АНАЛИЗ ЗАВИСИМОСТИ NHE-ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ ОТ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ
, ,
Волгоградский государственный медицинский университет, г. Волгоград, Южный федеральный университет, НИИ ФОХ, г. Ростов-на-Дону
Впервые свойства блокировать Na+/H+-обменник первой изоформы (NHE-1) были найдены у амилорида и его производных (DMA, EIPA, MIBA и HMA). Затем данная активность выявлена у бензоилгуанидиновых производных (НОЕ-642 (карипорид), его производное НОЕ-694, и энипорид (EMD-85131), сабипорид (BIIB-722)). Позднее были описаны бициклические производные гуанидина, содержащие хинолин (зонипорида (CP-597396)), MS 31038), индол (SM 20220, SM 20550, SMP-300), бензоксазинон (КБ-R9032), дигидробензофуран (BMS 284640), тетрагидронафтален (T-162559), циклогептапиридин (TY-12533) и другие. Появились данные о наличии способности ингибировать Na+/H+ обменник у производных бензимидазолов [1]. В настоящее время в международной базе данных Thomson Reuters Integrity [2] известно 481 вещество ингибиторов NHE.
Цель: Изучить NHE-ингибирующую активность новых производных бензимидазола и провести оценку зависимости уровня ингибирования от химической структуры.
Материала и методы: В условиях in vitro на тромбоцитах кролика было изучено влияние 17 соединений и препарата сравнения – зонипорид на активность натрий водородного обмена (NHE-1), по методике, описанной D. Rosskopf et. al. (1991) и K. Kusumoto (2002) [3,4,5]. Изменения формы тромбоцитов регистрировали по изменению светопропускания с помощью лазерного агрегометра «БИОЛА-220 ЛА», Россия. Величину IC50 определяли с помощью регрессионного анализа зависимости между lg концентрации и активностью обменника Excel 2007 (MS Office XP, США).
Результаты и их обсуждение: Была выявлена NHE-ингибирующая активность разной степени (таблица 1).
Таблица 1.
NHE-ингибирующая активность изучаемых соединений
Вещество | Ингибирование NHE-1 in vitro | Вещество | Ингибирование NHE-1 in vitro | ||
% ингибирования в дозе 1*10-8М | IC50, М | % ингибирования в дозе 1*10-8М | IC50, М | ||
РУ-1183 | 46,90±18,55 | 1,76*10-8 | РУ-354 | <32,69±7,89 | - |
РУ-1361 | 36,85±14,10 | 2,23*10-8 | РУ-1362 | 29,92±7,43 | - |
Зонипорид | 48,05±7,09 | 2,7*10-8 | РУ-1363 | 29,09±6,56 | - |
РУ-1364 | 33,63±4,84 | 3,01*10-8 | РУ-254 | <28,64±14,49 | - |
РУ-1184 | 46,41±7,69 | 3,39*10-8 | РУ-1366 | 26,95±11,34 | - |
РУ-1370 | 35,45±14,33 | 3,52*10-8 | РУ-1185 | <26,50±2,50 | - |
РУ-17 | 27,80±18,50 | 4,5*10-8 | РУ-355 | <25,17±1,41 | - |
РУ-64 | 22,45±12,88 | 8,53*10-7 | РУ-1204 | <23,92±2,07 | - |
РУ-283 | <36,13±22,53 | - | РУ-1205 | <23,92±2,07 | - |
Были изучены производные бензимидазолия бромида с фиксированными заместителями в положениях С2 и N3. По степени влияния на уровень NHE-1 ингибирующей активности заместители в положении N1 располагаются в следующей последовательности: низкая активность – метил < этил < аллил < пропил; средняя активность – < диметиламинопропил < диметиламиноэтил; высокая активность – диэтиламиноэтил < пиперидиноэтил < морфолиноэтил. Таким образом, при введении азотсодержащих радикалов в положение N1 наблюдалось увеличение NHE-ингибирующей активности, особенно при наличии в заместителе циклического фрагмента. Изменение заместителя в положении N3 вызывало снижение активности. Замена базовой структуры бензимидазола на базовую структуры имидазобензимидазола также приводило к существенному снижению NHE-1 ингибирующей активности, даже для соединений, содержащих в своей структуре «активные» заместители (диэтиламноэтил, пиперидиноэтил, морфолиноэтил).
Выводы: Проведен сравнительный анализ влияния базовой структуры и заместителей в различных положениях на NHE-1 ингибирующую активность у производных БИ и ИМБИ. Выявлены химические признаки ответственные за проявление высокой активности.
Литература:
1. А. А. Спасов, , Экспер. и клин. фармакол., №1 (76), - 2013. - С. 43 – 48.
2. Thomson Reuters Integrity: Официальный сайт [Электронный ресурс]. URL: http://integrity.thomson–pharma.com
3. A., Спасов A.A., Питерсен A.С. Метод изучения влияния новых соединений на активность натрий/водородного обменника // Вестник ВолгГМУ№2 (38). – С. 70–72.
4. Kusumoto K., Igata H., Abe A., et al., In vitro and in vivo pharmacology of a structurally novel Na+/H+ exchanger inhibitor, T-162559 // British Journal of Pharmacology№ 000. – р. .
5. Rosskopf D., Morgenstern E., Scholz W., et. al., Rapid determination of the elevated Na+/H+ exchanger in platelets of patients with essential hypertension using an optical swelling assay // Journal of Hypertension№ 9. – р. 231-238.
