не злоупотребляющих алкоголем значительно отличался (873,4±18,3 и 501,4±25,2 мг% соответственно). В связи с этим, показатели абсолютного содержания практически всех фракций липидного спектра, за исключением СЖК, у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем оказались почти в 2 раза выше, чем у лиц, не злоупотребляющих алкоголем. При сравнении со здоровыми лицами, уровень общих фосфолипидов у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, был выше в 2,6 раза, а свободного холестерина в 3,4 раза. Это могло быть обусловлено разрушением биологических мембран и выходом фосфолипидных компонентов в кровь, а также усилением липогенеза под воздействием алкоголя с накоплением неутилизированного свободного холестерина.

Больные ангиной, не злоупотреблявшие алкоголем отличались от здоровых лиц более низким относительным содержанием ЛФЛ, но более высоким СМ. В отношении ФХ и ФЭА между данными группами обследованных достоверных различий не обнаружено.

Сравнение относительного содержания фракций фосфолипидов сыворотки крови показало, что показатели лизофосфолипидов были ниже, а фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина выше у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, чем у здоровых лиц. Однако уровень сфингомиелина достоверно не различался.

Примечательно, что у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем относительное содержание ЛФЛ было существенно ниже, чем у пациентов с ангиной, не злоупотребляющих алкоголем. Напротив, уровень ФХ и ФЭ у лиц, не злоупотребляющих алкоголем оказался заметно ниже, чем у злоупотребляющих.

Сравнение относительного содержания фракций фосфолипидов сыворотки крови показало, что показатели лизофосфолипидов были ниже, а фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина выше у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, чем у здоровых лиц. Однако уровень сфингомиелина достоверно не различался.

Примечательно, что у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем относительное содержание ЛФЛ было существенно ниже, чем у пациентов с ангиной, не злоупотребляющих алкоголем. Напротив, уровень ФХ и ФЭ у лиц, не злоупотребляющих алкоголем оказался заметно ниже, чем у злоупотребляющих.

Сравнение абсолютных показателей содержания в сыворотке крови выявило у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем значительно более высокий уровень всех фракций по сравнению со здоровыми лицами и пациентами с ангиной, не злоупотребляющих алкоголем.

Это наблюдение показывает более высокую диагностическую ценность изучения относительного содержания общих и фосфолипидов и демонстирирует, что соотношение фракций липидного спектра может меняться в зависимости от воздействия экзо - и эндогенных факторов, будь то бактериальные токсины или алкоголь.

Отсюда, главными отличительными признаками со стороны липидного спектра сыворотки крови у больных ангиной, злоупотребляющих, от не злоупотребляющих алкоголем были высокое относительное содержание СХ, ТГ, ФХ, ФЭ и более низкое общих фосфолипидов, СЖК и суммарных лизофосфолипидов. Характерным для больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, является уровень ОЛ свыше 600 мг% и более высокое абсолютное содержание всех липидных фракций.

Исследование соотношений показало, что у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем по сравнению со здоровыми лицами наблюдаются более высокие значения СХ/ФЛ и почти в 2 раза ФХ/ЛФЛ и коэффициента ФХ2/СМ х ЛФЛ. Соотношение СМ/ФХ у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем оказалось достоверно более низким по сравнению с нормой.

Выявлены более высокие значения соотношения ФХ/ЛФЛ и коэффициента ФХ2/СМ х ЛФЛ у больных ангиной, не злоупотребляющих алкоголем по сравнению со здоровыми лицами. Однако значения этих показателей намного меньше отличались от нормы по сравнению с аналогичными показателями у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем. Цифровые значения соотношения сфингомиелина к фосфатидилхолину (СМ/ФХ) и СХ/ФХ у больных ангиной, не злоупотребляющих алкоголем не отличались от нормы.

Соотношение ФХ/ЛФЛ, СХ/ФЛ и коэффициента ФХ2/СМ х ЛФЛ оказалось более высоким, а СМ/ФХ и более низким у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем по сравнению с не злоупотребляющими.

Таким образом, учитывая, что понижение показателей соотношения СМ/ФХ отражает увеличение проницаемости мембран, а повышение коэффициента ФХ2/СМ х ЛФЛ (деструкцию биомембран), можно заключить, что у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем проницаемость мембран и их деструкция более выражены, чем у пациентов с ангиной, не злоупотребляющих алкоголем. В то же время у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем наблюдается снижение активности фосфолипаз (соотношение ФХ/ЛФЛ более высокие) и значительно возрастают явления внутриклеточного холестаза (соотношение СХ/ФЛ повышено).

Сравнение количественных характеристик липидов в сыворотке крови больных алкоголизмом с таковыми у здоровых лиц показало достоверные различия. Так, уровень общих липидов у здоровых лиц составлял 353,1 ± 13,1 мг% и был значительно ниже (P<0,001), чем у больных алкоголизмом (960,3 ± 21,2 мг%) и у больных ангиной, злоупотреблявших алкоголем (873,4 ± 18,3 мг%).

То есть, содержание общих липидов при изолированном воздействии больших доз алкоголя (у больных алкоголизмом) и в случае сочетанного влияния злоупотребления алкоголем и бактериальной инфекции почти в 3 раза превышало показатели, характерные для здоровых лиц.

Исследование показателей липидного спектра показало, что у всех больных алкоголизмом по сравнению со здоровыми лицами наблюдался более высокое относительное содержание свободных жирных кислот и триглицеридов, и более низкое - эфиров холестерина.

У больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, относительное содержание фосфолипидов не отличалось от аналогичного показателя у здоровых лиц, но было выше, чем у больных алкоголизмом. Процентное значение свободного холестерина было выше, чем у здоровых лиц и больных алкоголизмом, а уровень СЖК и эфиров холестерина был значительно ниже, чем у здоровых лиц и больных алкоголизмом.

При изучении абсолютного содержания фракций общих липидов обнаружено, что у больных ангиной, злоупотребляющих уровень ФЛ и СХ был выше, а СЖК, ТГ и ЭХ – ниже по сравнению с соответствующими показателями у больных алкоголизмом. Это можно связать с более низким уровнем общих липидов у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем по сравнению с пациентами с алкоголизмом.

В целом, у больных алкоголизмом и у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, абсолютное содержание всех без исключения фракций общих липидов было в 2-3 раза выше, чем у здоровых лиц.

Сопоставление данных фосфолипидного спектра крови позволило обнаружить достоверно более высокое относительное содержание ЛФЛ и более низкое фосфатилихолина и фосфатидилэтаноламина у пациентов с алкоголизмом, чем у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем. Относительное содержание сфиномиелина достоверно не различалось в группах больных алкоголизмом и больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем и у здоровых лиц.

При сравнении со здоровыми лицами, у больных алкоголизмом показатели ЛФЛ и ФЭ оказались достоверно выше, а ФХ – ниже. В тоже время, у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, по сравнению со здоровыми лицами наблюдались достоверно более высокие показатели ЛФЛ, фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина.

При сравнении значений абсолютного содержания фракций фосфолипидов в сыворотке крови было установлено, что у больных алкоголизмом по сравнению со здоровыми лицами наблюдаются достоверно более высокие показатели всех фракций фосфолипидов.

Абсолютные значения всех фракций фосфолипидов у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, также оказались достоверно выше, чем у здоровых лиц. Больные ангиной, злоупотребляющие алкоголем, отличались от пациентов алкоголизмом контрольной группы более высоким уровнем СМ, ФХ, ФЭ и низким ЛФЛ.

Таким образом, влияние алкоголя у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, проявлялось в повышенном уровне ТГ, что характерно и для больных алкоголизмом. У больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, под влиянием бактериальной инфекции уровень ФЛ и СХ был выше, а СЖК и ЭХ – ниже по сравнению с соответствующими показателями у больных алкоголизмом.

У больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем наблюдалось более значительные изменения спектра фосфолипидов в виде низкого относительного содержания ЛФЛ и более высокого фосфатилихолина и фосфатидилэтаноламина, чем у пациентов с алкоголизмом, что может быть результатом сочетанного действия двух различных групп ферментных систем.

При изучении соотношения основных форм фосфолипидов к их диацильным аналогам было выяснено, что группа больных алкоголизмом отличалась от здоровых лиц (табл. 21) более высокими значениями коэффициентов ФХ/ЛФЛ, СХ/ФЛ и ФХ2/СМ х ЛФЛ. Соотношение СМ/ФХ – напротив, было выше у больных алкоголизмом, а не у здоровых лиц.

Соотношение ФХ/ЛФЛ, отражающее степень снижения активности эндогенных фосфолипаз, было больше у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, в 2 раза по сравнению с больными алкоголизмом. Однако у больных алкоголизмом наблюдались более высокие значения коэффициента СМ/ФХ, который показывал, что увеличение липидной «жидкостности», а, следовательно, и проницаемости мембран у больных алкоголизмом не наблюдалось.

Применение коэффициента ФХ2/СМ х ЛФЛ чётко показало различия между группами, так как консолидировало два разных направления поражения мембран гепатоцитов. В результате значение коэффициента ФХ2/СМ х ЛФЛ у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, было больше в 2,5 раза по сравнению с больными алкоголизмом.

Следовательно, можно предположить, что ведущим в механизме поражения клеток организма у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, является не столько уменьшение жидкостности мембран, сколько их деструкция.

Таким образом, значительное возрастание соотношений ФХ/ЛФЛ и у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем по сравнению с больными алкоголизмом свидетельствует о существенном снижении у них, вероятно, под действием бактериальной инфекции, актив­ности эндогенных фосфолипаз, что приводит к накоплению на биологиче­ских мембранах лизофосфолипидов, их деструкции, расслоению мембранного геля на несколько фаз, изменению температуры перехода и, как результат, к повышению проницаемости для различных экзогенных агентов, в данном случае, стрептококковой инфекции. Однонаправленные изменения коэффициента СХ/ФЛ у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем и алкоголизмом показывают, что причиной внутриклеточного холестаза является алкоголь. Уменьшение соотношения СМ/ФХ у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, показывает, что дополнительное влияние алкоголя вызывает увеличение «текучести», а значит и проницаемости мембран, усугубляя патологический процесс бактериальной инфекции.

ВЫВОДЫ

1.  Клинические проявления ангины у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, имеют отличия от заболевания у людей с неотягощённым статусом. У них достоверно чаще регистрируются продолжительная лихорадка, вегетативные (потливость), артритические и артралгические (боли в суставах и в поясничной области) изменения, сердечно-сосудистые (повышенное артериальное давление, сильная головная боль, боли в сердце) нарушения, выраженный шейный лимфаденит, увеличение печени, гнойные (пратонзиллит, паратонзиллярный абсцесс, отит, синусит) и другие (миокардит) осложнения, а также более продолжительное течение заболевания.

2.  Изменения периферической крови при ангине у людей, злоупотребляющих алкоголем, характеризуются тенденцией к незначительному повышению количества лейкоцитов, в том числе палочкоядерных элементов, выраженным нейтрофилёзом, значительной лимфо-моноцитопенией и умеренным повышением СОЭ. Традиционные биохимические показатели крови у этой категории больных отличаются умеренной гипербилирубинемией, некоторым повышением активности аспартатаминотрансферазы и значительным – щелочной фосфатазы.

3.  Главными отличительными признаками со стороны липидного спектра сыворотки крови у больных ангиной, злоупотребляющих, от не злоупотребляющих алкоголем были высокое относительное содержание свбодного холестерина, триглицеридов, фосфатидилхолдина, фосфатидилэтаноламина и более низкое общих фосфолипидов, свободных жирных кислот и суммарных лизофосфолипидов. Характерным для больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, является уровень общих липидов свыше 600 мг% и более высокое абсолютное содержание всех липидных фракций.

4.  У больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, вероятно, под влиянием бактериальной инфекции уровень общих фосфолипджов и свободного холестерина был выше, а свободных жирных кислот и эфиров холестерина – ниже по сравнению с соответствующими показателями у больных алкоголизмом. У больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем наблюдалось более значительные изменения спектра фосфолипидов в виде низкого относительного содержания лизофосфолипидов и более высокого фосфатилихолина и фосфатидилэтаноламина, чем у пациентов с алкоголизмом, что может быть результатом сочетанного действия двух различных групп ферментных систем.

5.  Значительное возрастание соотношения фосфатидилхолина к лизофосфолипидам (ФХ/ЛФЛ) у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем по сравнению с больными алкоголизмом, вероятно, свидетельствует о том, что при дополнительном действии алкоголя происходит более выраженное снижение актив­ности эндогенных фосфолипаз. Это приводит к накоплению на биологиче­ских мембранах лизофосфолипидов, их деструкции (возрастает коэффициент ФХ2/СМ х ЛФЛ) и повышенной чувствительности к стрептококковой инфекции. Уменьшение соотношения сфингомиелина к фосфатидилхолину (СМ/ФХ) у больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, показывает, что дополнительное влияние алкоголя вызывает увеличение «текучести», а значит и проницаемости мембран, усугубляя патологический процесс бактериальной инфекции. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.  Обследование больных ангиной должно предусматривать сбор подробного «алкогольного» анамнеза.

2.  Больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, следует относить в группу повышенного риска неблагоприятного течения заболевания. При этом особое внимание следует обратить на степень выраженности лихорадки, состояние артериального давления, степень увеличения региональных лимфатических узлов и размеры печени.

3.  Обязательным компонентом обследования больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем, должно быть исследование липидного спектра сыворотки крови с целью выявления уровня общих липидов более 600 мг%, содержания свободного холестерина выше 15% и триглицеридов выше 25%.

4.  Пациентам ангиной с содержанием общих липидов в сыворотке крови, превышающим 600 мг%, целесообразно проводить липидокоррегирующую терапию.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.  Макаров течения лакунарной и фолликулярной ангины /, , // Верхневолжский медицинский журнал. – 2007. - № 3-4. – С. автора 0, 1 п. л.).

2.  Стариков клинической картины у больных ангинами, злоупотребляющими алкоголем /, // Современные технологии диагностики лечения в медицине. - Тверьс.53-54 (автора 0,05 п. л.).

3.  Стариков злоупотребления алкоголем на клиническую картину больных ангинами и больных алкоголизмом /, // Инфекционные болезни. – 2009. – т 7. – приложение № 1. Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 30 марта – 1 апреля 2009). - С. 202 (автора 0,06 п. л.).

4.  Макаров спектра общих липидов у больных ангинами, злоупотребляющими алкоголем и больных алкоголизмом /, . // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2010. – Т.18. - №1. - приложение № 35. - С. 96 (автора 0,04 п. л.).

5.  Особенности лакунарной ангины у лиц, злоупотребляющих алкоголем / , // Верхневолжский медицинский журнал№4. - С. 22-23 (автора 0,2 п. л.).

6.  Макаров , ангина и липиды сыворотки крови /, // Междисциплинарное образовательное инновационное развитие в высшей школе. – Тверь. – 2010. - с. 203-206 (автора 0,5 п. л.).

7.  Стариков состояние печени у больных ангиной, злоупотребляющих и не злоупотребляющих алкоголем /, // Общие и частные вопросы медицины. – 2010. – Тверь. - С. 70 – 72 (автора 0,3).

8.  Стариков формула крови в оценке иммунореактивности больных ангиной, злоупотребляющих алкоголем / , , // Инфекционные болезни. – 2010. – Т. 8,.приложение № 1. Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 29 – 31 марта 2010). - С. 304 (автора 0,05 п. л.).

9.  Макаров особенности ангины у лиц, злоупотребляющих алкоголем / , // Верхневолжский медицинский журнал. – 2010. - № 3. – С. 30-32 (автора 0,3 п. л.).

10.  Макаров, злоупотребления алкоголем на состав сывороточных липидов у больных ангинами [Текст] / , // Клиническая лабораторная диагностика№10. - С. 29-32. (перечень ВАК).

11.  Стариков, липидного спектра сыворотки крови у больных ангинами, злоупотребляющими алкоголем [Текст] / , // Врач-аспирант – 2010. –№ 6 (43). - С. 53-57. (перечень ВАК).

12.  Макаров, алкоголя на метаболизм липидов у больных ангинами стрептококковой этиологии [Текст] /, // Инфекционные болезни. – 1010. - № 4. - С. 29-30. (перечень ВАК).

13.  Макаров, , ангина и состояние биологических мембран [Текст] / /, // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. – 2011. - № 3. - С. 52-54. (перечень ВАК).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза;

ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза;

ИЛ - 6 - интерлейкин 6; ИЛ - 8 - интерлейкин 8;

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности;

ЛФЛ - лизофосфолипиды; ЛФС - лизофосфатидилсерин;

ЛФХ - лизофасфатидилхолин; ЛФЭ - лизофосфатидилэтаноламин;

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит;

ОВГ В - острый вирусный гепатит В;

ОЛ - общие липиды;

ПОЛ - перекисное окисление липидов;

ПЦР - полимеразная цепная реакция;

СЖК - свободные жирные кислоты;

СМ - сфингомиелин;

СОЭ - скорость оседания эритроцитов;

СХ - свободный холестерин; ЭХ - эфиры холестерина.

ТГ - триглицериды;

ТСХ - тонкослойная хроматография;

ФЛ - общие фосфолипиды;

ФС - фосфатидилсерин; ФХ - фосфатидилхолин; ФЭ - фосфатидилэтаноламин;