СИНТЕЗ И ПРОТИВОСУДОРОЖНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ АЦЕТАНИЛИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИН-4(3Н)-ОНА
Волгоградский государственный медицинский университет, г. Волгоград
Согласно данным ВОЗ около 50 млн. людей в мире страдают от эпилепсии [4]. Проблема разработки новых противосудорожных препаратов по-прежнему остается актуальной, поскольку применяемые в современной медицинской практике противосудорожные лекарственные средства обладают токсичностью, могут вызывать значительное количество побочных эффектов, а также являются неэффективными в большинстве клинических случаев, что обусловлено фармакорезистентностью [3].
Хиназолиновая гетероциклическая система является универсальным фармакофором для конструирования потенциальных лекарственных препаратов, поскольку известно значительное количество структурно-разнообразных производных хиназолинона, обладающих разноплановой фармакологической активностью, в том числе противосудорожной [5].
Цель: Осуществить синтез и исследовать противосудорожную активность новых ацетанилидных производных хиназолин-4(3Н)-она.
Материалы и методы: Синтез целевых соединений был осуществлен по ранее описанной нами методике [2]. Подтверждение химической структуры проводилось с использованием методов 1Н- и 13С - ЯМР-спектроскопии.
Исследование противосудорожной активности проводилось на беспородных белых мышах-самцах массой 20-22 г. Исследуемые соединения вводили животным перорально в 2% крахмальной слизи однократно в дозе 1/30 от молекулярной массы за 60 минут до введения коразола (доза 90 мг/кг подбиралась экспериментально). Контрольной группе животных вводилась 2% крахмальную слизь в эквивалентном объеме. Препарат сравнения – диазепам вводился животным внутрибрюшинно в дозе 0,5 мг/кг за 30 минут до введения коразола. Коразол вводится подкожно в область шейного отдела спины. За животными велось наблюдение в течение 30 минут после введения коразола. Для оценки противосудорожной активности регистрировали следующие показатели: время до наступления судорог (латентный период), длительность клонико-тонических судорог, летальность животных в группе. Отсутствие судорог свидетельствовало о противосудорожной активности исследуемых веществ [1].
Статистическую обработку данных проводили с помощью t-критерия Стьюдента.
Результаты и их обсуждения:
В тесте противосудорожной активности все исследуемые соединения увеличивали латентный период наступления судорог, наибольший эффект оказывало соединение III, кроме того данное соединение значительно уменьшало продолжительность клонико-тонических судорог, по сравнению с контрольной группой животных. Соединение III и препарат сравнения диазепам исключают гибель животных при введении коразола.
Таблица 1. Влияние исследуемых соединений на показатели летальности, латентного периода и продолжительность клонико-тонических судорог у животных.
ЛП наступления судорог (M±m), сек | Продолжительность. клонико-тонических судорог, сек | Число павших животных, абс./ % | |
Контроль | 193,7±37,66 | 53,2±10,81 | 5 / 83,3% |
Диазепам | 1047,7±60,54*** | 9,0±0,58*** | 0 / 0% |
I | 415,2±32,59*** | 49,2±4,11 | 3 / 50% |
II | 613,3±109,40** | 26,0±3,92* | 3 / 50% |
III | 616,5±44,98*** | 19,5±3,83* | 0 / 0% |
IV | 568,8±43,58*** | 52,0±10,42 | 3 / 50% |
V | 379,5±76,48 | 30,0±5,96 | 6 / 100% |
VI | 412,2±48,66*** | 87,0±19,99 | 6 / 100% |
*- p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,005– достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных
Наличие противосудорожной активности в исследуемом ряде соединений может быть обосновано тем, что предложенная прототипичная структура потенциальных противосудорожных лекарственных веществ, представленная на рисунке 1, соответствует аспектам универсальной фармакофорной модели Pandeya молекул антиконвульсантных лекарственных препаратов [6].
Рисунок 1. Модель потенциальных противосудорожных лекарственных веществ.
где R=H, Br; R1=Н, СH3; R2=H, 2,6-CH3, 2-CH3, 4-CH3, 4-ОСH3, 2,3-фенилен
Выводы: На основании проведенного исследования среди ряда фенилацетамидных производных хиназолина наибольшую противосудорожную активность проявило соединение III, в связи с этим представляется целесообразным его дальнейшее углубленное изучение.
Список литературы:
1. Воронина, указания по изучению противосудорожной активности фармакологических веществ / , // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. – М.: Ремедиум, 2005. – С. 277-295.
2. , , Арчакова хиназолин-4(3Н)-она замещенными анилидами альфа-галогенкарбоновых кислот // Современные проблемы науки и образования. -2011. -№6. –С.3.
3. Emilio Perucca, Torbjorn Tomson. The pharmacological treatment of epilepsy in adults // Lancet Neurol. – 2011. –Vol. 10. –P. 446–56
4. Hanneke M. de Boer, Marco Mulaс, Josemir W Sander. The global burden and stigma of epilepsy // Epilepsy & Behavior. -2008. -Vol.12. - P. 540-546.
5. Hanan Georgey, Nagwa Abdel-Gawad, Safinaz Abbas. Synthesis and Anticonvulsant Activity of Some Quinazolin-4-(3H)-one Derivatives // Molecules. -2008. - Vol.13. - P..
6. Pandeya S. N., Mishra V. Anticonvulsant activity of p-chlorophenyl substituted arylsemicarbazones - the role of primary terminal amino group // Polish Journal of Pharmacology. -2000. -Vol. 52. - P.2
