На правах рукописи
ЧЕКНЁВА
Ирина Сергеевна
КОРРЕКЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
ТЕЛМИСАРТАНОМ, ПЕРИНДОПРИЛОМ
И ИХ КОМБИНАЦИЕЙ
14.01.05 – Кардиология
А в т о р е ф е р а т
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2012
Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный
Медицинский Университет имени Минздравсоцразвития РФ
Научный руководитель:
член-корреспондент РАН, академик РАМН,
доктор медицинских наук,
профессор
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор Агеев Фаиль Таипович
Ведущая организация:
ГБОУ ВПО «Московский Государственный Медико-стоматологический Университет» Минздравсоцразвития РФ
Защита диссертации состоится «____» _______________ 20__г. в «___» часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.05 при ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени ( Москва, ул. Трубецкая, стр.2)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени ( Москва, Нахимовский проспект, дом 49)
Автореферат разослан «_____» __________________20__г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является частым, прогностически неблагоприятным исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний [Czuriga I., 2005]. Распространенность ХСН в России достигает 7% [, 2010], а однолетняя смертность – 12%, несмотря на возможность лечения современными нейрогуморальными модуляторами [, 2010]. Наличие сопутствующего сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) значимо ухудшает течение, эффективность лечения и прогноз больных ХСН [, 2009].
Сегодня помимо общепризнанной нейрогуморальной теории развития и прогрессирования ХСН [, 2001], активно изучается роль процессов окисления и иммунного воспаления в патогенезе заболевания [, 2006]. Эти процессы, особенно в условиях гипергликемии, приводят к нарушению функции эндотелия [Hunt S., 2009], а также активному ремоделированию сосудов и сердца [ 2007; Hosenpud J., 2007].
Одним из универсальных механизмов повреждения эндотелия является оксидативный стресс (ОС) [ Н., 2005]. Дисфункция эндотелия (ДЭ) - это результат индукции свободно-радикальных процессов, которые обуславливают снижение секреции эндогенного оксида азота (NO), доминирование и хроническую гиперактивацию вазоконстрикторных, проагрегантных систем, снижение антипролиферативной активности, стимуляцию клеточного апоптоза [Bauersachs J., 2004; Chong A., 2003; Giordano F., 2005]. Свободные радикалы также повреждают кардиомиоциты [Lendmesser U., 2002], способствуя прямому отрицательному инотропному эффекту [, 2010]. В свою очередь, избыточная выработка провоспалительных цитокинов обуславливает интенсификацию процессов окисления, прогрессирование дисфункции эндотелия, апоптоз клеток гладкой мускулатуры и кардиомиоцитов [Amosova E., 2004; Anker S., 2004; Packard R., 2008].
Учитывая нейрогуморальный и иммунный дисбаланс, а также особую роль ДЭ в развитии заболевания, восстановление функции эндотелия становится новым терапевтическим направлением и эффективным способом предотвращения прогрессирования процессов ремоделирования, улучшения гемодинамики, прогноза и качества жизни у больных ХСН и СД 2 типа.
Согласно Европейским и Российским рекомендациям при лечении ХСН препаратами первой линии являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) или антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА) [, 2009; Dickstein K., 2008]. Анализ клинических исследований показал некоторые преимущества иАПФ в отношении снижения кардиоваскулярного риска, риска развития жизнеугрожающих осложнений, уменьшения количества госпитализаций и улучшения отдаленного прогноза пациентов с ХСН и СД 2 типа [, 2009; Hunt S., 2009]; а целесообразность применения АРА в терапии ХСН определяется более эффективным обратным развитием ДЭ за счет блокирования действия ангиотензина II (конечного продукта РААС). Поэтому сегодня активно изучается вопрос об использовании возможной комбинации иАПФ+АРА с целью оптимизации тактики ведения этих больных и улучшения качества их жизни.
Накопленный научный и клинический опыт, широкая распространенность и высокая социально-экономическая значимость ХСН и СД 2 типа обуславливают необходимость оптимизации консервативных подходов к лечению этих заболеваний и более детальное изучение плейотропных эффектов уже применяемых препаратов, что определяет актуальность темы диссертации.
Цель исследования
Оптимизация диагностики, тактики ведения и фармакотерапии ХСН ишемического происхождения у больных СД 2 типа на основе оценки клинико-функционального состояния, показателей внутрисердечной гемодинамики, параметров дисфункции эндотелия и левого желудочка (ЛЖ), показателей оксидативного стресса и цитокинового механизма воспаления в течение 32-недельной терапии периндоприлом, телмисартаном и их комбинацией.
Задачи исследования
1. Оценка влияния гипергликемии на клиническое течение, параметры кардиогемодинамики, показатели дисфункции ЛЖ и дисфункции эндотелия, параметры ОС и цитокинового воспаления у больных ХСН.
2. Изучение зависимости степени тяжести ХСН (динамика ФК, дистанции 6-минутной ходьбы, баллов по ШОКС и Миннессотсткому опроснику качества жизни) и параметров внутрисердечной гемодинамики от уровня МНУП, параметров окисления белков и липидов, уровня ФНО-α, ИЛ-10 и фактора Виллебранда (фВ) у больных ХСН и СД 2 типа.
3. Сравнение влияния периндоприла и телмисартана на клинико-функциональное состояние пациентов и параметры кардиогемодинамики у больных ХСН и СД 2 типа в течение 16 недель наблюдения.
4. Сравнение воздействия периндоприла и телмисартана на лабораторные маркеры дисфункции эндотелия, ОС и цитокинового воспаления у больных ХСН и СД 2 типа в течение 16 недель терапии.
5. Изучение влияния комбинированного лечения периндоприлом и телмисартаном по сравнению с монотерапией каждым препаратом на исследуемые параметры у больных ХСН и СД 2 типа в течение 16 недель лечения.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное изучение и сравнительная оценка влияния периндоприла, телмисартана и их комбинации в составе стандартной терапии ХСН на клинико-функциональное состояние, показатели внутрисердечной гемодинамики, параметры дисфункции эндотелия, показатели ОС и цитокинового механизма воспаления у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа.
Научно-практическая значимость
Внедрение в клиническую практику отделения кардиологии №1 УКБ №1 ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени новых биомаркеров оксидативного стресса и цитокинового механизма воспаления с целью оптимизации диагностики, ведения и фармакотерапии больных ХСН и СД 2 типа.
Положения, выносимые на защиту
1. Гипергликемия способствует значимому ухудшению клинико-динамических показателей, ДЭ, активации процессов окисления белков и липидов, повышению уровня NT-proBNP и провоспалительных цитокинов у больных ХСН.
2. При лечении телмисартаном отмечается более выраженное уменьшение клинических симптомов заболевания, увеличение толерантности к физической нагрузке и улучшение качества жизни по сравнению с периндоприлом или комбинацией двух препаратов у больных ХСН и СД 2 типа.
3. Лечение телмисартаном приводит к значимому улучшению кардиогемодинамики, показателей ОС, уменьшению уровня МНУП, фВ и цитокиновой активности по сравнению с периндоприлом и комбинацией препаратов.
4. Лечение телмисартаном способствует достоверному увеличению количества антиоксидантных сульфгидрильных групп белков, что свидетельствует об уменьшении окислительной активности плазмы у больных ХСН и СД 2 типа.
Внедрение в практику. Разработанные рекомендации по определению биомаркеров ОС и цитокинового механизма воспаления, лабораторной оценке дисфункции ЛЖ и использованию телмисартана в комплексной терапии больных ХСН и СД 2 типа применяются в отделении кардиологии №1 УКБ №1 ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени .
Апробация диссертации. Апробация диссертации состоялась «18» мая 2011г. на заседании кафедры Госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени .
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Все клинические наблюдения, методы исследования освоены автором, и большинство из них выполнялись им лично. Планирование работы, поиск и анализ литературы по теме диссертации, набор, клиническое обследование и наблюдение за больными, исследование биомаркера хронической сердечной недостаточности (МНУП) экспресс-методом, формирование базы данных, статистическая обработка и анализ полученных результатов, формулировка выводов, оформление работы, написание статей и диссертации проведено лично автором. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от определения цели и постановки задач до клинической реализации исследования, анализа результатов и внедрения их в клиническую практику.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 5 научных работ, материалы диссертации доложены на «Европейском Конгрессе по Сердечной Недостаточности» в 2011г.
Краткое описание структуры диссертационной работы: диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 42 отечественных и 201 иностранных источников. Диссертация изложена на 154 страницах машинописи, иллюстрирована 34 рисунками и 29 таблицами.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалы и методы исследования
В исследование были включены 82 пациента. Основную группу составили 52 больных с стабильным течением ХСН I – III ФК (NYHA) с диастолической дисфункцией миокарда (Е/А<1) и сохраненной контрактильной способностью сердца (ФВ≥40%), развившейся на фоне ИБС, в сочетании с СД 2 типа средней и тяжелой степени в стадии компенсации. Средний возраст больных составил 63,2±8,2 года (24 мужчины и 28 женщин от 42 до 79 лет). Отдельно была сформирована группа сравнения из 30 пациентов с ХСН I – III ФК (NYHA) ишемического происхождения без сопутствующего СД 2 типа.
Критериями исключения являлись ХСН IV ФК, наличие клапанных пороков сердца, некоронарогенных заболеваний миокарда, нестабильной стенокардии или ОКС, тяжелых заболеваний печени и почек, онкологических заболеваний, стандартные противопоказания к приему иАПФ/АРА.
Средняя длительность ХСН составила 3 (2;4,5) года, средний ФК ХСН 2,5±0,42 (42,3% больных – с II ФК и 53,8% - с III ФК), средняя ФВЛЖ 45,3% (40,5;47,6), средняя длительность СД 2 типа 8 (3;10) лет, средний уровень HbA1c 6,75% (6,1;7,3). На момент включения в исследование больные не должны были получать лечение исследуемыми иАПФ и АРА.
До момента включения в исследование пациенты проходили лечение в условиях эндокринологического стационара с целью верификации диагноза и подбора/коррекции гипогликемической терапии. Затем был этап скрининга, предполагавший комплексное обследование, после чего пациенты были рандомизированны на 2 группы случайным образом. Первая группа (27 человек) получали монотерапию периндоприлом (титрование дозы до 5 мг/сут) в течение 16 недель. Вторая группа (25 человек) получали монотерапию телмисартаном (титрование дозы до 80 мг/сут) в течение 16 недель. Через 3 месяца условно формировалась 3-я группа – группа комбинированной терапии в течение следующих 16 недель (к группе периндоприла добавляли телмисартан и, наоборот, к группе телмисартана добавляли периндоприл). Средние дозы препаратов составили 3,8 мг/сут и 65,5 мг/сут для периндоприла и телмисартана, соответственно. Титрование доз препаратов проводилось под контролем АД, уровня креатинина и калия. Группы пациентов были сопоставимы по возрасту, полу, длительности и тяжести ХСН и СД 2 типа, получаемой терапии (стандартное рекомендованное лечение ХСН и СД 2 типа). Общая продолжительность исследования - 32 недели. Клинико-функциональные характеристики, инструментальные показатели и лабораторные показатели ОС оценивали в исходе, после завершения периода монотерапии, а также после этапа комбинированной терапии.
В комплексное обследование входили физикальный осмотр, оценка клинического состояния по ШОКС (по Ю) и опроснику КЖ, тест с 6-минутной ходьбой, стандартные лабораторные исследования, ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ и АД, Эхо-КГ, рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости; дополнительно проводилось определение плазменных уровней МНУП, показателей оксидативного стресса, цитокинового механизма воспаления и маркеров дисфункции эндотелия.
Проводилось определение различных фракций МНУП: собственно МНУП – с помощью анализатора неотложных состояний Triage® Meter Plus, Biosite (США) и иммуннофлюоресцентных панелей Triage® BNP Test (экспресс-метод), и NT-proBNP – иммуннохемолюминесцентным методом с помощью аппарата Иммолайт, Siemens (США).
Исследование процессов окисления липидов в плазме крови:
а) определение уровня вторичных продуктов ПОЛ (ТБК-реактивных продуктов) по стандартной методике [Uchiyama M., 1998], которые отражают уровень МДА в плазме крови: МДА без окисления (N до 1 нмоль/мл); МДА, индуцированный окислением (in vitro) для оценки предрасположенности МДА к окислению, свидетельствующий об интенсивности ОС (N до 100 нмоль/мл);
б) определение окислительной резистентности ЛПНП с помощью Fe2+-индуцированной хемилюминесценции (ХЛ) (регистрация интенсивности сверхслабого свечения при генерации ионами Fe2+ свободных радикалов в препаратах ЛПНП сыворотки крови в условиях измененной физико-химической конформации липидов), метод высокочувствителен и высокоспецифичен [, 1979]: интенсивность быстрой вспышки (h, мм), (прямо пропорциональна исходному уровню накопленных продуктов ПОЛ в ЛП); латентный период (L, мм), следующий за быстрой вспышкой, свидетельствует о резистентности ЛП к последующему окислению; максимальная интенсивность медленной вспышки (H, мм) в конце процесса ХЛ отражает способность субстрата (ЛП) к окислению.
Исследование процессов окисления белков в плазме крови:
а) определение окисления альбумина, метод флюоресцентных зондов К35, изменяющих своё свечение при реструктуризации молекулы альбумина [метод , ] с целью изучения функциональной и антиоксидантной активности белка: общая концентрация альбумина (ОКА), характеризующая общее число центров связывания в молекуле сывороточного альбумина для зонда К-35 (N > 35 г/л); эффективная концентрация альбумина (ЭКА), отражающая число и свойства свободных мест связывания альбумина сыворотки (в норме совпадает с ОКА, N > 35 г/л); индекс функциональной активности альбумина есть соотношение ЭКА/ОКА (N = 0,9–1); окисляемость альбумина (in vitro), отражает степень уменьшения связывающей способности альбумина для зонда К35 при автоокислении (N = 1,2-1,6) (высокая окисляемость свидетельствует о возможном избытке оксидантных агентов, низкая окисляемость свидетельствует о возможной пониженной транспортной способности белка и невозможности окисления);
б) определение количества антиоксидантных неокисленных SH-групп белков с помощью флюорометрического метода, используя специфичную для SH-групп флюоресцентную метку Tio-Glo TM5 (N = 400-600 мкмоль/л);
в) определение интенсивности окислительной деструкции белков на основании динамики уровня карбонильных производных, регистрируемых в реакции с 2,4-динитрофенилгидразином (ДНФГ) (реакция взаимодействия окисленных аминокислотных остатков белков с ДНФГ и образование производных 2,4-динитрофенилгидразонов), оценивался исходный уровень карбонильных групп и после 20-часового окисления, результаты представлены в пересчете на 1 мг белка (при ХСН уровень карбонильных групп белков составляет около 0,2 нмоль/мг) [Banfi C., 2008].
Исследование уровня биологически активных участников цитокинового звена воспаления и маркеров дисфункции эндотелия в плазме крови: твердофазный иммуноферментный метод с использованием коммерческих наборов Bender Medsystems (Австрия) для провоспалительного ФНО-α (N до 2,35 пг/мл), INVITROGEN (США) для противовоспалительного ИЛ-10 (N до 0,01 пг/мл) и Technoclon (Technozym vWF:AgEIISE) (Австрия) для фактора Виллебранда (N = 0,5 – 1,5 U/мл).
Лабораторные анализы выполнялись в лаборатории иммуннологических и гормональных исследований Клиники акушерства и гинекологии ГОУ ВПО Первого МГМУ им. и лаборатории биофизических основ патологии ФГУ НИИ ФХМ Росздрава.
Статистический анализ. Статистическая обработка проводилась с помощью Excell 2007, пакета прикладных статистических программ Statistica 6.0 с использованием стандартных алгоритмов вариационной статистики. Все количественные показатели были протестированы на предмет нормальности их распределения с помощью критерия Шапиро-Уилка. Непрерывные переменные представлены в виде медианы, значений 25- и 75-го процентилей при непараметрическом распределении. При нормальном распределении данные представлены в виде средняя величина ± стандартное отклонение. Для «качественных» показателей определяли частоту выявления показателя в процентах. Для определения корреляционных связей использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Достоверность динамики показателей связанных групп оценивалась с помощью критерия Вилкоксона для парных измерений. При анализе межгрупповых различий количественных показателей использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Статистически значимыми считались различия, если вероятность случайного их характера не превышала 5% (р<0,05).
Результаты исследования их обсуждение
Оценка вклада гипергликемии в течение ХСН.
С целью оценки вклада гипергликемии в течение ХСН проводился сравнительный анализ исходных данных пациентов основной группы (ХСН и СД 2 типа) и группы сравнения (ХСН). Протокол комплексного обследования больных последней группы был аналогичен таковому для больных основной группы. Анализ анамнестических данных свидетельствует о статистической сопоставимости двух групп по основным критериям (табл. 1).
Таблица 1
Клиническая характеристика больных ХСН в сочетании с СД 2 типа и без него
Показатель | ХСН + СД, n=52 | ХСН, n=30 |
Возраст, лет | 63,2 ± 8,2 | 60,6 ± 9,3 |
Пол, мужчины/женщины | 24/28 | 25/5 |
Средний ФК ХСН * | 2,5 ± 0,42 | 2,3 ± 0,5 |
Средняя длительность ХСН, годы | 3 (2; 4,5) | 4 (2; 6) |
Тест 6-мин ходьбы, м | ; 360) | ; 405) |
Баллы по шкале КЖ * | 47,5 (40,5; 51) | 32 (15; 47) |
Баллы по ШОКС * | 6 (5; 7) | 3,7 (3; 5) |
ФВ ЛЖ, % * | 45,3 (40,5; 47,6) | 37 (30; 39) |
E/A * | 0,70 (0,60;0,83) | 1 (0,7;1,8) |
МДА окисл, нмоль/мл * | 127,5 (100,7; 144) | ; 120) |
ЭКА, г/л * | 34,31 (31,26; 41,09) | 39 (32; 43) |
Окисл-ть альбумина * | 1,65 (1,46; 1,89) | 1,5 (1,4; 1,7) |
ФНО-α, нг/л * | 8,33 (3,72; 10,3) | 3,3 (1,3; 7,9) |
Примечание: * p < 0,05, ** p < 0,01
Установлено, что у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа клинико-функциональное состояние было достоверно тяжелее, чем в группе сравнения (большее количество баллов по шкале КЖ и ШОКС на 15,5 и 2,3, соответственно). В этой же группе нарушение углеводного обмена ассоциировалось с более выраженной диастолической дисфункцией при сохраненной контрактильной способности сердца (табл. 1), что подтверждает значимый вклад гипергликемии в нарушение процессов расслабления миокарда.
Уровень прогностического биомаркера NT-proBNP был достоверно выше у больных с ХСН в сочетании с СД 2 типа (в 6,7 раз больше нормы) по сравнению с пациентами без гипергликемии (в 4,6 раз больше нормы), что предполагает более худший прогноз при сопоставимой тяжести состояния в обеих группах (средний ФК ХСН 2,5±0,42 и 2,3±0,5, соответственно) (рис. 1).
|
Рис. 1. Исходный уровень NT-proBNP у больных ХСН с СД 2 типа и без него
Показано, что наличие СД достоверно в большей степени влияет на накопление вторичных продуктов ПОЛ (уровень окисленного МДА выше на 17,5 нмоль/л) и оксидантных агентов (окисляемость альбумина > 1,6) в плазме крови, а также на активацию цитокинового звена воспаления (уровень ФНО-α в 2,5 раза больше нормы) и уменьшение антиоксидантного потенциала плазмы (уровень SH-групп 154,2 и 176 мкмоль/л, соответственно) (рис.2).
|
Рис. 2. Исходное количество неокисленных SH-групп у больных ХСН
в сочетании с СД 2 типа и без него
Сравнительный анализ лечения телмисартаном, периндоприлом и их комбинацией у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа.
Группы монотерапии периндоприлом и телмисартаном перед началом исследования были статистически сопоставимы по анамнестическим характеристикам (пол, возраст, длительность ХСН и СД 2 типа), а также по показателям функционального статуса, кардиогемодинамики и степени нарушения углеводного обмена (табл. 2).
Таблица 2
Клиническая характеристика включенных в сравнительный анализ пациентов
Показатель | периндоприл, n=27 | телмисартан, n=25 |
Возраст, лет | 62,8 ± 8,4 | 63,9 ± 8,2 |
Пол, мужчины/женщины | 12 / 15 | 12 / 13 |
Средний ФК ХСН | 2,48 ± 0,5 | 2,52 ± 0,41 |
Средняя длительность ХСН, годы | 3 (2; 5) | 2 (2; 4) |
Средняя длительность СД, годы | 7,5 (3; 10) | 8 (4; 10) |
Тест 6-мин ходьбы, м * | ; 360) | ; 330) |
Баллы по шкале КЖ | 46 (41; 50) | 49 (40; 52) |
Баллы по ШОКС ** | 6 (5; 7) | 7 (5; 7) |
ФВ ЛЖ, % * | 46,7 (42,9; 47,8) | 43 (40,2; 45,6) |
E/A ** | 0,68 (0,6; 0,9) | 0,73 (0,68; 0,8) |
HbA1c плазмы крови, % | 6,6 (5,3; 7,1) | 7,0 (6,7; 7,4) |
Примечание: * р < 0,05, ** р < 0,01
При сравнительном анализе результатов в группах монотерапии каждым препаратом и в группе комбинированного лечения выявлены следующие закономерности.
Рис. 3. Динамика функционального класса ХСН на фоне монотерапии периндоприлом, телмисартаном и их комбинации (* р < 0,05, ** р < 0,01)
В ходе исследования отмечено достоверное снижение среднего ФК ХСН в обеих группах монотерапии, более значимое при лечении телмисартаном (снижение ФК на 33,4%, р<0,01, и на 15%, р<0,01, соответственно). Комбинация препаратов в обеих группах не привела к статистически значимым различиям (рис. 3).
Эти же результаты были продемонстрированы и при объективной оценке переносимости физических нагрузок. В обеих группах на фоне монотерапии отмечено практически одинаковое достоверное увеличение дистанции 6-ти минутной ходьбы (на 21,6% в группе иАПФ, р<0,01, на 22,9% в группе АРА, р<0,01). При переходе на комбинированную схему положительная динамика сохранялась только в группе телмисартана (+5,4%) (рис. 4).
а) б)
Рис. 4. Динамика дистанции 6-ти минутной ходьбы на фоне терапии в группе периндоприла (а) и телмисартана (б).
Аналогично изменялось и качество жизни пациентов после 16 недель монотерапии регуляторами РААС (достоверное снижение количества баллов согласно Миннесотскому опроснику качества жизни на 8,7%, р<0,01, и 17,3%, р<0,01, в группах периндоприла и телмисартана, соответственно). Однако присоединение второго препарата не привело к дополнительному клиническому эффекту (рис. 5).
Рис. 5. Динамика баллов по опроснику качества жизни (МОКЖ) на фоне монотерапии периндоприлом, телмисартаном и их комбинации (*р < 0,05,**р < 0,01)
Субъективные ощущения пациентов были сопоставимы с результатами физикального обследования: достоверное улучшение клинического состояния больных по ШОКС в группе монотерапии иАПФ на 16,7% (р<0,01), а в группе монотерапии АРА на 35,7% (р<0,01). Комбинированная терапия не способствовала существенным изменениям для обоих препаратов (рис. 6).
Рис. 6. Динамика баллов по ШОКС на фоне монотерапии периндоприлом, телмисартаном и их комбинации (* р < 0,05, ** р < 0,01)
За время исследования проводился постоянный мониторинг уровня АД, периферического сосудистого сопротивления, плазменных уровней калия и креатинина. Выраженных гипотонических реакций, а также нарушения функции почек не зарегистрировано, что свидетельствует о безопасности использования исследуемых препаратов в указанных дозах у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа даже при двойной блокаде РААС.
При анализе параметров внутрисердечной гемодинамики на фоне 16 недель монотерапии модуляторами РААС выявлено достоверное улучшение сократительной способности миокарда в обеих группах, более выраженное при лечении телмисартаном (увеличение ФВЛЖ на 5,3%, р<0,05, и на 13,5%, р<0,01, соответственно) (рис. 7). Наличие комбинации препаратов не ухудшило контрактильность сердца, но и не обеспечило дополнительного положительного инотропного эффекта.
а) б)
Рис. 7. Динамика сократительной способности левого желудочка на фоне терапии в группе периндоприла (а) и телмисартана (б).
Уменьшение выраженности процессов гипертрофии миокарда характеризовалось улучшением диастолической функции левого желудочка: монотерапия периндоприлом и телмисартаном ассоциировались с увеличением E/A на 9,4% (с 0,68 до 0,75, р NS) и 13,1% (с 0,73 до 0,84, р<0,05), соответственно. Другие морфометрические показатели сердца стремились к нормализации, однако, значимой динамики КДР, КДО, тМЖП, тЗС, ЛП не выявлено.
В течение всего периода наблюдения сохранялась компенсация углеводного обмена в обеих группах, при некотором достоверном преимуществе в группе телмисартана, отражая плейотропный эффект препарата: снижение уровня HbA1с на 10,6% (с 6,6% до 5,9%, р<0,05) и на 12,2% (с 7% до 6,15%, р<0,01), соответственно. Двойная блокада РААС в группе телмисартана достоверно привела к снижению данного показателя еще на 2,5% (р<0,01).
Исходные уровни NT-proBNP превышали нормальные значения как в группе периндоприла, так и в группе телмисартана (в 6 и 5,5 раз, соответственно). На фоне лечения одним модулятором РАСС уровень NT-proBNP достоверно снизился на 33,2% (р<0,01) в группе телмисартана и на 9,6% (р<0,05) группе периндоприла (рис. 8). При оценке комбинированной терапии тенденция к нейрогуморальной стабилизации в обеих группах сохранялась. Похожие результаты выявлены и для МНУП, который оценивался экспресс методом: достоверное снижение на 7,6% (р NS) и на 23,3% (р<0,01) в группе иАПФ и АРА, соответственно.
Рис. 8. Динамика уровня NT-proBNP на фоне монотерапии периндоприлом, телмисартаном и их комбинации (* р < 0,05, ** р < 0,01)
Было установлено, что уровень NT-proBNP у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа прямо связан с функциональным статусом пациентов: установлена высокодостоверная отрицательная связь этого показателя и дистанцией теста с 6-минутной ходьбой (r = -0,52, p = 0,032). Таким образом, чем более выражен нейрогуморальный дисбаланс у исследуемой когорты пациентов, тем меньше толерантность к физическим нагрузкам.
При исследовании процессов окисления белков исходные уровни ЭКА и ЭКА/ОКА были достоверно ниже нормальных значений в обеих группах (<35 г/л и <1, соответственно), также выявлена ожидаемая повышенная окисляемость этого белка (1,65 для обеих групп). Так, у пациентов ХСН и СД 2 типа изначально имело место значимое снижение функциональной и антиоксидантной активности альбумина, что, вероятно, обусловлено преобладанием оксидантных агентов в плазме крови при сочетании этих патологий. В течение всего периода наблюдения терапия телмисартаном способствовала прогрессирующему снижению ЭКА/ОКА как в рамках монотерапии (достоверное снижение на 10%, р<0,05), так и при добавлении телмисартана к иАПФ (дополнительное снижение еще на 4%), что не наблюдалось при лечении периндоприлом. Подобный эффект свидетельствует о прогрессировании изменений структуры белка, отражая исходную белковую дисфункцию при выраженных нейрогуморальных нарушениях, особенно в условиях СД 2 типа. Для окисляемости альбумина и уровня карбонильных производных статистически достоверной динамики выявлено не было.
В течение 32 недель исследования выявлена существенная достоверная положительная динамика неокисленных SH-групп при монотерапии телмисартаном по сравнению с периндоприлом. Несмотря на то, что уровни SH-групп не достигли нормальных значений после лечения, достоверно зарегистрировано увеличение их концентрации только в группе телмисартана (на 12,6%, р<0,01) и лишь тенденция к увеличению в группе периндоприла (на 2,6%) (рис. 9).
а) б)
Рис. 9. Динамика уровня неокисленных SH-групп на фоне терапии в группе периндоприла (а) и телмисартана (б).
Анализ эффективности двойной блокады РААС показал, что добавление телмисартана к периндоприлу реализует дополнительный клинический эффект (увеличение количества SH-групп ещё на 10%, р<0,01), чего не наблюдается при добавлении периндоприла к телмисартану. Подобная динамика отражает защитные свойства телмисартана в отношении окислительной модификации белков при действии активных форм кислорода и увеличение антиоксидантного потенциала плазмы у больных ХСН и СД 2 типа.
При оценке процессов ПОЛ большее влияние было продемонстрировано для иАПФ. Монотерапия периндоприлом достоверно снижала уровень МДА, индуцированного окислением, на 15,3% (с 127,5 до 108 нмоль/мл, р<0,05), при монотерапии телмисартаном наблюдалась лишь похожая тенденция (снижение на 13,4%). Добавление второго препарата в обеих группах привела к сопоставимому дополнительному антиоксидантному эффекту (снижение ещё на 14,3%). Такие изменения демонстрируют снижение предрасположенности липидов к окислению на фоне терапии модуляторами РААС, причем большая эффективность отмечена при использовании двух препаратов (рис. 10). Корреляционный анализ установил взаимосвязь между высокой предрасположенностью липидов к окислению и функциональным статусом больных (МДА окис и ФК ХСН: r = 0,45, p = 0,03; МДА окисл и дистанция 6-мин ходьбы: r = -0,33, p = 0,04), а также прооксидантное влияние гипергликемии (уровень тощаковой гликемии и МДА окисл: r = 0,32, p = 0,04).
Рис. 10. Динамика уровня МДА окисленного на фоне терапии периндоприлом, телмисартаном и их комбинации (*р<0,05,**р<0,01)
Достоверной динамики для уровня МДА свободного и показателей Fe2+-индуцированной хемолюминесценции выявлено не было.
Анализируя динамику маркеров цитокинового воспаления, установлено, что исходные уровни провоспалительного ФНО-α превышали нормальные значения в 2,5 и в 2,8 раз в группе периндоприла и телмисартана, соответственно. Достоверный противовоспалительный эффект препаратов был продемонстрирован только при комбинированном лечении, сопоставимый в двух группах (снижение на 49,4%, р<0,05, и на 44,1%, р<0,05, в группе иАПФ и АРА, соответственно) (рис. 11). Также установлено, чем выше уровень ФНО-α, тем меньше активность антиоксидантной системы (ФНО-α и SH-группы: r = -0,37, p = 0,018).
Рис. 11. Динамика уровня ФНО-α на фоне монотерапии периндоприлом, телмисартаном и их комбинации (* р < 0,05, ** р < 0,01)
Достоверной динамики уровня противовоспалительного ИЛ-10 и маркера дисфункции эндотелия фактора Виллебранда выявлено не было. Однако, доказано, чем выше активность ИЛ-10, тем меньше выраженность дисфункции эндотелия (ИЛ-10 и фВ: r = -0,09, p = 0,007) и тем лучше сократимость миокарда (ИЛ-10 и ФВЛЖ: r = 0,68, p = 0,03).
При сравнении эффективности периндоприла и телмисартана в составе комплексной терапии пациентов ХСН в сочетании с СД 2 типа было выявлено определенное преимущество последнего. С одной стороны, телмисартан, избирательно блокируя АТ1-рецепторы, ингибирует действие циркулирующей и тканевой РААС и увеличивает экспрессию АТ2-рецепторов, активация которых запускает защитные нейрогуморальные реакции. С другой стороны, частичная активация телмисартаном PPAR-γ-рецептора эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток сосудов и макрофагов усиливает антиагрегантные и антипролиферативные свойства препарата, а также обуславливает его положительное воздействие на свободно-радикальные процессы, цитокиновый механизм воспаления и регуляцию углеводного обмена. В результате телмисартан обладает способностью не только к выраженной гипотензивной и нейрогуморальной коррекции, но и дополнительными плейотропными свойствами в виде улучшения функции эндотелия, противовоспалительной и антиоксидантной активности.
У исследуемой когорты пациентов телмисартан коррегирует иммунный дисбаланс и функцию эндотелия, модулирует процессы перекисного окисления липидов и белков (улучшение конформационной структуры и функциональной активности альбумина, увеличение антиоксидантного потенциала плазмы посредством увеличения устойчивости альбумина и липопротеинов к окислению), уменьшает выраженность нейрогуморальных нарушений (снижение уровня МНУП и NT-proBNP) и способствует дальнейшей стабилизации углеводного обмена. Подобные молекулярные взаимодействия находят свое отражение на органном уровне: уменьшение выраженности процессов ремоделирования миокарда (улучшение диастолической функции) и сосудов (стабильная периферическая вазодилатация), восстановление контрактильной способности миокарда. В итоге, у больных ХСН I – III ФК (NYHA) с сопутствующим СД 2 типа наблюдается увеличение переносимости физических нагрузок (увеличение проходимой дистанции 6-ти минутной ходьбы), а также улучшение общего самочувствия (уменьшение количества баллов по опроснику качества жизни) и уменьшение выраженности клинических признаков ХСН (уменьшение количества баллов по ШОКС).
Результаты данного исследования расширили наше представление о некоторых патогенетических аспектах ХСН, особенно в условиях гипергликемии. Согласно этому заболевание характеризуется наличием окислительного стресса, активизацией цитокинового воспаления и прогрессированием эндотелиальной дисфункции, выраженность которых увеличивается с увеличением степени тяжести заболевания, что требует современного дифференцированного терапевтического подхода. Окисляемость альбумина, антиоксидантные SH-группы белков, уровень МДА, индуцированного окислением, ИЛ-10 и фактор Виллебранда целесообразно использовать в качестве биомаркеров, отражающих динамику состояния и эффективность проводимой терапии.
Таким образом, телмисартан является АРА «с особыми свойствами», а его применение в составе комплексной терапии оправдано у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа с сохраненной систолической функцией ЛЖ с целью улучшения ДЭ, уменьшения выраженности ОС и активности цитокинового звена воспаления для улучшения гемодинамического и клинико-функционального статуса больных.
ВЫВОДЫ
1. У пациентов ХСН и СД 2 гипергликемия вносит значимый отрицательный вклад в течение заболевания, что выражается в существенном ухудшении общего самочувствия, переносимости физических нагрузок, а также в выраженном нарушении процессов ПОЛ (уровень МДА свободного и индуцированного окислением), процессов окисления белков (уровни ЭКА/ОКА, SH-групп, окисляемость альбумина), увеличении уровня NT-proBNP, провоспалительного ФНО-α по сравнению с больными ХСН без нарушения углеводного обмена.
2. У больных ХСН в сочетании с СД 2 типа высокие уровни NT-proBNP, окисляемости альбумина, МДА, индуцированного окислением, и фактора Виллебранда, а также низкие уровни неокисленных SH-групп и ИЛ-10 ассоциировались с более тяжелым течением заболевания (высокий ФК ХСН, малая дистанция теста с 6-минутной ходьбой) и с более выраженными нарушениями внутрисердечной гемодинамики.
3. При сравнительной оценке доказана значимая клиническая эффективность терапии телмисартаном по сравнению с периндоприлом у больных ХСН и СД 2 типа с сохраненной систолической функцией левого желудочка: уменьшение выраженности клинических признаков ХСН, уменьшение выраженности процессов ремоделирования сердца и сосудов, восстановление контрактильной способности миокарда, увеличение переносимости физических нагрузок, а также улучшение общего самочувствия и качества жизни.
4. Терапия телмисартаном приводит к уменьшению выраженности процессов цитокинового воспаления и дисфункции эндотелия, повышению антиоксидантного потенциала плазмы, снижению уровня МНУП и NT-proBNP, стабилизации углеводного обмена у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа в большей степени по сравнению с периндоприлом.
5. Двойная блокада РААС практически не оказывает дополнительного влияния на клинические и гемодинамические характеристики по сравнению с монотерапией периндоприлом и телмисартаном, но при этом более значимо уменьшает выраженность процессов ПОЛ и иммунного дисбаланса у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Для лечения больных ХСН I – III ФК ишемического происхождения в сочетании с СД 2 типа с сохраненной систолической функцией левого желудочка при выборе модулятора РААС рекомендуется назначение телмисартана, так как он обладает более выраженным клиническим и гемодинамическими эффектами, обусловленными плейотропным действием препарата на эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс, провоспалительные цитокины и регуляцию углеводного обмена.
С целью оптимизации диагностики, мониторинга эффективности терапии и выявления декомпенсации заболевания у больных ХСН и СД 2 типа как в условиях стационара, так и в амбулаторной практике рекомендуется использование экспресс-метода определения МНУП с помощью анализатора неотложных состояний и иммуннофлюоресцентных панелей.
Окисляемость альбумина, уровень антиоксидантных SH-групп белков, МДА, индуцированного окислением, ИЛ-10 и фактора Виллебранда целесообразно использовать в качестве биомаркеров, отражающих динамику состояния и эффективность проводимой терапии у больных ХСН и СД 2 типа
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. , , Чекнёва натрийуретический пептид – современный маркер ХСН (обзорная статья) // Кардиология. – 2008. - №6. – С. 62-69.
2. , , С., , Швачко оценка влияния периндоприла, телмисартана и их комбинаций на клинико-функциональные параметры и оксидативный стресс у больных с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа // Российский кардиологический журнал. – 2010. - №2. – С. 52-59.
3. , , С., , Васильева небиволола на ремоделирование миокарда, маркеры воспаления и дисфункцию эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа или без него // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. – 10(1). – С. 66-72.
4. , , С., , Швачко анализ антиоксидантной активности небиволола у больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа или без него // Кардиология. – 2011. - №1, том 51. – С. 5-10.
5. , Чекнёва анализ лечения периндоприлом, телмисартаном и их комбинацией больных ХСН и СД 2 типа // Тезисы «Европейского конгресса по сердечной недостаточности», 2011, с. 61.
