Клинический случай болезни Рандю-Ослера-Вебера у пациента 83 лет.
Болезнь Рандю-Ослера-Вебера — это заболевание с клинической картиной геморрагического диатеза. Синоним «наследственная геморрагическая телеангиэктазия» (НТГ) в полной мере отражает сущность заболевания, для которого наиболее характерной считается триада признаков: телеангиэктазии на коже, слизистых оболочках и во внутренних органах; склонность к кровотечениям; аутосомно-доминантный тип наследования [1]. Заболевание манифестирует с телеангиэктазий на коже и артериовенозных мальформаций, которые могут поражать носоглотку, ЦНС, легкие, печень, селезенку, мочевыделительную систему и желудочно-кишечный тракт. [2]
Историческая справка
В 1864 году Саттон впервые описал заболевание, проявляющееся носовыми кровотечениями и поражением сосудистой системы, которое в дальнейшем получило названия болезнь Рандю-Ослера-Вебера и наследственная геморрагическая телеангиэктазия. [3] Английский врач Бенджамин Гай Бабингтон заметил наследственный характер данного заболевания в своей статье «Наследственное носовое кровотечение» в 1865 году. [4]
Французский врач Рандю первым подчеркнул бледность кожных покровов и множественные ангиомы у больных с наследственной геморрагической телеангиэктазией и дифференцировал эту болезнь с гемофилией. [5] и Фредерик Вебер опубликовали подробное описание данного синдрома, который впоследствии получил их имена. [6, 7]
С развитием гастроинтестинальной эндоскопии Реншоу описал «яркие красные просяные пятна размером с булавочную иголку» на слизистой, характерные для наследственной геморрагической телеангиэктазии. [8]
Генетические аспекты
Болезнь Рандю-Ослера-Вебера отличается аутосомно-доминантным типом наследования.[9] Если один из родителей является носителем патологии, то теоретически каждый ребенок в семье имеет 50% вероятности приобрести патологический ген. Согласно родословным, представленный тип наследования подтвержден в 87% случаев. В тех редчайших случаях, когда оба родителя страдают рассматриваемой патологией, можно с полной уверенностью говорить о 100% вероятности иметь в поколении ребенка с очень тяжелым течением заболевания. [10]
К настоящему времени описаны четыре генетические формы данного заболевания. При первом варианте (НГТ1) имеется мутация гена эндоглина. Отмечено, что этот ген располагается на длинном плече хромосомы 9 (9q33-q34,1). Второй вариант (НГТ2) вызван мутацией гена АЛК1 (activin-receptorlike kinase I), который располагается на хромосоме 12 вблизи от центромеры (12q11-q19). При обоих типах НГТ мутация приводит к болезни путем гаптотипической недостаточности. Как эндоглин, так и AЛK1 представляет собой клеточный поверхностный рецептор, участвующий в сигнальных механизмах, опосредованных трансформируемым фактором роста. Мутации генов эндоглина и AЛК1 приводят к снижению концентрации рецепторов на поверхности эндотелия сосудов.[10]
Недавно доказано существование третьего варианта (НГТ3), связанного с геном, расположенным на хромосоме 5. Четвертый вариант – редкая форма вызывается мутацией в гене SHAD4, сходной при ювенильном полипозе.[10]
Патогенез
В патогенезе заболевания ведущую роль играют анатомические и функциональные изменения сосудов. [11] Анатомическая сущность болезни заключается в поражении кровеносных сосудов различного калибра с дегенерацией и гипоплазией мышечного и эластического слоев. В результате развивается очаговое истончение стенок, затем расширение просвета микрососудов. Кровоточивость объясняется чрезвычайно легкой ранимостью сосудистой стенки в месте ангиэктазии, а также повышением фибринолитической активности крови. [12]
Сосудистые мальформации при НГТ (рис.1) состоят из прямых артериовенозных соединений через тонкостенные аневризмы и варьируют от небольших телеангиэктазий до огромных артериовенозных мальформаций, располагающихся во внутренних органах.
На ранней стадии патологического процесса развивается локальная дилатация, вовлекающая все слои стенки посткапиллярной венулы. Затем это растяжение распространяется на артериолу, что в итоге приводит к формированию прямого их соединения без образования промежуточной капиллярной сети. Результатом этого процесса является снижение давления крови и скорости ее тока. При болезни Рандю–Ослера–Вебера наблюдается ангиоматозный тип кровоточивости с вторичным нарушением адгезивно-агрегационных функций тромбоцитов.
Нельзя исключить роль активации внутрисосудистого фибринолиза в зоне телеангиэктазий. В тяжелых случаях при заболевании отмечены признаки болезни фон Виллебранда, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома). [10]
Рис. 1
Эпидемиология
Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра наследственная геморрагическая телеангиоэктазия относится к разделу патологии системы кровообращения в подразделе «Другие поражения артерий и артериол» (178.0). Данное заболевание не считается распространенным, однако встречается практически во всех странах мира, среди многих этнических и расовых групп населения. Выявлено, что в исследуемых популяциях оно регистрируется гораздо чаще, чем предполагалось ранее. Частота данного заболевания оценивается как 1 случай на 50 тыс. населения. [10] Мучины и женщины болеют одинаково часто. [13] Хотя болезнь Рандю-Ослера-Вебера может манифестировать и в детском возрасте, обычно впервые проявляется у взрослых в возрасте 40-50 лет. [13, 14]
Клинические проявления
В классическом описании В. Ослера выделены три типа телеангиэктазий:
1) ранний – телеангиэктазии в виде небольших неправильной формы пятнышек;
2) промежуточный – в виде сосудистых паучков;
3) узловатый тип – в виде ярко-красных круглых или овальных узелков диаметром 5–7 мм, выступающих над поверхностью кожи или слизистой оболочки на 1–3 см.
У больных старше 25 лет часто обнаруживаются ангиэктазии 2 или всех 3 типов. Все они отличаются от других образований тем, что бледнеют при надавливании и наполняются кровью после прекращения давления. [15]
По частоте манифестации клинические признаки заболевания делятся:
- носовые кровотечения (90%), которые возникают спонтанно или после небольшой механической травмы; кожные телеангиэктазии (75%); вовлечение дыхательной системы и печени (артериовенозные мальформации) (30%); желудочно-кишечные кровотечения (15%) [16]; поражения ЦНС [17].
Известны случаи дебюта заболевания с приступом кровавой рвоты, повторной макрогематурии.
Однажды начавшись, кровотечения склонны к рецидивированию, причем интенсивность и длительность кровотечений индивидуальны (однократная кровопотеря составляет от нескольких капель до 500 мл и более). В переливании крови и её компонентов нуждаются 10-30% больных. [10]
Телеангиэктазии обычно появляются через год после первого носового кровотечения.
По частоте развития кровотечений из внутренних органов при НТГ на первом месте стоят желудочно-кишечные кровотечения, затем легочные и почечные. Кровоизлияния в головной и спинной мозг наблюдаются у 2–3 % больных. Риск желудочно-кишечных кровотечений увеличивается у больных после 50 лет. Безболезненные кровотечения из гастроинтестинального тракта наблюдаются у 10-40% пациентов. Боль в животе может сопровождать тромбозы артериовенозных мальформаций в ЖКТ. [10]
Легочные артериовенозные мальформации клинически могут проявляться цианозом, гипоксемией, одышкой, усиливающейся при физической нагрузке, могут наблюдаться кашель, кровохарканье, боли в грудной клетке, вторичная полицитемия. Возможно отсутствие симптомов. [18] При исследовании больного с легочными артериовенозными аневризмами при аускультации сердца обычно не выявляется патологии, а электрокардиографические данные указывают на блокаду правой ножки пучка Гиса и реже – на перегрузку правых отделов сердца. В некоторых случаях над зоной сосудистой аномалии можно прослушать систолодиастолический шум, постоянный или непостоянный, интенсивность которого меняется во время дыхательных движений. Рентгенография легких обычно является начальным ведущим методом диагностики легочных артериовенозных аневризм, однако не всегда, особенно при микроангиошунтировании, этот метод позволяет выявить сосудистую аномалию. Чаще всего рентгенологически регистрируются одиночные пульсирующие тени в легочных полях округлой, овальной или неправильной формы с четкими контурами.[10] Для диагностики артериовенозных мальформаций применяют также контрастную эхокардиографию. [19]
Наиболее информативным методом обследования служит ангиопульмонография (АПГ), которая должна осуществляться при подозрении на множественные аневризмы, когда они имеют мелкофокусный вид образований небольших размеров от нескольких миллиметров до 1–2 см в диаметре.[10]
По мере прогрессирования заболевания вследствие повторных кровотечений развивается хроническая железодефицитная анемия. В отдельных случаях формируются четкие клинические проявления дефицита железа в организме (сухость кожи, ломкость ногтей, волос).
В ответ на повторные геморрагии и развитие анемии можно отметить изменения сердечной деятельности. Имеются электрокардиографические признаки миокардиодистрофии. Эхокардиография у каждого пятого больного выявляет картину пролапса створок митрального клапана, что, видимо, отражает суть мезенхимальной патологии, характерной для данного заболевания; имеются признаки снижения показателей сократительной функции миокарда. При длительной постгеморрагической анемии развиваются признаки сердечной недостаточности, отечный синдром. [10]
Диагноз наследственной геморрагической телеангиэктазии ставится клинически на основании критерий Кюрасао, установленных в июне 1999 года. [20] Они включают:
• носовые кровотечения (спонтанные, повторные);
• телеангиэктазии (множественные);
• висцеральные поражения (желудочно-кишечные с кровотечениями и без них), легочные артериовенозные аневризмы (ABA), спинальные ABA, сосудистые аномалии печени;
• аутосомно-доминантный тип;
• семейный характер.
При этом диагноз наследственной геморрагической телеангиэктазии является достоверным, если имеется, по крайней мере, три критерия; вероятным или возможным, если имеется два критерия; сомнительным, если имеется один критерий [20].
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика настоящего заболевания в общей клинической практике осуществляется с болезнями, сопровождающимися кровотечениями наследственного генеза (тромбоцитопатиями, болезнью Виллебранда и др.), а также с болезнями, при которых отмечаются телеангиэктазии (цирроз печени (таблица 1) [10] и др.). Среди больных с носовыми кровотечениями Наследственная геморрагическая телеангиэктазия имеет малый удельный вес — 0,5%, а среди острых желудочно-кишечных геморрагий – 0,1%. При висцеральном расположении сосудистых аномалий (в печени, легких) дифференциальный диагноз проводится с опухолями и туберкулезом.
Таблица 1. Дифференциальная диагностика с циррозом печени | ||
Признак | Болезнь Рандю-Ослера | Цирроз печени |
Наследственная природа заболевания | + | - |
Геморрагии из телеангиэктазий | Редко | Часто |
Форма телеангиэктазий | Часто точечные | Часто паукообразные |
Цвет телеангиэктазий | Красно-пурпурный | Ярко-красный |
Размер телеангиэктазий | 1-3 мм | До нескольких см в диаметре |
Количество телеангиэктазий | Десятки, сотни | 10-20 |
Локализация телеангиэктазий | По всей поверхности туловища, на слизистых оболочках | На лице, грудной клетке, редко – ниже диафрагмы |
Сочетания с АВАЛ | +/ - | - |
Функциональные нарушения печени | +/ - | +/ + |
Лечение
Одна третья случаев заболевания протекает в легкой форме, она третья – средней степени тяжести и одна третья – в тяжелой форме. [10] При легкой форме лечение не требуется. Патогенетическая терапия болезни не разработана. В периоды кровотечений используют средства местной и общей гемостатической терапии — орошения тромбином с 5% раствором аминокапроновой кислоты, тампонада полости носа масляными тампонами, отслойка, слизистой оболочки в области кровотечения, прижигания. Более эффективна криотерапия. Иногда прибегают к хирургическому лечению (иссечение ангиом, пластика перегородки носа, перевязка и эмболизация артерий). Используют баротерапию, прижигания с помощью лазера. Все эти мероприятия часто дают лишь временный эффект. Введения викасола не показаны. При сопутствующем дефиците фактора Виллебранда показаны трансфузии свежезамороженной плазмы, введения криопреципитата. При анемизации — гемотрансфузии, введение препаратов железа. [10]
Общие терапевтические воздействия при болезни Рандю – Ослера малополезны. Геморрагический синдром иногда смягчается при назначении эстрогенов или тестостерона (гормональных препаратов). [15]
Таблица 2. Основные направления в терапии болезни Рандю–Ослера [10]
Клинические манифестации | Направления терапии |
Носовые кровотечения | – Обычная временная тампонада носа с использованием гемостатических средств; – е-Аминокапроновая кислота, Амбен; – Эстроген-прогестероновые препараты, тамоксифен; – Лазерная фотокоагуляция; – Эмболизация сосудов носа; – Операция резекции слизистой оболочки носа с последующей пластикой; – Гипербарическая оксигенация. |
Желудочно-кишечные кровотечения | – Эстроген-прогестероновые препараты; – Даназол; – Термическая коагуляция кровоточащих телеангиэктазий; – Лазерная фотокоагуляция при эндоскопии |
Кожные телеангиэктазии | – Локальное воздействие – Лазерная терапия |
Сосудистые мальформации | – Транскатетерная эмболизация сосудов печени – Трансплантация печени |
Артериовенозная мальформация | – Транскатетерная эмболизация сосудов легких – Резекция доли легкого |
Церебральные мальформации | – Транскатетерная эмболизация сосудов – Клипирование аневризмы – Стереотаксическая радиотерапия |
Постгеморрагическая анемия | – Пероральная и парентеральная терапия препаратами железа – Трансфузии эритроцитарной массы |
Прогноз
Прогноз относительно благоприятный, когда установлен источник кровотечения. С возрастом тяжесть носовых кровотечений может нарастать и требовать переливания крови и её компонентов (10-30% больных).[13] пациенты с легочными или мозговыми артериовенозными мальформациями, а также с желудочно-кишечными теленгиоктазиями находятся в зоне риска по возникновению угрожающих жизни кровоизлияний. [13] У пациентов с легочными артериовенозными мальформациями ежегодный риск развития инсульта - 2% и абсцесса мозга – 1%. [13] Также у этих пациентов высокий риск развития септической эмболии. [14] несмотря на эти потенциальные осложнения болезни Рандю-Ослера-Вебера, только у 10 % пациентов причиной смерти является данная патология. [13, 14]
Профилактика. Избегать травматизации слизистых оболочек в местах расположения ангиом, смазывание слизистой оболочки носа ланолином (с тромбином) или нейтральными маслами. [10]
Клинический случай
Мы представляем разбор клинического случая болезни Рандю-Ослера-Вебера у пациента 83 лет. Обращает на себя внимание преклонный возраст больного. Хотя по данным литературы, течение наследственной телеангиэктазии относительно благоприятное, все авторы отмечают зависимость прогноза от закономерности течения болезни в данной семье, возраста больного, выраженности клинических симптомов страдания. [14] Наш пациент, несмотря на тяжелые проявления своей болезни (обильные длительные носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, анемию тяжелой степени и наличие сопутствующей сердечной недостаточности), прожил 83 года, 39 из которых с диагнозом болезни Рандю-Ослера-Вебера и её проявлениями.
83 лет был госпитализирован в 26 отделение ГКБ №4 с жалобами на слабость, носовое кровотечение. Ухудшение с 4.10.2011, когда возникло носовое кровотечение, не прекращающееся до 6.10.11. Утром 6.10.2011 отмечал рвоту типа «кофейной гущи». Бригадой СМП был доставлен в ГКБ №4 с диагнозом носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение? На уровне приемного отделения диагноз желудочно-кишечного кровотечения был снят.
Анамнез заболевания. В 1972 году впервые установлен диагноз болезни Рандю-Ослера-Вебера, по поводу которого пациент в течение длительного времени наблюдался гематологами больницы им. Боткина. В клинической картине преобладают частые рецидивирующие носовые кровотечения, по поводу которых требуется переливание эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы. В течение последних 15 лет выявляется эрозивно-геморрагический гастрит. В течение 2009 года 6 госпитализаций с явлениями носовых кровотечений. Амбулаторно принимал препараты железы, на фоне которых появились боли в эпигастрии.
Первая госпитализация в ГКБ №4 20.12.2009, в связи с рецидивирующим носовым кровотечением, рвотой «вишневой» кровью. Был госпитализирован в ОРИТ, по данным ЭГДС - диффузный эрозивный гастрит, бульбит. По данным общего анализа крови при поступлении гемоглобин составлял 25 г/л, эритроциты 1,52х1012/л, ЦП 0,49. Больному было выполнено 2 переливания эритроцитарной массы (285 мл и 260 мл) и одно переливание плазмы (250 мл), без побочных реакций. Также проводилась гемостатическая терапия (аминокапроновая кислота 50 мг/мл 100 мл в/в; раствор этамзилата 2,0 х 3 раза в день в/м), передняя тампонада носа; для лечения сердечная недостаточности – мочегонная (фуросемид 40 мг утром); для лечения застойной пневмонии – антибактериальная терапия (цефтриаксон 1,0 х 2 р/д в/м); противоязвеннная терапия (омепразол 20 мг х 2 раза в день); лечение железодефицитной анемии – ферррум лек 4мл в/м. На фоне проводимой терапии уровень гемоглобина повысился до 52 г/л.
Семейный анамнез. Генетическое исследование не проводилось, но известно, что дочь и внучка больного страдают обильными частыми маточными кровотечениями.
Сопутствующие состояния:
· в 1952 г.- холецистэктомия по поводу гангренозного холецистита, после чего пациенту был установлен диагноз (со слов) постхолецистэктомического синдрома.
· В течение последних 20 лет повышения АД до 200/100 мм рт. ст. С того же времени перебои в работе сердца. При обследовании в сентябре 2009 года выявлена пароксизмальная форма мерцательной аритмии на фоне атеросклеротического стеноза аортального клапана. На данный момент – мерцательная аритмия, постоянная форма.
· Длительное время явления сердечной недостаточности. Принимает дигоксин, фуросемид, верошпирон.
· При обследовании в сентябре 2009 года при УЗИ щитовидной железы выявлено: в правой доле гетерогенный узел 36х54 мм с ровными контурами и гипоэхогенным ободком, в левой доле гипоэхогенные узлы 12 и 13 мм в диаметре.
Соматический статус. Пониженного питания. В легких жесткое дыхание, влажные мелкопузырчатые хрипы с обеих сторон, ЧДД — 18 в мин. Тоны сердца звучные, аритмичные систолический шум во всех точках аускультации. ЧСС — 80 в мин, АД — 120/60 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный; печень и селезенка не увеличены. Стул и мочеиспускание не нарушены. Отеки до средней трети голеней и стоп.
Локальный статус. При осмотре слизистой языка (рис.2), на кожных покровах дистальных фалангах пальцев рук определяются множественные телеангиэктазии. (рис. 3).
Рис. 2
Рис. 3
Дополнительные исследования. В клиническом анализе крови обращало на себя внимание снижение Hb до 47 г/л, эритроцитов 2,9х1012/л. По данным рентгенографии органов грудной клетки – левосторонняя нижнедолевая пневмония, левосторонний гидроторакс, признаки легочной гипертензии.
По УЗИ брюшной полости, почек – диффузные изменения печени, поджелудочной железы, расширение воротной и селезеночной вен. Кисты почек. На ЭГДС – диффузный эрозивный гастрит, бульбит.
По данным Эхо-КГ сердца: Гипертрофия миокарда левого желудочка. Митральная и трикуспидальная недостаточность 2ст., аортальный стеноз 1ст. Легочная гипертензия 2ст.
Коагулограмма при поступлении: АЧТВ 59,9 МНО 1,84 ПТИ 61,8%
Лечение
Произведено переливание 4 порций эритроцитарной массы и 4 порций свежезамороженной плазмы, без побочных реакций. На фоне проведенных переливаний отмечалось улучшение состояния больного, подъем Hb с 47 г/л при поступлении до 75 г/л.
Также проводилось лечение сопутствующих состояний:
· Носовые кровотечения – гемостатическая терапия (аминокапроновая кислота 50 мг/мл 100 мл в/в; раствор этамзилата 2,0 х 3 раза в день в/м) , передняя тампонада носа;
· Сердечная недостаточность – мочегонная (лазикс 40 мг в/в), гипотензивная (эналаприл 2,5 мг х 2 р/д), противоаритмическая терапия (дигоксин 0.25 ½ таб. 1 раз в день утром).
· Пневмония – антибактериальная терапия (эритромицин 0,2 х 3 раза в день в/в).
Учитывая жалобы пациента, анамнез, данные осмотра, данные лабораторных методов обследования у нашего пациента имели место:
Болезнь Рандю-Ослера-Вебера – достоверно доказанная, согласно критериям Кюрасао, с наличием носовых кровотечений, телеангиэктазий, семейного характера.
Осложнения: Хроническая анемия смешанного генеза (постгеморрагическая и железодефицитная), тяжелой степени тяжести.
Сопутствующие состояния: Гипертоническая болезнь 2 ст, риск 4. Комбинированный атеросклеротический митрально-аортальный порок сердца: стеноз и недостаточность. Постоянная форма мерцательной аритмии. Левосторонний гидроторакс. НК 2Б. Внегоспитальная левосторонняя нижнедолевая пневмония. Хронический эрозивный гастрит, бульбит, ремиссия. Многоузловой зоб, эутиреоз. Состояние после давней холецистэктомии. Фиброз печени. Портальная гипертензия. Кисты почек.
Таким образом, данное наблюдение иллюстрирует тяжёлое течение болезни Рандю–Ослера, наличие носовых кровотечений, висцеральных поражений (желудочно-кишечных кровотечений), множественных телеангиэктазий.
Относительно редкая встречаемость заболевания, вероятно, недостаточная информированность врачей приводит к частым диагностическим ошибкам. Это может быть отчасти объяснено и тем, что наследственная предрасположенность при болезни Рандю–Ослера отмечается далеко не всегда. Кроме того, у ряда больных такой ранний клинический симптом, как геморрагии, наблюдается ещё до обнаружения видимых сосудистых изменений – телеангиэктазий.
Список литературы
1. , О. Л.И. и.с., 2002.
2. Guttmacher AE, M. D., White RI Jr. . Hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med., Oct 5 1995. 333(14): p. 918-924.
3. HG., S., Epistaxis as an indication of impaired nutrition, and of degeneration of the vascular system. Med Mirror. , 1864: p. 769-81
4. BG., B., Hereditary epistaxis. . Lancet. , 1865: p. 362-363.
5. M., R., Epistaxis repetees chez un sujet porteur de petits angiomes cutanes et muquex. . Bull Mem Soc Med Hop Paris, 1896. 13: p. 731.
6. W., O., On a family form of recurring epistaxis associated with multiple telangiectases of the skin and mucous membranes.. Bull Johns Hopkins Hosp., 1901. 12: p. 333-337.
7. FP., W., Multiple hereditary developmental angiomata (telangiectases) of the skin and mucous membranes associated with recurring haemorrhages. Lancet., 1907. ii: p. 160-162.
8. JA., S., Angiomatous conditions of the gastro-intestinal tract. Br J Surg. Mar 1953. 40(163): p. 409-21.
9. Grover S, G. R., Verma R, Sahni H, Muralidhar R, Sinha P. Osler-Weber-Rendu syndrome: a case report with familial clustering. Indian J Dermatol Venereol Leprol., Jan-Feb 2009. 75(1): p. 100-101.
10. , Т. Н.В., Наследственнная геморрагическая телеангиоэктазия (болезнь Рандю-Ослера-Вебера). Болезни сердца и сосудов, 2009. 4(3): p. 65-70.
11. Braverman IM, K. A., Jacobson BS. , Ultrastructure and three-dimensional organization of the telangiectases of hereditary hemorrhagic telangiectasia. . J Invest Dermatol., Oct 1990. 95(4): p. 422-427.
12. и соавт., Г. Д.Б. и.с., 2001.
13. Schwartz, Dermatologic Manifestations of Osler-Weber-Rendu Syndrome. Medscape Reference., Accessed November 22, 2011.
14. Soriano PA, P. J., McKinsey JF. , Osler-Weber-Rendu Disease. Medscape Reference, Accessed November 22, 2011.
15. , Д. М.В., Заболевания крови. Полный справочник. 2008(Глава 3.).
16. Begbie ME, W. G., Shovlin CL. , Hereditary haemorrhagic telangiectasia (Osler-Weber-Rendu syndrome): a view from the 21st century. Postgrad Med J., Jan 2003. 79(927): p. 18-24.
17. Fulbright RK, C. J., Putman CM, et al. , MR of hereditary hemorrhagic telangiectasia: prevalence and spectrum of cerebrovascular malformations. . AJNR Am J Neuroradiol., Mar 1998. 19(3): p. 477-484.
18. Jakobi P, W. Z., Best L, Itskovitz-Eldor J. , Hereditary hemorrhagic telangiectasia with pulmonary arteriovenous malformations. . Obstet Gynecol., May 2001. 97(5 Pt 2): p. 813-814.
19. Gossage, The role of echocardiography in screening for pulmonary arteriovenous malformations. . Chest, 2003. 123(2): p. 320-322.
20. Shovlin CL, G. A., Buscarini E, et al., Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am J Med Genet, Mar 6 2000. 91(1): p. 66-67.
Основные порталы (построено редакторами)