Тревожно-депрессивные расстройства и инсулинорезистентность: клинико-патогенетические параллели (стр. 2 )

Анализ признаков, составляющих метаболический синдром
в обследуемых группах

По значению абдоминального ожирения (ОТ) мы обнаружили достоверно значимые различия между 1-й и 2-й группами, 1-й и 3-й группами, 2-й и 3-й группами (Таблица 3). По абсолютным значениям показатели выше нормы имели: в 1-й группе - 4 чел. (30,8%), во 2-я группа - 29 чел. (100%) и 3-я группа – 26 чел. (96,3%). Таким образом, абдоминальный тип ожирения имел более выраженный характер у лиц, имеющих ТДР.

Содержание триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови было достоверно повышено во 2-ой группе по сравнению с контролем (Таблица 3). По абсолютным значениям повышенный уровень ТГ имели 1-я группа – 2 женщины (15,4%), 2-я группа – 15 женщин (51,7%), 3-я группа – 10 женщин (37%).

Уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) был снижен во 2-ой, 3-й группах по сравнению с контрольной группой (Таблица 3). По абсолютным значениям ХС ЛПВП (<1,3 ммоль/л) имели 1-я группа – 10 женщин (76,9%), 2-я группа – 1 женщина (3,4%), 3-я группа – 3 женщины (11,1%).

По уровню артериального давления (АД) достоверно значимые отличия наблюдаются между 1-й и 2-й, 1-й и 3-й группами (Таблица 3). По абсолютным значениям АД ≥ 130/85 мм рт. ст. имели: 1-я группа – 0 чел., 2-я группа – 14 чел. (48,3%), 3-я группа – 14 чел. (51,9%). Уровень глюкозы плазмы натощак был достоверно выше во 2-й и 3-й группах по сравнению с контролем (Таблица 3). Уровень глюкозы (≥5,6 ммоль/л) имели 2-я группа – 4 женщины (13,8%), 3-я группа – 1 женщина (3,7%).

Таким образом, из числа всех проанализированных признаков, ассоциированных с развитием МС, у лиц, имеющих его сочетание с ТДР, только абдоминальный тип ожирения позволяет говорить о его большей выраженности при МС+ТДР.

Таблица 3 – Сравнительная характеристика групп по признакам, составляющим метаболический синдром

Показатель	1-я группа	2-я группа	3-я группа	Достоверность различий (р)
ОТ, см	Ме[Q1; Q3]	75 [71; 84]	94 [90; 104]	91 [89; 94]	р1-2<0,0001 р1-3<0,0001 р2-3=0,024
ТГ, ммоль/л	Ме[Q1; Q3]	1,5 [1,2; 1,6]	1,7 [1,4; 1,8]	1,6 [1,2; 1,8]	р1-2=0,09 р1-3>0,05 р2-3>0,05
ХС ЛПВП, ммоль/л	Ме[Q1; Q3]	1,4 [1,2; 1,4]	1,1 [1,0; 1,2]	1,1 [1,0; 1,2]	р1-2=0,005 р1-3=0,007 р2-3>0,05
Глюкоза, ммоль/л	Ме[Q1; Q3]	4 [3,3; 4,2]	4,7 [4,1; 5,3]	4,5 [4,3; 4,8]	Р*1-2<0,001 Р*1-3<0,001 Р*2-3>0,05
АГ	Аб. (%)	0 (0%)	14 (48,3%)	14 (51,9%)	р^1-2<0,001 р^1-3<0,001 р^2-3>0,05

Примечание: р - различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни; р^ - с использованием критерия Хи-квадрат; р* - с использованием критерия Стьюдента.

Оценка инсулинорезистентности по индексу Homa-IR

Содержание инсулина в сыворотки крови было достоверно повышено во 2-й и 3-й группах по сравнению с контролем. В таблице 4 приведены данные об уровнях инсулина крови и значениям индекса Homa-IR.

Таблица 4 – Сравнительная характеристика групп по уровню инсулина и индексу Homa-IR

Показатель	1-я группа	2-я группа	3-я группа	Достоверность различий (р)
Инсулин, мкМЕ/мл	8,0 [7,0; 16,2]	25,8 [24,4; 29,7]	24,0 [20,6; 27,9]	р1-2<0,001 р1-3<0,001 р2-3=0,014
Homa-IR	1,6 [1,1; 2,6]	5,1 [4,5; 7]	4,7 [4,1; 5,6]	р1-2,3<0,001 р2-3=0,011

Примечание: р - различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Стьюдента.

Таким образом, пациенты с МС и МС+ТДР имеют лабораторные признаки ИР, выраженность ИР достоверно выше у пациентов МС+ТДР.

Взаимосвязь развития абдоминального ожирения, инсулинорезистентности и тревожно-депрессивных расстройств

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что достоверные средние положительные связи отмечаются между тревогой и ИР, депрессией и ИР, ТДР и ИР, тревогой и ОТ, депрессией и ОТ, ТДР и ОТ, ИР и ОТ, ОТ и АГ (Таблица 5).

Таблица 5 – Корреляционные взаимосвязи между абдоминальным ожирением, ИР и ТДР

Показатель 1	Показатель 2	Коэффициент корреляции (r)	Достоверность различий (р)
ИР	тревога	r=0,327	p=0,006
	депрессия	r=0,361	p=0,002
	ТДР	r=0,386	p=0,001
	ОТ	r=0,583	p=0,0001
АГ	ОТ	r=0,31	p=0,01
ОТ	тревога	r=0,271	p=0,024
	депрессия	r=0,371	p=0,002
	ТДР	r=0,36	p=0,002

Примечание: корреляции рассчитаны по Спирману.

Таким образом, формирование ТДР у лиц с МС и ИР взаимосвязано, однако невысокий уровень корреляционной связи между отдельными параметрами, их характеризующими, не позволяет сделать вывод о причинно-следственных взаимоотношениях. Вместе с тем, очевидно, что перенесенный стресс актуален для развития ТДР у лиц с МС и ИР, а формирование абдоминального ожирения наиболее выражено у лиц с сочетанием МС (ИР) и ТДР.

Нарушения развития мозга, метаболизма, поведения, процессов нейрогенеза, апоптоза и экспрессии NLRP3 в головном мозге крыс
с экспериментальной депрессией

Применение экспериментальной модели депрессии на животных позволяет оценить клеточно-молекулярные механизмы нарушения структурной и функциональной пластичности мозга, ответственные за формирование поведения, характерного для ТДР у человека. При оценке развития мозга в контрольной группе животных и в группе животных с экспериментальной депрессией нами продемонстрированы особенности состояния лимбической системы головного мозга при действии стресса раннего периода жизни, способствующего формированию депрессии.

Динамика прибавки массы тела. Выявлены значительные различия между группами F =147,27, р<0,0 это говорит о том, что в группе с экспериментальной депрессией имеется отставание в физическом развитии (Рисунок 2).

Рисунок 2 - Динамика прибавки веса крысят с экспериментальной депрессией по сравнению с контрольной группой в период Р2-Р15

Открытие глаз. К 15-му дню постнатального периода 100% и 62,5 % детенышей из опытной и контрольной группы, соответственно, открыли глаза. Количество детенышей с открытыми глазами значительно отличается между группами на P14 (p=0,0379). Детеныши из опытной группы на два дня раньше открывают глаза по сравнению с контролем. Это говорит о том, что материнское разделение стимулирует созревание ЦНС у детенышей, вероятно, вследствие отсутствия тактильных стимулов с матерью.

Анализ поведения у крыс на 30, 60 и 90 сутки. Материнское разделение приводит к увеличению общего уровня тревоги и эмоциональности у взрослой особи, и эта гипотеза была проверена использованием нейропсихического тестирования: «приподнятый крестообразный лабиринт» и «открытое поле» (Рисунок 3, 4).

Рисунок 3 – Параметры в тесте ПКЛ у крыс с экспериментальной депрессией по сравнению с контрольной группой (Р60-P90)

N – количество переходов; t – среднее время; ЗР – «закрытые рукава»; Ц – центр; 60, 90 – день постнатального развития. * - значимость различий рассчитана с помощью критерия Манна-Уитни.

Рисунок 4 - Параметры в тесте ОП у крыс с экспериментальной депрессией по сравнению с контрольной группой (Р30-P90)

N – количество переходов; t – среднее время; ВС – вертикальные стойки; З – замирание; 30, 60 и 90 – день постнатального развития. * - значимость различий рассчитана с помощью критерия Манна-Уитни.

Формирование депрессивного фенотипа ассоциировано с отсутствием интереса к еде и всему окружающему (ангедония), что продемонстрировано в тесте «Гипонеофагия» (Рисунок 5).

Рисунок 5 - Параметры в тесте «Гипонеофагия» у крыс с экспериментальной депрессией по сравнению с контрольной группой (Р29).

ЛП – латентный период; t Е– среднее время еды; m Е – средняя масса съеденного. * - значимость различий рассчитана с помощью критерия Манна-Уитни.

Таким образом, мы обнаружили, что у крыс с экспериментальной депрессией по сравнению с контрольной группой отмечается: на Р29 отсутствие интереса к новым стимулам, увеличение среднего времени замирания (тест «ОП»); Р60 увеличение количества переходов в «ЗР» (тест «ПКЛ»), снижение вертикальной и горизонтальной активности (тест «ОП»); Р90 увеличение времени нахождения в «ЗР», снижение нахождения в центре (тест «ПКЛ») и увеличение среднего времени замирания (тест «ОП»). Отсюда следует, что у крыс с экспериментальной депрессией на 90 сутки постнатального развития регистрируются повышение тревожности, эмоциональности и отсутствие интереса к новым стимулам.

Мы установили, что характерные для ИР метаболические изменения формируются у животных с экспериментальной депрессией к 90-м суткам постнатального развития (Таблица 6).

Таблица 6 - Сравнительная характеристика метаболических изменений в экспериментальной модели депрессии у крыс

Показатели	Контроль	Опыт	Достоверность различий
	60 сутки
Общий жир, г.	6,8 [6,3; 7,7]	7,7 [7,5; 8,0]	р1-2=0,001
	90 сутки
Глюкоза, ммоль/л	5,9 [5,2; 6,1]	7,0 [5,7; 8,0]	р1-2=0,039
Брыжеечный жир, г.	5,5 [4,6; 6,3]	7,3 [5,7; 8,6]	р1-2=0,008
Общий жир, г.	17,8 [17,0; 19,6]	22,3 [19,7; 23,3]	р1-2=0,003

Примечание: р - различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Стьюдента.

Для оценки характера нейрогенеза в коре и лимбической системе головного мозга животных мы выбрали анализ молекул, последовательно экспрессирующихся от стадии стволовых/прогениторных клеток до стадии постмитотических зрелых нейронов.

Мы обнаружили (Таблица 7) признаки подавления ранних этапов нейрогенеза в миндалине и гиппокампе при сохраненном уровне синаптогенеза. При исследовании апоптоза в лимбической системе головного мозга у крыс на 90 сутки постнатального развития обнаружено статистически значимое увеличение интенсивности апоптоза в миндалине и гиппокампе у животных экспериментальной группы (р=0,045; р=0,001), соответственно (Рисунок 6, 7).

Рисунок 6 - Экспрессия NeuroD1 в миндалине головного мозга крыс с экспериментальной депрессией (90 сутки постнатального развития) (увеличение x500)

(А) – контрольная группа, (Б) – группа с экспериментальной депрессией

Рисунок 7 – Апоптоз в гиппокампе головного мозга крыс на Р90 (увеличение x500)

(А) – контрольная группа, (Б) – группа с экспериментальной депрессией

Таблица 7 - Экспрессия Pax6, NeuN, PSD95, NeuroD1, Ngn2 и апоптоз в коре, миндалине и гиппокампе крыс с экспериментальной депрессией (Р90)

Маркер	Группа	Относительное количество клеток, экспрессирующих маркер, %
Регион мозга
кора	миндалина	гиппокамп
Mе[25;75]
Pax6	контроль	47,5 [41,7; 55,2]	59,6 [58,1;70,3]	44,9 [41,7; 54,3]
опыт	43 [40,9; 48,4]	43,5 [36,8; 46,7]*	29,8 [28,0; 33,3]*
NeuroD1	контроль	26,4 [19,8; 32,4]	29,8 [26; 36,4]	46,2 [43,2; 46,6]
опыт	35,3 [33,1; 38,4]	13,7 [13; 18,0]*	18,4[15,9; 21,5]***
PSD 95	контроль	46,7 [33,8; 56,3]	18,5 [10,0; 22,8]	54,2 [53,7; 55,7]
опыт	49,6 [46,8; 53,4]	38,5 [22,7; 43,2]*	41,2 [34,5; 42,3]*
NeuN	контроль	44,0 [34,9; 54,4]	38,2[24,0; 42,0]	31,2[25,8; 44,3]
опыт	19,3 [19,0; 19,7]	30,8 [15,8; 45,3]	40,0 [38,0; 41,7]
апоптоз	контроль	2,8 [2,2; 7,0]	3,8 [3,0; 4,4]	3,7[2,4; 4,2]
опыт	9,4 [7,6; 11,0]	11,1 [10,1; 11,3]*	13,6 [10,0; 25,8]***

Примечание: различия по исследуемым показателям рассчитаны с критерия Хи-квадрат. * - р<0,05; **- р<0,01, ***- р<0,001 по сравнению с контрольной группой.