Клинико-эпидемиологические и иммунологические аспекты течения различных форм раннего врожденного сифилиса

На правах рукописи

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕЧЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ РАННЕГО ВРОЖДЕННОГО СИФИЛИСА

14.01.08 – педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Красноярск – 2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора -Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации на кафедре детских инфекционных болезней с курсом ПО и кафедре
кожных и венерических болезней с курсом косметологии и ПО

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор МАРТЫНОВА Галина Петровна

доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный врач РФ ПРОХОРЕНКОВ Виктор Иванович

Официальные оппоненты:

КОТОВИЧ Марина Михайловна – доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры педиатрии с курсами неонатологии и клинической фармакологии

КУРТАСОВА Людмила Михайловна – доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора -Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры клинической иммунологии

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Иркутск

Защита состоится «23» мая 2013 г. в 10_часов на заседании диссертационного совета Д 208.037.01 на базе ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора -Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу .

С диссертацией можно ознакомиться в научной медицинской библиотеке ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. -Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автореферат разослан «____» _апреля 2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.037.01,

доктор медицинских наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Сифилис – инфекционное заболевание, представляющее одну из серьезных проблем медицины, характеризующееся высоким числом регистрируемых больных, эпидемическим подъемом заболеваемости, медико-социальной значимостью, а также определенными трудностями в диагностике и лечении [Tabak R., Tabak A.́, Varkonyi V., 2010]. Ежегодно в мире сифилисом инфицируется 12 млн. человек, из них 2 млн. – беременные женщины, у которых рождается более 1 млн. детей с врожденным сифилисом (ВС) [Herremans T., Kortbeek L., 2010].

Показатели заболеваемости сифилисом в России более чем в 30 раз превышают аналогичные показатели европейских стран. Отмечается увеличение частоты встречаемости сифилиса у детей в 5 раз, главным образом за счет ВС [, , 2009].

Несмотря на то, что, за последние 5 лет, заболеваемость сифилисом в Красноярском крае снизилась в 1,5 раза, эпидемиологическая ситуация остается неблагополучной. Нарастает удельный вес беременных женщин, что повышает риск рождения детей с ВС.

Актуальность проблемы ВС обусловлена сохраняющимся высоким уровнем заболеваемости, тяжелой мультиорганной патологией у детей и высокой летальностью у новорожденных [Zauli S., D'Antuono A., Bellavista S., Neri I., 2011]. ВС может приводить к тяжелым заболеваниям с серьезными последствиями в виде психоневрологических и соматических нарушений, инвалидизации детей, снижению качества их жизни, а также повышает смертность их от этих болезней [, , 2010]. Случай ВС является дорогостоящим для системы здравоохранения и наносит значительный социально-экономический урон, без оценки ущерба от летальных исходов, инвалидизации и последующего обслуживания в медицинских учреждениях [Simms J., Broutet N., 2008]. В настоящее время недостаточно изучены последствия раннего ВС (РВС) на детей и его влияние на развитие ребенка, отсутствуют единые критерии лечения больных с негладким течением заболевания и стойко положительными серологическими реакциями [, , и др., 2012].

Механизм развития инфекционного процесса при сифилисе окончательно не установлен. Известно, что в его формировании важная роль принадлежит иммунной системе. Изучение иммунопатогенеза ВС с определением вариантов иммунного ответа у новорожденных, позволит на ранних этапах определить тяжесть, прогноз, характер течения инфекции, а также оптимизировать терапию больных.

Цель работы: Изучить клинико-эпидемиологические особенности и параметры клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, а также фагоцитарной активности нейтрофилов у детей с различными формами врожденной сифилитической инфекции для оптимизации диагностики и лечения в остром периоде болезни и в периоде реконвалесценции.

Задачи исследования:

1.  Изучить клинико-эпидемиологические особенности различных форм врожденной сифилитической инфекции с учетом стадии заболевания у матери, объемов и сроков проведенного ей специфического и профилактического лечения.

2.  Определить характер и степень выраженности клинических проявлений врожденной сифилитической инфекции, клинических и серологических лабораторных данных у детей, в зависимости от формы и тяжести инфекционного процесса.

3.  Изучить состояние клеточного, гуморального звена иммунной системы, а также фагоцитарной активности нейтрофилов у детей с ранним врожденным сифилисом, выявить взаимосвязь между характером иммунологических нарушений и клинической формой врожденной сифилитической инфекции, определить наиболее чувствительные и специфичные критерии оценки тяжести и характера течения заболевания.

4.  Выявить взаимосвязь между характером иммунологических нарушений и клинической формой заболевания в остром периоде врожденной сифилитической инфекции и в период реконвалесценции.

5.  Определить комплекс клинико-иммунологических показателей, на различных этапах развития врожденной сифилитической инфекции, способных прогнозировать характер течения и исход заболевания.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование, включающее изучение эпидемиологических, клинических, гематологических, серологических, инструментальных параметров, показателей клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунной системы у детей с различными формами врожденной сифилитической инфекции.

Впервые проведено исследование клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунной системы у детей с ранним врожденным сифилисом в остром периоде заболевания и в периоде реконвалесценции, определены наиболее чувствительные и специфичные иммунологические маркеры для каждой формы заболевания. Установлено, что изменение иммунологических показателей у детей с ранним врожденным сифилисом зависит от клинической формы болезни и наиболее выражено в группе больных с полисимптомной формой раннего врожденного сифилиса.

Впервые выявлено, что у детей с врожденной сифилитической инфекцией нарушения в иммунной системе носят комбинированный характер и претерпевают изменения в динамике заболевания. Выявлено, что при манифестных формах врожденной сифилитической инфекции большинство исследуемых иммунологических показателей не восстанавливаются до контрольных значений по окончании курса специфической терапии.

На основании проведенного комплексного мониторинга разработаны критерии диагностики клинических форм врожденной сифилитической инфекции на различных этапах течения заболевания, что позволяет усовершенствовать диагностические и терапевтические подходы, как в остром периоде болезни, так и в период реконвалесценции.

Практическая значимость:

В результате проведенных исследований установлено, что диагностика врожденной сифилитической инфекции должна быть комплексной и включать: эпидемиологический мониторинг с учетом формы, сроков выявления заболевания и объема проведения лечения матери, клинические, гематологические, серологические, инструментальные данные, а также исследования показателей иммунной системы.

Наряду с традиционными клинико-лабораторными методами диагностики раннего врожденного сифилиса, определение показателей клеточного, гуморального звеньев иммунитета, а также фагоцитарной активности нейтрофилов может быть использовано в качестве дополнительных критериев тяжести, прогноза и характера течения заболевания, что позволит своевременной оптимизации терапии.

По материалам работы получено 2 патента на изобретения № 000 от 01.01.2001 г. «Способ диагностики раннего врожденного сифилиса манифестного» и № 000 от 01.01.2001 г. «Способ диагностики раннего врожденного сифилиса скрытого», 5 свидетельств рационализаторских предложений по усовершенствованию способов диагностики и оптимизации терапии РВС за №№ 000, 2474, 2475, 2476, 2477 от 01.01.2001 г.

Положения, выносимые на защиту:

1.  Клинико-лабораторные проявления различных форм врожденной сифилитической инфекции зависят от стадии заболевания у матери, сроков и объема проведенного ей специфического и профилактического лечения.

2.  Формирование различных вариантов течения и тяжести РВС обусловлены сочетанием ряда неблагоприятных факторов, которые способствуют нарушению иммунной реактивности организма и создают благоприятные условия для развития тяжелого и негладкого течения заболевания.

3.  Иммунологические изменения у детей с различными формами РВС характеризуются развитием недостаточности клеточного и фагоцитарного звеньев иммунной системы, зависят от клинической формы заболевания и отражают тяжесть инфекционного процесса.

4.  Нарушения показателей иммунного гомеостаза при манифестных формах РВС по окончании специфической терапии не восстанавливаются до контрольных значений, являются дополнительным критерием оценки излеченности, указывают на необходимость продолжения наблюдения и оптимизации терапии у детей с РВС.

Исследование было выполнено с разрешения Локального этического комитета ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. Войно-Ясенецкого (протокол №33/2011 от 01.01.2001 г.).

Внедрения результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы инфекционного стационара детская клиническая больница №1» г. Красноярска ( №1»), инфекционные отделения Красноярского края. Результаты работы представлены в докладах на научно-практических конференциях и семинарах для работников здравоохранения г. Красноярска и края.

Теоретические и практические положения диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры детских инфекционных болезней с курсом ПО Красноярского государственного медицинского университета, используются при чтении лекций по дисциплинам «Детские инфекции» студентам педиатрического факультета и курсантам ИПО по специальности «Инфекционные болезни» и «Педиатрия».

По материалам диссертации разработано учебное пособие для врачей «Ранний врожденный сифилис» (2013), утвержденное в УМО по методическому образованию ВУЗов России в качестве пособия для врачей, обучающихся по специальности 040106 – «Инфекционные болезни» (№ 000/05.05-20 от 01.01.2001 г.), которое внедрено в практику лечебно-профилактических учреждений города и края.

Апробация работы. Основные положения диссертации и результаты проведенного исследования были представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2006); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей» (Санкт-Петербург, 2007); Юбилейной научно-практической конференции по актуальным проблемам детских инфекционных болезней (Красноярск, 2007); I, II, III и V Ежегодных Всероссийских Конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2009, 2010, 2011, 2013); Всероссийских конгрессах «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2009, 2010, 2011; 2012); научно-практической конференции «Старые» и «новые» инфекции у детей в современных условиях» (Санкт-Петербург, 2011); Краевой научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Красноярск, 2009); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Красноярск, 2012); на проблемной комиссии по педиатрии Красноярского государственного медицинского университета (Красноярск, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 42 печатные работы, из них 5 статей в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, издано 1 учебное пособие для врачей, получено 2 патента на изобретения и 5 удостоверений на рационализаторские предложения.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 229 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав, содержащих результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 43 таблицами и 11 рисунками, содержит 3 выписки из историй болезни. Библиографический список включает 337 источников, в том числе 190 отечественных и 147 зарубежных авторов.

Благодарность. Автор выражает глубокую признательность заведующим лабораторий: «клинической иммунологии» КГУЗ «Краевой центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» и «серологической» «Красноярский краевой кожно-венерологический диспансер №1», за всестороннюю помощь и доброжелательное отношение при постановке и проведении исследования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект и методы исследования

Работа выполнена на кафедре детских инфекционных болезней с курсом ПО (заведующая кафедрой доктор медицинских наук, профессор ) и кафедре кожных и венерических болезней с курсом косметологии и ПО (заведующий кафедрой доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ ) ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора -Ясенецкого Минздрава России» (ректор – д. м.н., профессор ). Клинико-эпидемиологические исследования проведены на базе инфекционного стационара детская клиническая больница №1» (главный врач – ), серологические – на базе КГБУЗ «Красноярский краевой кожно-венерологический диспансер №1» (главный врач – ), иммунологические – на базе КГУЗ «Краевой центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» (главный врач, заслуженный врач РФ ).

Объектом исследования явился 261 ребенок в возрасте от 0 до 1 года, находившиеся на обследовании и лечении в №1» г. Красноярска, рожденные от 257 матерей с положительными серологическими реакциями на сифилис в период с гг.

На основании эпидемиологических и клинико-лабораторных данных, РВС диагностирован у 59,77% (156 чел.) (I группа), а дети, получившие профилактическое лечение по сифилису (II группа) составили 40,23% (105 чел.). Группа детей с РВС, была разделена на 3 подгруппы. В I подгруппу были включены,3%) младенца с РВС манифестным с полиморфной симптоматикой, во II подгруппу вошел,87%) ребенок с РВС моносимптомным (один или два специфических проявления заболевания), в III –,80%) пациента с РВС скрытым.

Иммунологический мониторинг проведен у,64%) младенцев в возрасте от 0 до 1 месяца в остром периоде и по окончании специфической терапии. Среди них у 32,50% (13 чел.) диагностирован РВС полисимптомный, у 17,50% (7 чел.) – РВС моносимптомный, у 50,0% (20 чел.) – РВС скрытый. В качестве контроля проведено обследование 30 детей, госпитализированных в стационар для проведения профилактического лечения по сифилису.

Критерии включения пациентов в исследование:

1.  Возраст детей от 0 до 1 года включительно, мужского и женского пола.

2.  Дети с клинически и серологически подтвержденным DS: ранний врожденный сифилис манифестный, ранний врожденный сифилис скрытый.

3.  Наличие подписанной формы информационного согласия законных представителей ребенка на участие в исследовании.

4.  Жители г. Красноярска и Красноярского края.

Критерии исключения пациентов из исследования:

1.  Приобретенный сифилис у детей.

2.  Отказ родителей от участия в исследовании.

3.  Прерывание стационарного лечения по настоянию родителей.

4.  Пациенты – родственники исследователя или координатора исследования.

5.  Участие пациентов в других клинических исследованиях.

Для подтверждения этиологии заболевания, мониторинга его течения, использовали серологические исследования с сывороткой крови и ликвором в остром периоде (первые три дня с момента поступления в стационар) и в динамике (через 7 – 10 дней после первого забора).

Исследование иммунологических показателей проводилось у наблюдаемых больных в первые три дня от момента поступления в стационар и по окончании специфической терапии. Забор крови из вены осуществляли утром натощак в вакутейнеры: для исследования клеточного звена иммунитета – в пробирки с К3ЭДТА (1,5+0,15 мг на мл крови) (2 мл крови), для исследования фагоцитоза – с гепарином (5 мл), для исследования гуморального звена – в «сухую пробирку» (2 мл). Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови оценивали с помощью метода проточной цитофлоуметрии, используя FACS Calibur (Becton Dickinson, USA) и реагенты Simul Test IMK-Lymphocyte Kit (USA). Анализ проводили, используя программу Simul Set. Изучили содержание CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD19+-, CD16+/CD56+-клеток в периферической крови. Определялось соотношение CD4+/CD8+-клеток (индекса дифференцировки (ИД)). Концентрация иммуноглобулинов классов A, M, G в сыворотке крови определялась методом радиальной иммунодиффузии в геле по G. Mancini, разработанном для количественной оценки белковых фракций в сыворотках крови человека [Manchini G., 1965]. Также проводилось исследование функциональной активности фагоцитарных клеток и фагоцитарной активности лейкоцитов крови. Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови определяли в реакции с полиэтиленгликолем по методике V. Haskova et al. [Haskova V., 1978].

Специфичность и чувствительность методов иммунологического исследования оценивали по формулам:

Чувствительность =[истинно «+»/(истинно «+» + ложно «-»)]*100;

Специфичность = [истинно «-»/(истинно «-» + ложно «+»)]*100.

Отношение шансов математически определяли следующим образом:

Ѡ =

Методы статистического анализа. По результатам исследования была сформирована база данных, на основе которой, с помощью пакета прикладных программ Microsoft Office 2007 Proffessional STATISTICA 6.1 осуществлялся статистический анализ. При проведении статистической обработки данных и интерпретации полученных результатов учитывали современные требования к представлению результатов статистического анализа [ 1998, , 2002]. Описание количественных показателей производили путем подсчета медианы (Ме) и интерквартильного размаха в виде 25 и 75 процентилей (С25 и С75), а также среднего значения и стандартной ошибки для иммунологических показателей. Описание качественных показателей выборки производили с помощью подсчета абсолютного количества, доли и стандартной ошибки доли. Достоверность различий между количественными показателями различных подгрупп оценивали по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Для характеристики различий качественных признаков в разных подгруппах использовался критерий χ2 Пирсона с поправкой Йетса. Для исследования различий между показателями до и после лечения использовались критерии Мак-Нимара (для качественных показателей) и Вилкоксона (для порядковых показателей). Исследование силы взаимосвязей между исследуемыми параметрами в пределах одной группы осуществляли методом ранговой корреляции по Спирмену [ 1998, , 2002].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами изучен эпидемиологический анамнез у 257 матерей больных или получивших лечение по сифилису, а также проведен комплексный анализ клинических особенностей и результатов лабораторного обследования у 261 рожденных ими ребенка.

На основании клинико-лабораторных данных РВС диагностирован у ,7%) младенцев, которые составили I группу, а с перинатальным контактом по сифилису ,3%) детей – II группу. В свою очередь, группа пациентов с диагностированным РВС, была разделена на 3 подгруппы. В I были включены,3%) младенца, у которых выявлен РВС манифестный с полиморфной симптоматикой, во II подгруппу вошел,87%) ребенок с РВС моносимптомным, при котором имели место один или два специфических проявления сифилитической инфекции, а в III –,80%) пациента с РВС скрытым.

При анализе анамнестических данных матерей, было установлено множество неблагоприятных факторов, негативно влияющих на формирование детского организма (рис. 1).

Примечание: статистическая значимость различия между показателями I и II группы по критерию c2.

Рисунок. 1 Социальные факторы.

Так, у большинства женщин зарегистрирована значительная доля социальных факторов, таких как табакокурение, алкоголизм, в/в прием наркотических препаратов до и в период течения настоящей беременности. Более половины матерей нигде не работали, состояли в незарегистрированном браке или были одинокими. Причем перечисленные факторы риска достоверно превалировали в группе женщин, родивших больных детей (рис. 1).

Анализ акушеско-гинекологического анамнеза в группах позволили выявить множество таких отягощающих моментов, как самопроизвольные выкидыши, мертворождаемость, ЗППП (трихомониаз и гонорея), воспалительные заболевания органов малого таза, которые также преобладали в группе женщин, инфицировавших своих детей, в отличие от матерей, родивших здоровых младенцев. При этом более половины матерей, родивших детей с РВС не обращались за дородовым наблюдением, только четверть из них встали на учет в первой половине беременности, а пятая часть – в III триместре (рис. 2).

Примечание: – статистическая значимость различия между показателями I и II группы по критерию c2.

Рисунок 2. Акушерско-гинекологический анамнез и сроки постановки женщин на учет в ЖК.

Почти в половине случаев у женщин данной группы отмечался патологический характер течения родов. Так, у каждой пятой роженицы отмечалась слабость родовой деятельности и роды путем операции кесарева сечения, у каждой 10-й – роды были стремительными. В группе женщин, родивших больных детей, зарегистрированы случаи поздних выкидышей, при отсутствии таковых во II группе. Также в I группе в 3 раза чаще применялись акушерские пособия, и в 2 раза чаще регистрировалась патология плаценты (рис. 3).

При изучении данных постнатального периода установлено, что в группе инфицированных детей практически в 4 раза чаще регистрировалась недоношенность, ЗВУР, асфиксия в родах, и им в 8 раз чаще проводились реанимационные мероприятия при рождении. При оценке по шкале Апгар, менее половины новорожденных с ВС оценены в 8-10 баллов, треть – в 5-7 баллов, в отличие от детей II группы (рис. 4).

Рисунок 3. Характеристика течения родов.

Таким образом, проведенный анализ определил в обеих группах матерей значительное количество факторов неблагополучия, способствующих реализации врожденной сифилитической инфекции, преобладающих в группе женщин, инфицировавших сифилисом детей.

Примечание: статистическая значимость различия между показателями I и II группы по критерию c2.

Рисунок 4. Характеристика постнатального периода.

У более половины матерей, родивших больных детей, сифилис выявлен после родов (56,86 ± 4,0%), тогда как 68,27 ± 4,6% женщин II группы - получили специфическую терапию еще до наступления настоящей беременности. Обращает внимание, что показатель выявляемости сифилиса среди матерей, прямо пропорционален сроку обращаемости за дородовым наблюдением. Так в группе женщин, родивших детей с РВС – это III триместр беременности (14,38 ± 2,8%), тогда как в группе, родивших здоровых детей – I (7,69%) и II-ой (12,50 ± 4,3%) триместры. У 11,76 ± 2,6% матерей I группы, сифилис выявлен только после постановки диагноза ребенку.

Инфицирование плода наиболее часто происходило при поздних формах сифилиса, впервые диагностированных во время беременности и после родов (скрытый ранний или вторичный сифилис кожи и слизистых) (рис. 5). При этом особенно неблагоприятной является структура данной заболеваемости среди женщин, родивших больных детей.

Примечание: статистическая значимость различия между показателями I и II группы по критерию c2.

Рисунок 5. Структура заболеваемости сифилисом у матерей.

Практически две трети матерей, родивших детей с РВС, лечение по сифилису не получали, так как были выявлены после родов. При этом четверть из них так и не прошли должное обследование и не получили лечение, даже после постановки диагноза ребенку. Тогда как в группе, родивших здоровых детей, 94% женщин получили лечение и 67% - профилактическое лечение до наступления настоящих родов (рис. 6).

Примечание: статистическая значимость различия между показателями I и II группы по критерию c2.

Рисунок 6. Распределение матерей, в зависимости от сроков проведенной терапии.

Анализ сроков и объема проведенного основного и профилактического курса специфической терапии матерям, позволил прийти к следующему заключению.

Полисимптомный РВС развивается в случае, если: беременная женщина не окончила курс специфической терапии в связи с началом родов, лечение и профилактика на ребенка были проведены непосредственно перед родами, в случае проведения основного и профилактического курсов терапии матери дюрантными препаратами пенициллина.

Моносимптомный РВС возникает, если: мать получила специфическую и профилактическую терапию незадолго до родов, получила основной курс в декретированные сроки, а профилактическое лечение на ребенка менее чем за 30 дней до родов, не получила основной курс терапии, или он проведен дюрантными препаратами пенициллина.

Скрытое течение РВС наблюдается у младенцев, если: мать получила специфическую терапию, но при этом ей не проводилось профилактическое лечение, профилактическое лечение проведено незадолго до родов, профилактическое лечение проведено в полном объеме и в декретированные сроки, но основной курс проводился дюрантными препаратами пенициллина.

Несмотря на многообразие клинических проявлений РВС, патогномоничным симптомом на современном этапе является поражение трубчатых костей (91,56 ± 4,3%). Затем - поражение печени (72,29 ± 4,9%) и селезенки (55,42 ± 5,5%), почек (36,14 ± 5,3%), нервной системы (19,28%), легких (18,07 ± 4,2%), поражение кожи и слизистых (18,7 ± 4,2%), причем с наиболее выраженным их проявлением при полисимптомном течении заболевания.

Чаще всего поражение костей проявлялось остеохондритом II степени (57,83 ± 5,4%), несколько реже – III степени (4,82%), который может приводить к метадиафизарным переломам с развитием псевдопаралича Парро (2,41%). В единичных случаях наблюдались гуммы костей (1,20%) и фалангиты (1,20%).

Поражение печени сегодня является также одним из самых частых проявлений РВС (I подгруппа – 90,38 ± 4,1%, II – 41,94 ± 8,9% (р <0,01)), которое нередко сочетается со специфическим гепатитом (I – 15,66 ± 4,0%, II – 0,00% ), спленомегалией (I – 76,92 ± 5,8%, II – 19,35 ± 7,1% (р <0,01)), наиболее клинически выраженными при полисимптомном РВС. Однако, спленомегалия может быть и единственным проявлением заболевания.

Поражение нервной системы при РВС характеризовалось развитием менингита (14,46 ± 3,9%) и менингоэнцефалита (4,82%). У одного ребенка латентный менингит был единственным проявлением заболевания. У 2 детей менингоэнцефалит в исходе трансформировался в гидроцефалию (2,41%) (рис. 11).

В более половине случаев при полисимптомном РВС наблюдается поражение почек (53,85 ± 6,9%) и легких (26,92 ± 6,2%), реже – при моносимптомной форме заболевания (6,45 и 3,23 соответственно). Анемия не является специфическим проявлением заболевания, однако регистрируется практически в 70% при полисимптомном (69,23 ± 6,4%) и у трети больных (32,26 ± 8,4%) является сопутствующим при моносимптомном течении заболевания (р <0,01).

Облегчали постановку диагноза при рождении специфические кожные проявления, в частности – сифилитическая пузырчатка (12,05 ± 3,6%). Папулезный сифилид, который проявляется несколько позже, диагностирован только у 4 больных (4,82%). У четверти пациентов I подгруппы диагностирован специфический ринит (23,08 ± 5,8%), тогда как при моносимптомном форме заболевания он наблюдался только у 1 ребенка (3,23%). У одного ребенка с полисимптомным РВС зарегистрирована мелкоочаговая алопеция (1,92%).

Несмотря на многообразие проявлений РВС, клинический симптом заболевания может быть единственным, что указывает на необходимость более тщательного обследования детей с подозрением на скрытое и моносимптомное течение заболевания.

Изменения со стороны периферической крови у детей с РВС не носят специфический характер. Чаще определяется лейкоцитоз, гипохромная анемия, повышение СОЭ, тромбоцитопения, которые наиболее были выражены при полисимптомном РВС, и иногда даже требовали переливания ее компонентов (рис. 7).

Примечание: статистическая значимость различий между показателями групп по критерию Манна-Уитни.

Рисунок 7. Показатели периферической крови при РВС.

При анализе результатов серологического обследования установлено, что наименьший процент положительных результатов в подгруппах регистрировался при постановке реакции РСК. Относительный показатель положительных РМП в остром периоде болезни был при этом выше в 2 раза, а на фоне лечения отмечалось нарастание ее позитивности во всех подгруппах. Положительный результат ИФА при определении IgM зарегистрирован только в четверти случаев, несмотря на то, что у большинства из них наблюдались клинические проявления сифилитической инфекции. Однако, на фоне терапии отмечается нарастание положительных результатов практически до 90%. Определение антител класса G имело 98% положительных результатов при поступлении в стационар, при этом в динамике отмечается нарастание авидности антител на фоне лечения, что способствует подтверждению инфицирования ребенка сифилисом (рис. 8).

При постановке РПГА в 100% случаев регистрировались положительные результаты, при этом на фоне специфической терапии отмечалось нарастание позитивности данной реакции в среднем в 2 раза (рис. 8).

Таким образом, проведенное исследование показало, что при диагностике РВС, РМП является более чувствительным методом, чем постановка RW или РСК. Определение же IgM в реакции ИФА в остром периоде врожденной сифилитической инфекции является малоинформативным, однако, на фоне проведения специфической терапии, вероятно нарастание позитивности данного показателя.

Примечание: статистическая значимость различий между показателями по критерию Уилкоксона.

Рисунок 8. Результаты серологического обследования пациентов.

При проведении иммунологического исследования у детей с РВС полисимптомным в остром периоде заболевания установлено уменьшение относительной концентрации хелперной субпопуляции Т-лимфоцитов (CD4+), а в связи с этим, отмечается снижение индекса дифференцировки (CD4+/CD8+) (чувствительность метода – 84,62%, специфичность – 54,84% (рис. 9). Чувствительность метода определения концентрации относительного числа CD4+-лимфоцитов составила 84,62%, а специфичность – 54,84%. Определение индекса дифференцировки – 84,62% и 67,74% соответственно. При определении отношения шансов группы детей с полисимптомным РВС с группой контроля, показатель относительной концентрации CD4+-лимфоцитов соответствует 6,68, а ИД 11,55, что является статистически значимо.

При этом, отмечается активация гуморального иммунитета, за счет повышения уровня IgA и фагоцитарного звена с нарастанием количества активно «работающих» нейтрофилов на фоне их повышенной поглотительной способности. Также отмечается увеличение концентрации ЦИК (рис. 9). Чувствительность и специфичность определения содержания IgA составляют 25,0% и 16,13% соответственно, а чувствительность определения количества ЦИК – 100,0%, при отсутствии специфичности метода. При определении отношения шансов – концентрация уровня IgA составляет 0,064, что, однако, свидетельствует об эффективности проводимой специфической терапии, а количества ЦИК – об отсутствии различий между сравниваемыми группами. Чувствительность метода, определения фагоцитарной активности нейтрофилов и их поглотительной способности, составила 100,0%, тогда как специфичность – 90,32% и 67,74% соответственно. Однако, отношение шансов также не выявило различий между сравниваемыми группами.

Примечание: статистическая значимость различий показателей по критерию Мана-Уитни.

Рисунок 9. Показатели иммунитета у детей с РВС полисимптомным в остром периоде заболевания.

При проведении корреляционного анализа в группе у детей с полисимптомным РВС регистрируется увеличение отрицательных корреляционных связей между показателями клеточного и гуморального иммунитета, что отражает наличие иммуннологической недостаточности клеточного звена иммунной системы.

В остром периоде РВС моносимптомного отмечается уменьшение относительного общего количества зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), с преимущественным снижением абсолютного числа естественных клеток-киллеров (CD16+/CD56+), что свидетельствует о нарастающей недостаточности продукции медиаторов, усиливающих активность и способность пролиферации NK-клеток (рис. 10). Чувствительность метода, определения относительного количества CD3+, составила 100,0%, специфичность – 61,29%. Уменьшение абсолютного содержания количества NK-клеток имеет чувствительность 85,71%, а специфичность – 70,97%. При определении отношения шансов данной группы детей с контрольной, выявило статистические различия только абсолютного содержания количества NK-клеток периферической крови (14,67). При этом, отмечалась активация фагоцитарного звена иммунитета, за счет повышения поглотительной способности нейтрофилов с чувтвительностью метода 100,0% и специфичностью – 81,48%.

При проведении корреляционного анализа в данной группе детей определяется значительное снижение количества как положительных, так и отрицательных корреляционных взаимосвязей между исследуемыми показателями иммунной системы, что также отражает нарушение регуляторных взаимодействий в пределах клеточного звена иммунитета.

Примечание: статистическая значимость различий показателей по критерию Мана-Уитни.

Рисунок 10. Показатели иммунитета у детей с РВС моносимптомным в остром периоде.

В остром периоде РВС скрытого наблюдается уменьшение относительного общего количества зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) (чувствительность – 100,0%, специфичность – 87,10%), с преимущественным снижением абсолютного числа NK-клеток (чувствительность метода – 94,74%, специфичность – 90,32%) (рис. 11). Также, определение абсолютной и относительной концентрации лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR-антиген, выявило чувствительность данного метода – 57,89 и 100,0% соответственно и специфичность – 100,0% в том и другом случае. Тогда, как определение отношения шансов не выявлено различий данных показателей с группой контроля.

Примечание: статистическая значимость различий показателей по критерию Мана-Уитни.

Рисунок 11. Показатели иммунитета у детей с РВС скрытом в остром периоде.

Кроме того, регистрируется активация фагоцитарного звена иммунитета за счет повышение процентного содержания активно фагоцитирующих нейтрофилов и их поглотительной способности (рис. 11). Чувствительность метода 95,0 и 70,0% соответственно, а специфичность – 92,59%, и в том и другом случае. Определение отношения шансов показателей выявил статистически значимые различия с группой контроля в том и другом случае – 237,50 и 29,17 соответственно.

Корреляционный анализ показал увеличение отрицательных корреляционных связей между показателями клеточного и гуморального иммунитета при скрытом РВС, что отражает наличие иммуннологической недостаточности клеточного звена иммунной системы.

При полисимптомном РВС в период реконвалесценции отмечается снижение содержания лейкоцитов (чувствительность метода – 100,0%, специфичность – 67,74%), а также CD4+- и CD8+ - клеток, несущие Fas – антиген (CD95+). Определение CD4+-клеток, несущих Fas – антиген (CD95+) в обоих случаях имеет чувствительность 100,0%, специфичность – 68,42% и 78,95% соответственно. Определение количества CD8+-клеток, несущих Fas – антиген (CD95+) имеет чувствительность 75,0% и 100,0%, при специфичности – 57,89% и 42,11% соответственно. При этом, сохраняется активация гуморального звена иммунитета, что подтверждается продолжающимся увеличением концентрации CD19+-лимфоцитов (чувствительность – 92,31%, специфичность – 80,65%), и фагоцитарного звена, за счет повышается фагоцитарной активности нейтрофилов (рис. 12). Определение значений отношения шансов, выявило статистически значимые различия при оценке относительного уровня содержания В-лимфоцитов и абсолютной концентрации CD8+-клеток, несущих Fas – антиген (CD95+) в сравнении со значениями контрольной группы (50,0 и 4, 13 соответственно).

Примечание: статистическая значимость различий показателей по критерию Мана-Уитни.

Рисунок 12. Показатели иммунитета у детей с РВС полисимптомным в период реконвалесценции.

Следовательно, у детей с полисимптомным течением врожденной сифилитической инфекцией нарушения в иммунной системе носят комбинированный характер и претерпевают изменения в процессе течения заболевания. При этом, большинство исследуемых иммунологических параметров после курса специфической терапии не восстанавливаются до контрольных значений.

По окончании курса терапии при моносимптомном РВС определяется прогрессивное снижение абсолютного и относительного показателя NK-клеток (чувствительность метода – 100,0%, специфичность – 80,65% и 74,19%, соответственно), а также IgM (чувствительность – 100,0%, специфичность – 42,86%) (рис. 13).

Определение отношения шансов не выявлено различий данных показателей с группой контроля. При этом, сохраняется активация фагоцитарного звена иммунитета, за счет повышения фагоцитарной активности нейтрофилов. Чувствительность метода определения количества активно «работающих» нейтрофилов – 100,0%, а специфичность – 88,89%. Однако, при определении отношения шансов, не выявлено различий данного показателя с группой контроля.

Таким образом, моносимптомный ВС сопровождается менее выраженными изменениями со стороны иммунной системы, а после проведения специфической терапии отмечается нормализация только некоторых иммунологических показателей до контрольных значений.

Определение отношения шансов не выявлено различий данных показателей с группой контроля. При этом сохраняется активация фагоцитарного звена иммунитета за счет повышения фагоцитарной активности нейтрофилов. Чувствительность метода определения количества активно «работающих» нейтрофилов – 100,0%, а специфичность – 88,89%. Однако, при определении отношения шансов, не выявлено различий данного показателя с группой контроля.

Примечание: статистическая значимость различий показателей по критерию Мана-Уитни.

Рисунок 13. Показатели иммунитета у детей с РВС моносимптомным в период реконвалесценции.

Примечание: статистическая значимость различий показателей по критерию Мана-Уитни.

Рисунок 14. Показатели иммунитета у детей с РВС скрытом в период реконвалесценции.

При РВС скрытом после лечения не определяются статистически значимые различия с параметрами группы контроля, кроме повышения поглотительной способности нейтрофилов. Необходимо отметить снижение процентного содержания активно фагоцитирующих нейтрофилов периферической крови относительно величин в остром периоде заболевания (р3<0,05) на фоне понижения их поглотительной способности (р3<0,05) (рис. 14). Чувствительность данного метода составила 100,0%, специфичность – 92,59%.

Следовательно, скрытое течение РВС сопровождается менее значительными нарушениями в иммунной системе ребенка, которые по окончании курса специфической терапии достигают контрольных значений.

Таким образом, у больных с манифестными формами заболевания, по окончании острого периода и курса этиотропной терапии обнаружено значительное отставание иммунологических показателей от клинических, что наиболее выраженно при полисимптомном РВС, и указывает на тяжелое, негладкое течение сифилитической инфекции, а также необходимость оптимизации терапии детям, как в остром периоде болезни, так и в период реконвалесценции.

ВЫВОДЫ

1.  Реализация раннего врожденного сифилиса у детей регистрируется при наличии у женщин целого ряда социальных и медицинских факторов риска: состоящих в не зарегистрированном браке (57,52 ± 4,0%), не работающих (76,47±3,4%), с отягощенным акушерским анамнезом (62,09±4,8%), не планирующих настоящую беременность (100,0%), не получавших дородовое наблюдение (56,21±4,0%) или обратившихся на поздних сроках (19,61±3,2%), при поздних формах сифилиса, диагностированных во время беременности или после родов (68,62±4,7%), из них 60,13% случаев – это скрытый и вторичный сифилис кожи и слизистых. Манифестные формы развиваются у детей, рожденных от матерей, не получивших или не окончивших лечение во время беременности (83,13%), в случае проведения ей терапии дюрантными препаратами пенициллина (25,0%). Скрытое течение заболевания формируется при отсутствии профилактического лечения на ребенка (52,17%), либо при проведении основного курса дюрантными препаратами пенициллина (17,39%).

2.  Инфицированные дети в 4 раза чаще рождаются недоношенными (26,92%), c задержкой внутриутробного развития (37,18±3,2%), асфиксией в родах (29,49±3,7%) и нуждаются в проведении реанимационных мероприятий (14,74±2,8%). Патогмоничными клиническими симптомами раннего врожденного сифилиса являются: специфическое поражения костей (91,57±5,7%) и печени (72,29±4,9%), которое в 15,66±4,0% сочетается со специфическим гепатитом, спленомегалия и анемия (по 55,42±5,5%), нефрит (36,14±5,4%), поражение нервной системы (19,28±4,2%), (менингит, менингоэнцефалит), ринит (15,66±4,0%), пневмония и специфическое поражение кожи (по 18,07±4,2%). При полисимптомном форме заболевания после проведения специфической терапии клинические проявления полностью не купируются. Среди серологических неспецифических методов диагностики наиболее чувствительным является постановка РМП. Определение IgM в реакции ИФА при остром течении врожденной сифилитической инфекции является малоинформативным (4,48-56,52±7,31%), однако, на фоне проведения специфической терапии, вероятно нарастание позитивности данного показа,22±7,47 – 98,48±1,50%).

3.  Иммунологические изменения у детей с различными формами РВС характеризуются развитием недостаточности клеточного и фагоцитарного звеньев иммунной системы, которые наиболее выражены при манифестных формах заболевания. На раннем этапе течения РВС полисимптомный характеризуется уменьшением хелперной субпопуляции Т-лимфоцитов (CD4+), снижением индекса дифференцировки (CD4+/CD8+) и увеличением количества ЦИК. При моносимптомной форме определяется снижение абсолютного числа естественных NK-клеток. Скрытое течение характеризуется уменьшением абсолютного числа CD16+/CD56+; повышением процентного содержания активно фагоцитирующих нейтрофилов и их поглотительной способности.

4.  Большинство исследуемых иммунологических параметров после проведения специфической терапии у пациентов с полисимптомным РВС не восстанавливаются до контрольных значений, что говорит о тяжелом течении заболевания, при этом регистрируется прогрессирующее нарастание В-лимфоцитов (CD19+); снижение относительного числа CD4+-клеток, несущие Fas – антиген (CD95+) и абсолютного числа CD8+CD95+. При моносимптомной форме заболевания определяется увеличение количества активно «работающих» нейтрофилов на фоне их повышенной поглотительной способности. По окончании терапии скрытого РВС не определяются статистически значимые различия с параметрами группы контроля, кроме достоверного повышения поглотительной способности нейтрофилов.

5.  Иммунологический мониторинг пациентов с ранним врожденным сифилисом в различные периоды заболевания является дополнительным критерием оценки тяжести, прогноза течения на раннем этапе заболевании и степени излеченности в периоде реконвалесценции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.  Комплексная диагностика РВС должна включать: эпидемиологический мониторинг с учетом формы, сроков выявления заболевания и объема проведения лечения матери, клинико-лабораторные, инструментальные и иммунологические методы исследования, что позволит своевременно диагностировать заболевание у ребенка на ранних сроках и будет способствовать своевременному и рациональному назначению специфической терапии.

2.  При подозрении на скрытое течение врожденной сифилитической инфекции, необходимо проведение более тщательного обследования с обязательным выполнением рентгенографии длинных трубчатых костей, люмбальной пункции, УЗИ внутренних органов, для исключения моносимптомного и латентного течения заболевания.

3.  Исследование параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также фагоцитарной активности, целесообразно включить в комплекс обследования при риске реализации у ребенка врожденной сифилитической инфекции наряду с общепринятыми методами, в качестве дополнительных критериев прогноза течения различных форм раннего врожденного сифилиса.

4.  Оценка иммунологических показателей у детей с ранним врожденным сифилисом, в зависимости от характера данных изменений, позволяет определить тяжесть течения врожденной сифилитической инфекции. Степень выраженности иммунологических нарушений у детей с различными формами заболевания следует использовать для оптимизации терапии, как в остром периоде болезни, так и в период реконвалесценции.

5.  Динамическое исследование наиболее значимых иммунологических показателей при различных клинических вариантах врожденной сифилитической инфекцией на фоне проведения и по окончанию специфической терапии, дает возможность их использования в качестве дополнительных критериев оценки тяжести и излеченности заболевания в период диспансерного наблюдения за детьми с РВС.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1.  Мартынова раннего врожденного сифилиса у детей /, , // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: матер. V Рос. конгр. детских инфекционистов. – М., 2006. - С. 102 – 103.

2.  Мартынова скрининговой диагностики раннего врожденного сифилиса на современном этапе / , // Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей: матер. всерос. науч.-практ. конф. – СПб, 2006. – С. 43.

3.  Кузнецова -эпидемиологическая и лабораторная характеристика раннего врожденного сифилиса на современном этапе / , // Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2007: сб. науч. ст., посвящ. конф. им. акад. . – Красноярск, - С. 99 – 103.

4.  Кузнецова особенности раннего врожденного сифилиса по материалам Городской клинической детской инфекционной больницы №1 г. Красноярска / , , // Актуальные проблемы педиатрии: матер. краев. науч.-практ. конф. – Красноярск, 2007. – С. 75 – 79.

5.  Мартынова клиники и течения раннего врожденного сифилиса у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей / , // Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей (к 80-летию НИИ детских инфекций): матер. юб. всерос. науч.-практ. конф. – СПб, 2007. – С. 66.

6.  Мартынова активности сифилитической инфекции у беременных на частоту заражения детей / , // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: матер. VI Рос. конгр. детских инфекционистов. – М., 2007. - С. 103.

7.  Особенности течения раннего врожденного сифилиса у детей по материалам Городской клинической детской инфекционной больницы №1 г. Красноярска за период гг./ , А. А Колодина, , // Актуальные проблемы педиатрии: матер. краев. науч.-практ. конф. – Красноярск, 2008. – С. 91 – 96.

8.  Мартынова случай поздней диагностики раннего врожденного сифилиса/ , А. А Колодина, // Актуальные проблемы педиатрии: матер. краев. науч.-практ. конф. – Красноярск, 2008. – С. 87 – 91.

9.  Кузнецова инфекция у беременных и ее влияние на плод / Сб. науч. тр., посвящ. 50-летию педиатр. ф-та. – Красноярск - 2008. – С. 70 – 71.

10.  Мартынова активности сифилиса у беременных на частоту заражения, тяжесть и характер течения раннего врожденного сифилиса у детей / , // Сиб. мед. обозрение. – 2008. - № 5. – С.

11.  Мартынова -эпидемиологические особенности раннего врожденного сифилиса у детей / , , // Детские инфекции. – 2008. – Т. – 7, № 4. – С. 17 – 20.

12.  Мартынова раннего врожденного сифилиса / , // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: матер. VII Рос. конгр. детских инфекционистов. – М., 2008. - С. 89.

13.  Возможности диагностики раннего врожденного сифилиса на современном этапе / , , // Матер. I Ежегодного Всерос. Конгр. по инфекционным болезням. – М., 2009. – С. 108-109.

14.  Early congenital syphilis: topical issues / N. F. Kuznetsova, G. P. Martynova, A. A. Kolodin, A. B. Belkin // Abstracts of IV 4th Europaediatrics, Moscow, 2-4 July, 2009. – M., 2009. – P. 356.

15.  Клинико-эпидемиологическая характеристика и проблемы раннего врожденного сифилиса / , , // Инфекционные аспекты соматической патологии у детей: матер. всерос. науч.-практ. конф. – М., 2009. – С. 54 – 57.

16.  Клинико-эпидемиологическая характеристика и течение раннего врожденного сифилиса манифестного на современном этапе / , , // Актуальные проблемы педиатрии: матер. краев. науч.-практ. конф. – Красноярск, 2009. – С. 64 – 68.

17.  Кузнецова в комплексной терапии раннего врожденного сифилиса манифестного / , // Высокотехнологичные виды медицинской помощи при инфекционных болезнях у детей: матер. Рос. науч.-практ. конф. - СПб, 2009. – С. 37 – 38.

18.  Кузнецова подходы к профилактике врожденного сифилиса у детей / , // Медицина Сибири: новые технологии диагностики, лечения и профилактики, этические аспекты: матер. III Сиб. конгр. «Человек и лекарство». – Красноярск, 2009. – С. 182 – 186.

19.  Кузнецова последствия, перенесенного раннего врожденного сифилиса / , // Актуальные проблемы инфекционной патологии: матер. Рос. юб. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии Сиб. мед. ун-та. – Томск, 2009. – С. 93-94.

20.  Мартынова взгляд на профилактику врожденного сифилиса / , , // Матер. II Ежегодного Всерос. Конгр. по инфекционным болезням. – М., 2010. – С. 100.

21.  Иммунологические показатели у детей с ранним врожденным сифилисом/ , , и др.// Матер. II Ежегодного Всерос. Конгр. по инфекционным болезням. – М., 2010. – С. 163-164.

22.  К вопросу о профилактике раннего врожденного сифилиса / , , и др.// Актуальные проблемы педиатрии: матер. краев. науч.-практ. конф. – Красноярск, 2010. – С. 66 – 71.

23.  Кузнецова диагностики и лечения раннего врожденного сифилиса / , , // Инфекционные аспекты соматической патологии у детей: сб. аннотированных докладов III всерос. науч.-практ. конф. – М., 2010. – С. 69 – 71.

24.  Кузнецова аспекты раннего врожденного сифилиса / , // Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение, профилактика: матер. всерос. конгр. – СПб, 2010. – Т. 2, №3. - С. 111-112.

25.  Проблемы серодиагностики раннего врожденного сифилиса / , , и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: матер. IX Рос. конгр. детских инфекционистов. – М., 2010. – С. 53.

26.  Мартынова врожденный сифилис на современном этапе: клиника, диагностика и подходы к терапии / , , // «Старые» и «новые» инфекции у детей в современных условиях: матер. науч.-практ. конф. – СПб, 2011. – С. 203 – 211.

27.  К проблемам раннего врожденного сифилиса на современном этапе / , , и др. // Инфекционные болезни. – 2011. – Т. – 9, № 4. – С. 45 – 52.

28.  «Отголоски» раннего врожденного сифилиса / , , // Матер. III Ежегодного Всерос. Конгр. по инфекционным болезням. – М., 2011. – С. 197.

29.  Кузнецова сифилитической инфекции у матери и возможность ее реализации у детей с учетом проводимого ей лечения / , , // Инфекционные аспекты соматической патологии у детей: сб. аннотированных докладов III всерос. науч.-практ. конф. – М., 2011. – С. 65 – 69.

30.  Кузнецова анте - и интранатального периодов у детей, рожденных от больных сифилисом матерей / , , и др. // Актуальные проблемы педиатрии: матер. краев. науч.-практ. конф. – Красноярск, 2011. – С. 117 – 122.

31.  Кузнецова риска в развитии различных форм раннего врожденного сифилиса / , // Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика: матер. всерос. ежегод. конгр. - СПб, 2011. - Т. – 3, №3. – С –64.

32.  К вопросу о длительности пенициллинотерапии при раннем врожденном сифилисе / , . // Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика: матер. всерос. ежегод. конгр. - СПб, 2011. - Т. – 3, №3. – С. 65.

33.  Кузнецова -эпидемиологические аспекты раннего врожденного сифилиса на современном этапе по материалам детской клинической больницы №1» за период гг. / , , // Современное медицинское последипломное образование: матер. конф., посвящ. 50-летию создания ин-та последипломного образования КрасГМУ. – Красноярск, 2012. – С.

34.  Мартынова диагностики раннего врожденного сифилиса / , , // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: матер. X Рос. конгр. детских инфекционистов. – М., 2011. – С. 69.

35.  Влияние сифилиса на течение анте - и интранатального периодов у новорожденных / , , и др. // Сиб. мед. журнал. – 2011. – № 8. – С. 84 – 87.

36.  Кузнецова иммунной системы у детей с ранним врожденным сифилисом / , , // Инфекционные аспекты соматической патологии у детей: сб. аннотированных докладов III всерос. науч.-практ. конф. – М., 2012. – С. 36 – 39.

37.  Ф Ранний врожденный сифилис и его последствия / , // Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика: матер. всерос. ежегод. конгр. - СПб, 2012. - С – 83-84.

38.  Иммунологический ответ при раннем врожденном сифилисе / , , // Актуальные вопросы педиатрии и детских инфекций: матер. межрегион. науч.-практ. конф. с междун. участием, посвящ. 25-летию каф-ры детских инфекционных болезней ИГМУ. Иркутск, 2012. – С. 45 – 50.

39.  Мартынова параметров иммунной системы у детей с различными формами раннего врожденного сифилиса / , Н. Ф. // Журнал инфектологии. – 2012. – Т. - 4, № 3. – С. 53 – 57.

40.  Мартынова у детей, перенесших ранний врожденный сифилис» / , // Педиатрия и инфекции: матер. XI Конгр. детских инфекционистов Рос. – М., 2012. – С. 43 – 44.

41.  Мартынова иммунитета у детей с ранним врожденным сифилисом / , // Матер. V Ежегод. Всерос. Конгр. по инфекционным болезням. – М., 2013. – Т. 11. – С. 254.

42.  Ранний врожденный сифилис: учеб. пособие для врачей 040106 – Инфекционные болезни / , . – Красноярск: «Старатель», 2013. – 138 с.

Список рационализаторских предложений по теме диссертации, защищенных удостоверениями в патентном отделе КрасГМУ:

1.  Способ проведения диспансеризации детей, перенесших ранний врожденный сифилис: Рац. предложение, № 000 / , , . – Опубл. 26.06.09 г.

2.  Способ постановки диагноза раннего врожденного сифилиса манифестного в условиях инфекционного стационара: Рац. предложение, № 000 / , , . – Опубл. 26.06.09 г.

3.  Способ диагностики раннего врожденного сифилиса: Рац. предложение, № 000 / , , . – Опубл. 26.06.09 г.

4.  Способ диагностики раннего врожденного сифилиса скрытого в условиях инфекционного стационара: Рац. предложение, № 000 / , , . – Опубл. 26.06.09 г.

5.  Способ использования полиоксидония в комплексной терапии раннего врожденного сифилиса манифестного у детей: Рац. предложение, № 000 / , , . – Опубл. 26.06.09 г.

Список патентов на изобретения:

1.  Пат. 2402775 Рос. Федерация, МПК8 G01N 33/52, G01N 33/53. Способ диагностики раннего врожденного сифилиса манифестного / , , ; Красноярск. КрасГМУ. - №/15; опубл. 27.10.2010, Бюл. №30. – 10 с.

2.  Пат. 2421730 Рос. Федерация, МПК8 G01N 33/52, G01N 33/53. Способ диагностики раннего врожденного сифилиса скрытого / , , ; Красноярск. КрасГМУ. - №/15; опубл. 20.06.2011, Бюл. №17. – 9 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВС – врожденный сифилис

NK - естественные клетки-киллеры

ИД, ИРИ – индекс дифференцировки, иммунорегулеторный индекс

ИФА – иммуноферментный анализ

РВС – ранний врожденный сифилис

РМП – реакция микропреципитации

РПГА – реакция пассивной гемагглютинации ТРРА (Treponema pallidum particles assay)

РСК – реакция связывания комплемента

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

Ig – иммуноглобулин

RW – реакция Вассермана

HLA-DR антиген – лимфоидные элементы, экспрессирующие HLA-DR антиг