К. Н. ЗАЙЦЕВ, , ,
А. А. Портнов, 1, В. Н. КУЛАКОВ2,
В. Ф. ХОХЛОВ2, И. Н. ШЕЙНО2, 2
Московский инженерно-физический институт (государственный университет)
1Институт элементоорганических соединений РАН, Москва
2ГНЦ «Институт биофизики», ФМБА России, Москва
Фармакокинетическая оценка
перспективности аминокислоты на основе
бис(дикарбоЛлид) кобальТа – потенциального
препарата для нейтрон-захватной терапии
В исследованиях на культуре клеток мышиной меланомы В-16 было показано, что Na соль аминомасляной кислоты на основе бис(дикарболлид) кобальта (АМБДК) [1] замедляет выживаемость клеток – параметр, являющийся одной из главных характеристик жизнеспособности клеток, в большей степени, чем хорошо известный нейтрон-захватный препарат 10В-борфенилаланин (БФА) [2]. В то же время в исследованиях in vivo на мышах с перевитой мышиной меланомой В-16, терапевтическая эффективность АМБДК в условиях нейтрон-захватной терапии (НЗТ) была чрезвычайно низкой, несмотря на высокое содержание атомов бора в структуре: 18 атомов бора в АМБДК и 1 атом бора в БФА [2].
Для определения причин указанных различий было проведено экспериментальное фармакокинетическое изучение АМБДК на беспородных крысах самках массой 110 г (питомник ГУ НЦ БМТ РАМН, филиал «Андреевка», отделение Крюково) с перевитой в бедро саркомой С-45. Культура саркомы была получена из банка клеточных культур РОНЦ РАМН. АМБДК вводили крысам с перевитой саркомой С-45 внутривенно (1 группа) и интратуморально (2 группа). Всего было использовано 60 животных – по 30 в группе. АМБДК растворяли в фосфатном буферном растворе (0,9% NaCl) с рН 7,0. Количество вводимой АМБДК соответствовало введению 10В-борфенилаланина в дозе 150 мг/кг, что обеспечивает высокий терапевтический эффект в условиях НЗТ. [3].
Измерения содержания 10В в пробах производились на созданной установке для нейтронного радиационного анализа на ИРТ МИФИ: плотность потока тепловых нейтронов – 2,7х106 н/см2с; предел обнаружения 10В за 1 ч – 0,7 мкг/г [4].
Содержание 10В в исследуемых биопробах измерялось по интенсивности гамма-квантов линии 478 кэВ (от реакции 10В(n,α)7Li) и линии 2222 кэВ (от реакции 1Н(n, g)2H). По полученным данным производилось вычисление количества 10В в исследуемой пробе по формуле:
где I, IH – интенсивности линий 478 и 2222 кэВ от исследуемой пробы; I0, I0H – интенсивности этих же линий от эталона; n, n0 – концентрация 10В в исследуемой пробе и в эталоне соответственно; nH, nH0 – концентрация водорода в исследуемой пробе и эталоне соответственно. Эталон – раствор борной кислоты с концентраций 10В 10 мкг/мл.
Биопробы тканей и жидкостей получали после декапитации животных через 5, 15, 30, 60, 90 и 120 минут после введения АМБДК. Результаты определения 10В в биологическом материале пересчитывали на 1 г биоткани и обрабатывали статистически. Было показано, что при внутривенном введении АМБДК не накапливается в опухолевой ткани, а изменения концентрации АМБДК в опухоли и крови практически одинакова.
При интратуморальном введении АМБДК отмечается высокая скорость ее элиминации из места введения. Таким образом, результаты фармакокинетического изучения АМБДК свидетельствуют об отсутствии накопления АМБДК в опухолевых клетках, что хорошо согласуется с результатами ранее проведенных нами исследований in vivo [2, 5]. Это позволяет заключить, что аминомасляная кислота на основе бис(дикарболлид) кобальта не может рассматриваться как потенциальный препарат для НЗТ.
Работа выполнена при финансовой поддержке Международного научно-технического центра, проект № 000.
Список литературы
1. I. B. Sivaev et al. Synthesis of functional derivatives of the [3,3¢-Co(1,2-C2B9H11)2]- anion. J. Organomet. Chem,. 2002, 649(1), Pр. 1-8.
2. V. I. Bregadze et al. Cobaltcarborane derivatives for NCT, 11-th World Congress on NCT, Boston, MA, USA, October 11-15, 2004, p. 19.
3. V. N.Kulakov et al. Experimental pharmacokinetic studies of Gd and 10B-containing compounds at the MEPhI reactor, ibid., p. 39.
4. , , Экспериментальная установка для определения содержания элементов по мгновенному гамма-излучению на реакторе МИФИ. Научная сессия МИФИ-2007. Сборник научных трудов. М.: МИФИ. Т. 5. С.19-21
5. и др. Сравнительная эффективность двух производных аниона бис(дикарболлид) кобальта в условиях НЗТ меланомы, Научная сессия МИФИ – 2005. Т.5. М.: МИФИ, 2005. С. 27-29.
