Реакції сульфонилювання амінів за механізмом відщеплення-приєднання

Реакції сульфонилювання амінів за механізмом відщеплення-приєднання

Науковий напрям: хімія.

Ключові слова: МЕХАНІЗМ РЕАКЦІЇ, СУЛЬФЕН, ВІДЩЕПЛЕННЯ, ПЕРЕХІДНИЙ СТАН, СУЛЬФОНАМІД

1 Вступ

Реакція сульфонилювання амінів дуже широко використовується у лабораторній практиці для отримання сульфонамідів. Цей метод дозволяє отримати численні сульфонамідні похідні, різноманітні за структурою та біологічною активністю. Завдяки цьому сульфонилювання амінів набуває особливого значення. Пошук нових сульфонамідних препаратів відбувається досить активно і в наш час.

Знання механізмів хімічних реакцій дає можливість ефективно впливати на їх перебіг. Оскільки пряме експериментальне виявлення всіх характеристик механізмів, за дуже рідкими вийнятками, неможливе, саме квантово-хімічні розрахунки досить широко застосовуються при дослідженні хімічних перетворень та є єдиним джерелом прямої інформації про структуру і енергетику перехідних станів.

Реакцію сульфонилювання амінів зазвичай розглядають як SN2-процес, проте відомо, що із нуклеофільним заміщенням (SN2) завжди конкурує Елімінування (Е2), що промотується основами, і обидва ці шляхи є побічними один до одного. Тому, на наш погляд, доцільним є припущення, що сульфонилювання амінів може супроводжуватися процесом елімінування.

Реакція бімолекулярного елімінування за атомом Карбону проходить за наступною схемою [1]:

У реакціях бімолекулярного элімінувания дві групи відщеплюються одночасно, при цьому протон зв’язується нуклеофілом-основою. Таким чином, реакція відбувається в одну стадію і характеризується кінетикою другого порядку: першим за субстратом і першим за основою. Механізм Е2 підтверджується рядом даних [2].

За аналогією із аліфатичним атомом Карбону, подібна конкуренція SN2 та Е2 процесів має місце й у реакціях похідних сульфокислот. Авторами [3] на основі сумісного використання методів квантової хімії та молекулярної механіки були досліджені структура та енергетика утворення сульфенів [4, 5] – частинок з подвійним C=S зв’язком – як інтермедіатів каталітичного алкансульфонілювання. Наявні у літературі дані про механізм алкансульфонілювання свідчать про утворення сульфенового інтермедіата [6, 7]. Автори вивчали процеси нуклеофільного заміщення у присутності каталізаторів-основ в газовій фазі, яке протікає через відрив від молекули сульфохлориду гідрогенхлориду та утворення сульфена. У якості модельної розглядалася система метансульфохлорид – піридин (основа). За допомогою напівемпіричних методів розрахунку CNDO/2 (повне знехтування диференціальним перекриттям) та MNDO (модифікація знехтування диференціальним перекриттям) отримано кінцеве термохімічне рівняння

CH3SO2Cl + Py → CH2=SO2 + PyH+∙Cl + 172 кДж/моль,

що характеризує газофазне перетворення метансульфохлорида в сульфен у присутності каталізаторів-основ. Отримані енергетичні оцінки допускають утворення молекул сульфену на шляху каталітичних процесів за участю метансульфохлорида та підтверджують уявлення про сульфеновий механізм реакцій ацильного переносу за участю похідних алкансульфокислот [4, 6, 7].

Метою даного дослідження є вивчення механізму реакції сульфонилювання амінів, що супроводжується відщепленням гідрогенхлориду та утворенням сульфенового інтермедіата. В якості модельної було обрано систему метансульфохлорид–метиламін. Розрахунку проводилися із використанням неемпіричних методів квантової хімії та методу функціоналу густини.

2 Основна частина

Згідно із запропонованою нами схемою, на першій стадії від молекули сульфохлориду відщеплюється молекула гідрогенхлориду та утворюється сульфен. У присутності в реакційному середовищі аміна він буде приймати участь в процесі відщеплення в якості основи. На другій стадії відбувається приєднання молекули аміна до молекули сульфену з утворенням сульфонаміду. Таким чином, двостадійний процес відщеплення-приєднання, так само, як і синхронний процес бімолекулярного нуклеофільного заміщення, своїм результатом має утворення сульфонаміду.

Нами було досліджено такий механізм сульфонилювання метиламіна метансульфохлоридом. Розрахунки проводилися із застосуванням неемпіричних методів Мюллера-Плесета (MP2) та методу функціоналу густини (B3LYP) з використанням наборів базисних функцій 6-31G(d) та 6-311+G(d, p) за допомогою програмного пакету Gaussian 03. Для всіх стаціонарних точок розраховувалися коливальні частоти, згідно з якими перехідні стани охарактеризовано однією уявною частотою, а всі частоти структур, що відповідають мінімумам на поверхні потенційної енергії, є додатними. За отриманими даними розраховано термодинамічні параметри досліджуваних процесів відносно суми ізольованих реагентів. Розрахунки здійснено з урахуванням впливу розчинника ацетонітрилу (e=36,64) в рамках сольватаційної моделі за методом поляризуючого континууму (СРСМ).

Рисунок 1 – Схема реакції відриву гідрогенхлориду від метансульфохлориду з утворенням сульфену.

Розглянемо процес відриву гідрогенхлориду від молекули сульфохлориду з утворенням сульфену. Схема процесу наведена на Рис. 1, геометричні параметри перехідних станів та бар’єри активації – в таблиці 1, термодинамічні параметри активації, розраховані за даними коливальних спектрів – в таблиці 2.

Таблиця 1 – Основні геометричні параметри перехідних станів реакції відриву гідрогенхлориду від метансульфохлориду з утворенням сульфену, а також величини відповідних активаційних бар'єрів ∆EАКТ, розраховані для розчинника (ацетонітрилу)

Метод/ базис	Відрив хлороводню, Ia
Довжини зв’язків, (Å)	Валентні і торсійні кути, (град.)	Бар’єр активації ΔEsolvАКТ, кДж/моль
S–Сl	C–H1	ÐCSCl	ÐH2CSO3
B3LYP/6-31G(d)	3,950	1,386	42,12	32,28	139,71
B3LYP/6-311+G(d, p)	3,958	1,304	41,71	33,23	128,66
MP2/6-31G(d)	3,885	1,327	44,09	32,49	153,72
MP2/6-311+G(d, p)	3,721	1,251	50,31	32,30	143,25

Таблиця 2 – Активаційні параметри реакції відриву гідрогенхлориду від метансульфохлориду з утворенням сульфену, розраховані за стандартних умов (Т = 298,15 К, р = 1 атм)

Метод/ базис	Відрив хлороводню, Ia
ΔH≠, кДж/моль	ΔS≠, Дж/моль*K	ΔG≠, кДж/моль
B3LYP/6-31G(d)	145,45	53,80	126,93
B3LYP/6-311+G(d, p)	134,39	53,99	115,81
MP2/6-31G(d)	159,45	49,75	142,14
MP2/6-311+G(d, p)	149,06	51,37	131,26

Як бачимо, розрахункові методи дають близькі значення геометричних та енергетичних параметрів процесу. Активаційний бар’єр утворення сульфену у відсутності аміна складає приблизно 140 кДж/моль (або ~ 34 ккал/моль).

Проте в умовах реакції сульфонилювання в реакційному середовищі завжди присутній амін, який може виступати в якості основи та зв’язувати протон молекули сульфохлориду. Схема процесу наведена на Рис. 2, геометричні параметри перехідних станів та бар’єри активації – в таблиці 3, термодинамічні параметри активації, розраховані за даними коливальних спектрів – в таблиці 4.

Рисунок 2 – Схема реакції відриву хлороводню від метансульфохлориду з утворенням сульфену в присутності метиламіну.

Таблиця 3 – Основні геометричні параметри перехідних станів реакції відриву гідрогенхлориду від метансульфохлориду в присутності метиламіна з утворенням сульфену, а також величини відповідних активаційних бар'єрів ∆EАКТ, розраховані для розчинника (ацетонітрилу)

Метод/ базис	Відрив хлороводню в присутності аміна, Ib
Довжини зв’язків, (Å)	Валентні і торсійні кути, (град.)	Бар’єр активації ΔEsolvАКТ, кДж/моль
S–Сl	C4–H1	ÐCSCl	ÐH2CSO3
B3LYP/6-31G(d)	2,312	1,479	102,80	35,65	35,51
B3LYP/6-311+G(d, p)	2,261	1,474	102,20	33,87	38,15
MP2/6-311+G(d, p)	2,198	1,516	100,10	46,39	33,83

Таблиця 4 – Активаційні параметри реакції відриву гідрогенхлориду від метансульфохлориду в присутності метиламіна з утворенням сульфену, розраховані за стандартних умов (Т = 298,15 К, р = 1 атм)

Метод/ базис	Відрив хлороводню в присутності аміна, Ib
ΔH≠, кДж/моль	ΔS≠, Дж/моль*K	ΔG≠, кДж/моль
B3LYP/6-31G(d)	39,87	-107,06	69,31
B3LYP/6-311+G(d, p)	42,60	-103,17	70,88
MP2/6-311+G(d, p)	36,00	-130,40	72,40

Врахування такого основного каталізу призводить до значного зниження активаційного бар’єра до приблизно 35 кДж/моль (або ~ 8 ккал/моль). Таким чином можна зробити висновок, що в умовах реакції амінолізу утворення сульфена проходить при сприянні основного каталіза присутнім у реакційному середовищі аміном.

Друга стадія процесу – приєднання молекули метиламіна до сульфенового інтермедіата із утворенням продукта – сульфонаміду. Це синхронний процес через утворення циклічного перехідного стану, схема котрого наведена на Рис. 3, геометричні параметри перехідних станів та бар’єри активації – в таблиці 5, термодинамічні параметри активації, розраховані за даними коливальних спектрів – в таблиці 6.

Рисунок 3 – Схема реакції приєднання метиламіну до сульфену з утворенням сульфонаміду.

Таблиця 5 – Основні геометричні параметри перехідних станів реакції приєднання метиламіну до сульфену з утворенням сульфонаміду, а також величини відповідних активаційних бар'єрів ∆EАКТ, розраховані для розчинника (ацетонітрилу)

Метод/ базис	Приєднання аміну до сульфену, II
Довжини зв’язків, (Å)	Валентні і торсійні кути, (град.)	Бар’єр активації ΔEsolvАКТ, кДж/моль
S–N	C4–H1	ÐCSN	ÐH1CS
B3LYP/6-31G(d)	1,885	1,576	86,05	74,10	56,63
B3LYP/6-311+G(d, p)	1,875	1,551	86,33	73,70	76,46
MP2/6-31G(d)	1,858	1,569	86,79	74,36	54,18
MP2/6-311+G(d, p)	1,844	1,546	87,00	72,96	57,07

Активаційний бар’єр другої стадії – приєднання аміна до сульфену – складає приблизно 60 кДж/моль (або ~ 14 ккал/моль). Цей бар’єр перевищує енергію активації першої стадії – відщеплення гідрогенхлориду у присутності аміну. Крім того, ентропія активації другої стадії має більш від’ємне значення, ніж першої стадії. Згідно із теоріями активних зіткнень та перехідного стану, друга стадія процесу характеризується меншою константою швидкості та є лімітуючою.

Таблиця 6 – Активаційні параметри реакції приєднання метиламіну до сульфену з утворенням сульфонаміду, розраховані за стандартних умов (Т = 298,15 К, р = 1 атм).

Метод/ базис	Приєднання аміну до сульфену, II
ΔH≠, кДж/моль	ΔS≠, Дж/моль*K	ΔG≠, кДж/моль
B3LYP/6-31G(d)	58,31	-137,38	96,79
B3LYP/6-311+G(d, p)	78,21	-134,93	115,96
MP2/6-31G(d)	55,33	-140,94	94,87
MP2/6-311+G(d, p)	57,48	-148,53	99,28

Порівнюючи активаційні бар’єри для лімітуючої стадії приєднання двостадійного процесу утворення сульфонаміду через сульфеновий інтермедіат та активаційні бар’єри для сульфонилювання амінів за механізмом SN2 через фронтальну аксіальну атаку нуклеофіла, що були нами досліджені раніше та викладені у конкурсній роботі минулого року, бачимо, що механізм приєднання-відщеплення має нижчий бар’єр активації, тобто дійсно конкурує і навіть дещо домінує на SN2-механізмом.

3 Висновки

1. Вперше проведено детальний квантово-хімічний аналіз поверхні потенціальної енергії сульфонилювання амінів на прикладі взаємодії метиламіну з метансульфохлоридом за механізмом відщеплення-приєднання. Порівняння розрахованих величин активаційних бар’єрів для стадії відщеплення та стадії приєднання вказує, що лімітуючою є друга стадія процесу.

2. Порівняння розхрахованих активаційних бар’єрів реакції сульфонилювання амінів за механізмами бімолекулярного нуклеофільного заміщення (яке досліджувалося у конкурсній роботі минулого року) та відщеплення-приєднання вказує на перевагу останнього.

3. Проведене дослідження пояснює експериментальні спостереження утворення сульфенів у реакційному середовищі за наявності в молекулі субстрату α-атому Гідрогена.

Література

1.  Carey F. A., Sundberg R. J. Advanced organic chemistry. Part A: Structure and Mechanisms. – Kluwer Academic/Plenum Publishers. – 2001. – 4-th ed. – 823 p.

2.  Марч Дж. Органическая химия. Реакции, механизмы и структура. – М.: Мир, 1988. – Т. 4. – 468 с.

3.  Лящук анализ структуры и энергетики интермедиатов каталитических реакций алкансульфонилирования / , , та ін. // Теорет. и эксперим. химия. – 1991. – №2. – С. 159–165.

4.  Скрыпник алкансульфонилирования. 9. Каталитическое влияние пиридинов на процесс мезитилирования фенолов / , // Журн. орган. химии. – 1982. – Т. 18, № 11. – С. .

5.  Opitz G. Sulfine und Sulfene – die S-oxide und S, S-dioxide der Thialdehide und Thioketone // Angew. Chem. – 1967. – Vol. 79, № 4. – S. 161-175.

6.  О механизме мезитилирования фенолов в присутствуии третичных аминов / , // Докл. АН СССР. – 1982. – Т. 226, № 3. – С. 642-645.

7.  Безродный алкансульфонилирования. 13. Влияние сольватационных эффектов растворителя на конкурирующие механизмы реакции алкансульфонилирования фенола в условиях катализа третичными аминами / , , // Журн. орган. химии. – 1988. – Т. 24, № 6. – С. .