. Синтез полиазотистых соединений включающих фуразановый и 1,2,4,5-тетразиновый циклы (стр. 2 )

Реакция имеет общий характер и протекает согласно схеме (см. выше) при кипячении в i-PrOH и с гидразидами других фуразанкарбоновых кислот, давая ожидаемые продукты 13а-е с высокими выходами.

1.4. Синтез [1,2,4]триазоло[4,3-b]-s-тетразинов, включающих фуразановый цикл

Триазолотетразиновая система, как правило, формируется путем аннелирования 1,2,4-триазольного цикла к s-тетразиновому. Для выхода к фуразансодержащим триазолотетразинам был выбран подход, основанный на циклизации гидразидов 13а-е. Величины индукционных констант Тафта s* 4-R-фуразанильных групп, как заместителей, попадают в интервал 2.55-2.88 (при R = NH2 и R = NO2 соответственно). Наиболее близким к фуразанильному фрагменту по этому показателю является такой заместитель, как CF3-группа (s* = 2.6). Поэтому мы первоначально попытались найти условия, при которых доступный N’-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-s-тетразин-3-ил]-4-R-трифторметил-3-карбогидразид 15 мог бы быть циклизован в соответствующий трифторметилтриазолотетразин 16. После проведенного исследования мы обнаружили, что соединение 15 эффективно дегидратируется при кратковременном нагревании в полифосфорной кислоте, и желаемый бицикл 16 образуется с 80% выходом.

В аналогичных условиях дегидратация гидразидного фрагмента соединения 13а приводит к образованию триазоло[4,3-b]-s-тетразина 17а с 62% выходом. Следует указать, что циклизация возможна лишь при температуре выше 150°С; при более низких температурах аннелирование триазольного цикла не происходит.

Введение в пиразольный цикл атома брома, вероятно, снижает термическую устойчивость соединений, и дегидратация соединения 13d в полифосфорной кислоте дает продукт 17b с выходом всего 30%; при этом наблюдается некоторое осмоление. При 150°С в полифосфорной кислоте соединение 13b, включающее аминогруппу, полностью расходуется за 15 мин. Через 5 мин после начала реакции по данным ТСХ в реакционной смеси фиксируется продукт и исходное соединение. Однако дальнейшее нагревание приводит к убыванию как исходного, так и целевого продукта. Соединение 17c удается выделить с выходом не более 2%.

Термолиз соединения 13с в полифосфорной кислоте завершается полным осмолением реакционной массы, что, вероятно, обусловлено присутствием в составе молекулы пиррольного цикла, нестабильного в таких условиях.

Таким образом, в результате проведенного исследования разработан способ синтеза [1,2,4]триазоло[4,3-b]-s-тетразинов, позволяющий вводить электроноакцепторные фрагменты, такие как фуразанильный или трифторметильный, в азольную часть этого бицикла.

1.5. Разработка методов синтеза соединений, в которых фуразановый и s-тетразиновый циклы связаны NH-мостиком

Присутствие NH группы в соединениях различных классов, как правило, обеспечивает возможность образования внутри - и межмолекулярных водородных связей. Это благоприятствует формированию хорошо структурированных кристаллических решеток при упаковке молекул в кристаллы, что проявляется в повышении их плотности. Более того, наличие водородных связей благоприятствует повышению термической устойчивости и снижению чувствительности к механическим воздействиям. Поэтому разработке методов синтеза соединений, где фуразановый и тетразиновый циклы были бы связаны NH-мостиком, мы уделили особое внимание.

1.5.1. Металл-катализируемое C-N-кросс-сочетание 3-амино-s-тетразинов с 3-йодо-4-R-фуразанами

В последние годы исследования реакции C-N-кросс-сочетания быстро развиваются, проникая в различные области органического синтеза. Однако нами не найдено примеров применения этой методологии для конструирования энергоемких соединений.

Мы впервые обнаружили, что С-N-кросс-сочетание может быть использовано для синтеза соединений, где фуразановый и тетразиновой циклы связаны NH-мостиком. На примере реакции аминотетразина 19, легко получаемого при обработке соединения 1а аммиаком, и 3-йод-4-метилфуразана 20а, синтезируемого диазотированием из соответствующего аминофуразана, были изучены условия для получения вторичного амина 21а (Табл. 3). Было исследовано влияние типа металл-содержащего реагента (Cat = Pd(OAc)2, Cu(OAc)2, CuI и др.), основания (B = карбонаты щелочных металлов), лиганда (L = N - и О-центрированные лиганды), растворителя (ДМФА, толуол, глим) и температуры на протекание реакции.

Как видно из таблицы 3, максимальный выход амина 21а достигает 47% при реакции йодфуразана 20а с аминотетразином 19 в присутствии системы Cu(OAc)2/K2CO3/2-ацетилциклогексанон (лиганд) в смеси глима с толуолом при 60°С. Мы исследовали возможность использования этой реакции и для других Общий вид молекулы 21с

йодофуразанов 20b-h.

Оказалось, что, используя оптимальные условия, метод позволяет получить вторичные амины 21b-f практически независимо от стерических и электронных эффектов заместителей R.

В случае 3-йодо-4-амино-фуразана 20b была получена сложная смесь продуктов, из которой, однако, вторичный амин 21b может быть выделен с помощью хроматографии.

Таблица 3 Оптимизация условий для реакции между аминотетразином 19 и 3-йодо-4-метил-фуразаном 20a

№	Медь - содержащее соединение	Лиганд	Растворитель	Основание	T, °C	Время, ч	Выход 21a, %
1	Cu(OAc)2	L1	толуол	K2CO3	60	13	10
2	Cu(OAc)2	L2	толуол	K2CO3	60	11	17
3	Cu(OAc)2	L3	толуол	K2CO3	60	11	14
4	Cu(OAc)2	L4	толуол	K2CO3	60	18	10
5	Cu(OAc)2	L5	толуол	K2CO3	60	9	16
6	CuCl	L3	толуол	K2CO3	60	15	8
7	CuBr	L3	толуол	K2CO3	60	11	13
8	CuI	L3	толуол	K2CO3	60	9	18
9	Cu(OTf)2	L3	толуол	K2CO3	60	8	23
10	CuI	L6	ДМФА	Cs2CO3	20	24	0
11	CuI	L6	глим	K2CO3	20	18	12
12	CuI	L6	глим	K2CO3	50	5	35
13	Cu(OAc)2	L6	толуол	K2CO3	50	9	27
14	Cu(OAc)2	L6	глим	K2CO3	50	4	31
15	Cu(OTf)2	L6	глим	K2CO3	50	3.5	26
16	Cu(OAc)2	L6	толуол/DME (4/1)	K2CO3	50	4	42
17	Cu(OAc)2	L6	толуол/глим (5/1)	K2CO3	50	4	47
18	Cu(OAc)2	L6	толуол/глим (6/1)	K2CO3	50	5	38

L1 = (CH2NHMe)2; L2 = (CH2NMe2)2; L3 = ; L4 = ; L5 = ; L6 = .